Adenozin deamináz (ADA) a purinmentő útvonalak egyik kulcsenzime, és az ADA gén mutációi által okozott hiány az autoszomális recesszív súlyos kombinált immunhiány (SCID) egyik leggyakoribb oka, amely az esetek körülbelül 10-15%-át teszi ki a tenyésztett populációkban . Az ADA hiánya vagy károsodott működése az adenozin, a 2’dezoxi-adenozin és a dezoxi-adenozin-trifoszfát (dATP) toxikus metabolitok felhalmozódásához vezet. Az ADA-hiányos SCID-re a T- és B-limfocitákat és az NK-sejteket érintő súlyos limfocitopénia jellemző, de az enzim ubiquitásának köszönhetően nem immunológiai megnyilvánulások is megfigyelhetők, beleértve a neurofejlődési hiányosságokat, a szenzorineurális süketséget és a csontrendszeri rendellenességeket. Az ADA-hiány előfordulása Európában a becslések szerint 1:375 000 és 1:660 000 élveszületés között van. Az ADA-hiányos SCID korai diagnózisa és a kezelés megkezdése alapvető fontosságú ebben az egyébként halálos kimenetelű állapotban. A jelenlegi kezelési lehetőségek közé tartozik az enzimpótló terápia (ERT), az allogén vérképző őssejt-transzplantáció (HSCT) és az autológ génterápia (GT).
Biokémia
AzADA egy ubiquitikusan expresszálódó metabolikus enzim, bár az enzimaktivitás szintje változó, legmagasabb szintje a limfoid szövetekben, különösen a thymusban, az agyban és a gasztrointesztinális traktusban figyelhető meg, és mind intracellulárisan, mind a sejtfelszínen a CD26-al komplexben expresszálódik. A purin-nukleozid-foszforilázzal együtt a purinmentő útvonal lényeges összetevőjét képezi, amely az adenozin és a 2′-deoxi-adenozin inozinná, illetve 2′-deoxi-inozinná történő irreverzibilis dezaminálásáért felelős. Funkciójának hiánya vagy károsodása következésképpen e szubsztrátok intracelluláris és extracelluláris felhalmozódását eredményezi. Az adenozin elsősorban az adenozin-trifoszfát (ATP) és az RNS, a 2’dezoxi-adenozin pedig a DNS lebontásából származik. A 2’dezoxi-adenozin irreverzibilisen gátolja az S-adenozil-homocisztein (SAH) hidroláz enzimet, ami SAH felhalmozódását okozza, ami ezt követően megakadályozza a normál timocita differenciálódáshoz szükséges S-adenozil-metionin által közvetített metilációs folyamatokat, ami valószínűleg hozzájárul a T-limfociták fejlődésének károsodásához, ami ADA-deficiencia esetén nyilvánvaló. A 2′-deoxi-adenozin fokozott intracelluláris felvétele, majd a dezoxicitidin-kináz általi foszforilációja a dezoxi-adenozin-trifoszfát (dATP) felhalmozódásához vezet, amely gátolja a ribonukleotid-reduktázt, megakadályozva a normális DNS-szintézist és -javítást . Az adenozin fontos extracelluláris jelátviteli molekula; e jelátviteli útvonalak megszakadása feltehetően zavarja a normális immunválaszokat . Az adenozinreceptorok a G fehérjéhez kapcsolt receptorok családjába tartoznak, amelyeknek négy altípusa (A1, A2A, A2B és A3) létezik, amelyek különböző szerepet játszanak a normális sejtfiziológia szabályozásában számos szövetben, többek között az agyban, a szív- és érrendszerben és a tüdőben .
Diagnózis
Az ADA-hiány diagnosztizálása biokémiai és molekuláris genetikai vizsgálatokkal történik. A biokémiai vizsgálat az ADA aktivitás hiányát vagy nagymértékben csökkent (< 1%-a a normálisnak) és a dATP metabolit vagy az összes dAdo nukleotidok (a dAMP, dADP és dATP összege) jelentős emelkedését mutatja az eritrocitákban. Az SAH-hidroláz csökkent aktivitása az eritrocitákban (< 5% a normálishoz képest) szintén jellemző . Ha a feltételezett ADA-hiányos beteg nemrégiben kapott vértranszfúziót, az ADA-aktivitás elemzése a szülőkön is mérhető, a heterozigóta hordozóknál csökkent aktivitás figyelhető meg, vagy nem eritroid sejteken, például leukocitákon is elvégezhető. Fibroblasztok is felhasználhatók, de a fibroblaszttenyészetek általában nem állnak könnyen rendelkezésre, és ez késleltetheti a diagnózist. A molekuláris genetikai diagnózis a 20q12-q13.11 kromoszómán található ADA gén kétpárhuzamos patogén mutációinak azonosításán alapul, amelyben több mint 70 okozó mutációt azonosítottak.
A támogató laboratóriumi leletek közé tartozik a limfocitopénia, a T- és B-limfociták és NK-sejtek hiánya, valamint az alacsony szérum immunglobulinszint, bár korai csecsemőkorban az IgG normális lehet a materno-placentáris transzfer miatt. A T-limfociták proliferatív válaszai alacsonyak vagy hiányoznak, akárcsak a specifikus antitestválaszok. A metabolikus szubsztrátok szintje és a genotípus bizonyítottan korrelál a klinikai fenotípus súlyosságával.
Klinikai manifesztációk
Immunrendszer – sejtszintű hatások
Az ADA-hiány domináns következményei az immunrendszerre vonatkoznak, a T- és B-limfociták és NK-sejtek súlyos kimerülését okozzák, ami károsodott sejtes és humorális immunitást eredményez. Az ADA nagy mennyiségben fejeződik ki a nyirokszövetekben a nagymértékű sejtforgalom miatt, különösen a tímuszban, ami valószínűleg a hiányból eredő súlyos limfocitotoxikus hatásokért felelős. Az immunrendszerre gyakorolt káros hatásokért felelős mögöttes mechanizmusokat ADA-hiányos kísérleti modellek alkalmazásával tisztázták. Kifejezett hatások vannak a timociták fejlődésére, bár nem ismert, hogy ez pontosan milyen stádiumban következik be. Apasov és munkatársai kiterjedt apoptózist mutattak ki az ADA(-/-) egérmodellek tímiájában, de nem a perifériás nyirokcsomókban és a lépben, ami a fejlődő tímocitákra gyakorolt káros hatást bizonyítja. A tímiában az apoptózis túlnyomórészt a kortiko-medulláris átmenetben volt kimutatható, és különösen a kettős pozitív tímocitákat érintette. A perifériás T-limfociták szintén abnormálisak voltak, aberráns eloszlással a másodlagos nyirokszövetekben és a sejtmarkerek expressziójával, valamint hibás T-limfocita jelátvitellel a TCR-en keresztül. Úgy gondolják, hogy a toxikus szubsztrátok intracelluláris felhalmozódásának és a hibás T-limfocita jelátvitelnek a kombinációja hozzájárul a fejlődő thymociták kimerüléséhez.
A B-limfocita kompartment is érintett az ADA-deficienciában, a betegeknél súlyos B-limfocitopénia és hypogammaglobulinaemia jelentkezik, bár a T-limfocitákkal ellentétben a korai B-limfocita fejlődés nem tűnik zavartnak . A lép csíraközpontok rendellenes architektúrája megfigyelhető, ami az antigénfüggő B-limfocita érés károsodására utal, és a B-limfociták csökkent proliferatív képességet, fokozott apoptózist és aktiváláskor károsodott jelátvitelt is mutattak. Ez azt sugallja, hogy a B-limfocita defektus inkább egy intrinsic defektus miatti differenciálódási zavarral függ össze, mint kizárólag a megfelelő CD4+ T-limfocita segítség hiánya miatt. A megnövekedett dATP-szint miatt károsodott V(D)J rekombináció szintén negatívan befolyásolhatja a B-limfociták diverzitását és funkcióját .
Immunrendszer – klinikai manifesztációk
A súlyosan hibás sejtes és humorális immunitás következtében az ADA-deficiencia tipikus megjelenési formája az élet korai szakaszában jelentkezik súlyos fertőzésekkel és sikertelenséggel, és az érintett egyének általában beavatkozás nélkül az első vagy második életévben elhaláloznak. Az ADA-hiányos SCID klinikai képe hasonló az SCID más genetikai formáihoz, jellemző a tartós hasmenés, a bőrgyulladás és a súlyos fertőzések, amelyeket gyakran opportunista kórokozók, például a Pneumocystis jiroveci okoznak. A fizikális leletek közé tartozik a thymusmirigy hiánya a mellkasi röntgenfelvételen és a nyirokszövetek hiánya.
Nem immunológiai manifesztációk
Az ADA ubiquitárius jellege azt is jelenti, hogy a hiány következményei nem korlátozódnak a limfocitákra, és számos más szisztémás, nem immunológiai jellemző is megfigyelhető, amelyek ismert hatással vannak az idegrendszerre, a hallásra, a vázrendszerre, a tüdőre, a májra és a vesére, valamint a kognitív és viselkedési rendellenességekre. A nem immunológiai manifesztációk az utóbbi években egyre nyilvánvalóbbá váltak, ahogy az őssejt-transzplantációt követően javul a túlélés és az immunrekonstitúció, és a több szervrendszer érintettségének tudatosítása és azonosítása elengedhetetlen az időben történő optimális kezelés érdekében.
Az ADA-hiányos gyermekeknél számos viselkedési rendellenességet mutattak ki, beleértve a figyelemzavarokat, hiperaktivitást, agressziót és szociális problémákat, amelyek a HSCT-vel kapcsolatos hatásoktól függetlenül alakulnak ki. Az ADA-hiányos SCID-ben szenvedő gyermekek IQ-szintje alacsonyabb a populáció átlagához és az SCID más formáiban szenvedő gyermekekéhez képest . Az agyban talált magas ADA-expressziós szintek , valamint az a megállapítás, hogy az összes IQ-pontszám korrelál a dATP szintjével a diagnózis felállításakor , tovább erősíti azt az elméletet, hogy a kognitív károsodás egyrészt az ADA-hiányos anyagcserezavar következménye, másrészt a hiány mértékétől függ.
A kétoldali érzékszervi halláskárosodásról először két ADA-hiányos betegnél számoltak be, akiket sikeresen kezeltek HSCT-vel. A strukturális és fertőző okokat kizárták, és mindkét beteg nem kapott kondicionálást a HSCT előtt, ami kizárta ezt mint lehetséges okot, és az alapjául szolgáló anyagcsere-hibára utalt. A HSCT-vel kezelt 12 ADA-hiányos betegből álló kohorszban a kétoldali szenzorineurális halláscsökkenés nagy gyakoriságáról (58%) számoltak be. Ebben a vizsgálatban nem találtak összefüggést a süketség és a dATP-szintek között.
Az adenozin-deamináz metabolikus szerepét és a toxikus szubsztrát felhalmozódásának következményeit a tüdőben kísérleti modellekben bizonyították, az ADA(-/-)egereknél súlyos tüdőgyulladást mutattak, aktivált makrofágok és eozinofilek felhalmozódásával és légúti remodellinggel, ami az ERT megkezdésével visszafordítható . Egérmodellek azt is kimutatták, hogy az alacsony dózisú ERT-kezelés következtében a tüdőben adenozin magas koncentrációjának való tartós kitettség tüdőfibrózis kialakulásához vezet, de ezek a változások a pulmonális adenozinszint csökkentésével visszafordultak . ADA-hiányos betegeknél hasonló pulmonális manifesztációk figyelhetők meg, és a nem fertőző tüdőbetegség, beleértve a pneumonitist és a pulmonális alveoláris proteinózist (PAP), gyakrabban fordul elő, mint az SCID más genetikai formáiban . Egy vizsgálatban az ADA-hiányos SCID-ben szenvedő betegek 43,8%-ának volt PAP-ja, amely az ERT megkezdését követően gyorsan megszűnt (egy beteg kivételével minden betegnél).
Széles körben számolnak be olyan csontrendszeri rendellenességekről, mint például a costochondralis ízületek érintettsége, amelyek valószínűleg a nukleáris faktor-κB ligand (RANKL) és az osteoprotegerin (OPG) közötti egyensúlyhiányhoz kapcsolódnak, megzavarva az osteoblastok és osteoclastok közötti kölcsönhatást és az azt követő csontképződést, bár a rendellenességek főként csak a radiológiai képalkotáson jelennek meg diszmorfiás következmények nélkül . A toxikus metabolitok csontvelőre gyakorolt hatása szerepet játszhat az ADA-hiányos SCID-ben megfigyelhető “autokondicionálásban”, az őssejt niche-ek létrehozásával, ami megkönnyíti a donor vérképző őssejtek beolvadását. Ugyanakkor más immunhiányos betegségekben is beszámoltak csontváz-rendellenességekről, és a terápiát követő teljes korrekció nem tapasztalható, ami arra utal, hogy a patogenezisben más tényezők is szerepet játszanak.
A máj érintettsége az ADA-deficienciában egerek és emberek esetében eltérőnek tűnik. Az egér ADA(-/-) modellek súlyos hepatocelluláris degenerációt mutatnak, amely a perinatális időszakban végzetes. Ehhez képest ADA-hiányos betegeknél általában nem figyelhető meg súlyos fokú májkárosodás, bár van egy esetleírás egy ADA-hiányos SCID-betegről, akinél gyors lefolyású, halálos kimenetelű májelégtelenség alakult ki, amelyet nem lehetett fertőzésnek tulajdonítani , és egy ADA-hiányos SCID-beteg újszülöttnél hepatitis és hyperbilirubinaemia lépett fel, amely ERT-re megszűnt. Az ADA-hiányos betegek veseérintettségéről szóló jelentések között szerepel az ADA-hiányos betegek 7/8 boncolásakor talált mezangiális szklerózis előfordulása, és 6/8 esetben a mellékvesék kérgi szklerózisát is kimutatták. Atipikus hemolitikus urémiás szindrómáról 4 ADA-hiányos betegnél számoltak be, akik közül 2 enyhe vagy maradék veseelégtelenség nélkül gyógyult meg a szupportív kezelést és az ERT megkezdését követően . A dermatofibrosarcoma protuberans egy ritka rosszindulatú bőrdaganat, amelyről beszámoltak, hogy ADAhiányos betegeknél nagyobb gyakorisággal fordul elő, de az ennek hátterében álló mechanizmus nem világos .
Míg az ADAhiányt széles körben elfogadják szisztémás anyagcserezavarnak, fontos figyelembe venni, hogy bizonyos szisztémás manifesztációkról csak kis számú betegnél számoltak be. Más hozzájáruló tényezők, például fertőző ágensek is szerepet játszhatnak, és e megnyilvánulások mögöttes patogenezisének további vizsgálata szükséges. Mindazonáltal a többszervi érintettség tudatosítása elengedhetetlen a betegek optimális ellátásához.
Parciális és késői kezdetű ADA-hiány
Az ADA-hiány fenotípusa heterogén, a betegek körülbelül 15-20%-ánál “késleltetett klinikai kezdetű”, kevésbé súlyos, de fokozatosan súlyosbodó kombinált immunhiány jelentkezik az élet későbbi szakaszában, általában az első évtizedben, de esetenként felnőttkorban . E “késleltetett kezdetű” csoportban a klinikai tünetek közé tartoznak a visszatérő, de kevésbé súlyos fertőzések, amelyek különösen a sinopulmonális traktust érintik. Előfordulnak papillómavírus okozta vírusfertőzések is . Autoimmunitás, allergia és emelkedett IgE-szint is előfordulhat. A klinikai fenotípusok e spektruma miatt fontos megfontolni az ADA-hiány diagnózisát idősebb egyéneknél, mivel a felismerés késedelme az immunológiai funkció romlásához és a visszatérő és krónikus fertőzések visszafordíthatatlan következményeinek kialakulásához vezet. A szűrővizsgálatok során olyan tünetmentes egyéneket is azonosítottak, akiknél az ADA aktivitása az eritrocitákban nagyon alacsony vagy hiányzik, de az ADA aktivitása a sejtmagsejtekben nagyobb (a normális érték 2%-50%-a), ez az úgynevezett “részleges ADA-hiány”. Ezek a betegek látszólag normális immunfunkcióval és életkilátásokkal rendelkeznek, bár hosszú távú követési adatok jelenleg nem állnak rendelkezésre ennek megerősítésére.
Kezelés
A SCID más formáitól eltérően az ADA-deficiencia kezelése több lehetőséget is magában foglal: ERT, allogén HSCT és autológ GT, amelyek közül csak az utóbbi kettő gyógyító hatású.
A polietilénglikol-konjugált adenozin-deaminázzal (PEG-ADA) végzett ERT az egyetlen olyan terápiás lehetőség, amely a betegség korrekciója szempontjából nem végleges, de lehetővé teszi a toxikus metabolikus szubsztrátok szisztémás kiürítését vagy “méregtelenítését”. Az ERT egy lehetőség, ha nincs megfelelő HSCT donor, vagy ha a HSCT-nek ellenjavallatai vannak, azonban a hosszú távú ERT szuboptimális immunrekonstitúcióval jár. Az ERT további korlátai közé tartozik az egyes országokban való elérhetőség hiánya, a magas költségek és az a tény, hogy élethosszig tartó kezelésre van szükség. Ez egy rövid távú lehetőség is, amelyet a HSCT vagy a GT stabilizáló hídjaként használnak az endogén immunfunkció javítására és a fertőzésekből való felépülés elősegítésére, vagy tüdőalveoláris proteinózis esetén a végleges terápia előtti klinikai állapot optimalizálására. Az ERT alkalmazását és az allogén HSCT előtti abbahagyásának időzítését gondosan meg kell fontolni, mivel a recipiens immunitásának javítása potenciálisan növeli a graft kilökődésének kockázatát, de az ERT abbahagyása a beteget a fertőzés jelentősen megnövekedett kockázatának teszi ki. Érdekes módon Hassan és munkatársai nem mutattak különbséget a túlélési eredményekben azon betegek között, akik a HSCT előtt ≥ 3 hónappal ERT-t kaptak, illetve nem kaptak, de az ERT-t kapó csoport többségénél a megfelelő, nem rokon donor/nem megfelelő, nem rokon donor (MUD/MMUD) vagy haploidentikus donor transzplantációt végeztek. Az ERT-t a GT-t követően egy hónapig vagy az infúzió időpontjáig lehet folytatni a toxikus metabolitok alacsony szintjének fenntartása érdekében, hogy elősegítsék a génkorrigált sejtek beolvadását.
Tradicionálisan a HSCT volt az ADA-hiányos SCID választandó kezelése, amelyet általában a diagnózist követően a lehető leghamarabb végeztek, hogy minimalizálják a toxikus metabolitok magas szintjének kitett időt és a fertőzések kialakulása előtt. Az eddigi legnagyobb vizsgálatban, amely 106 ADA-hiányos SCID-ben szenvedő beteg HSCT-t követő kimenetelét vizsgálta, a korábbi HSCT jobb általános túléléssel járt együtt, de ez nem érte el a statisztikai szignifikanciát, valószínűleg az idősebb csoportokban lévő kisebb betegszám miatt. Az illesztett testvér- és családi donorokat (MSD/MFD) alkalmazó HSCT-t követően jobb általános kimenetel figyelhető meg, mint a MUD és a haploidentikus donorok esetében (86% és 81%, illetve 66% és 43%). Ez összefügghet a testvér- vagy családi donorok gyorsabb elérhetőségével, ami valószínűleg jobb klinikai állapotot eredményez a HSCT előtt. Az MSD és MFD HSCT-ket általában szeroterápia nélkül végzik, ami kedvezően befolyásolja a T-limfociták helyreállítási arányát és a vírusfertőzések tisztulását ezeknél a betegeknél. A kondicionálás nélküli HSCT-k kimenetele is jelentősen javul a myeloablatív kondicionáláshoz képest, bár a kondicionálás hiánya szintén ronthatja az átültetést, különösen haploidentikus donorok esetében. A nem kondicionált HSCT MSD vagy MFD alkalmazásával sikeres celluláris és humorális immunrekonstitúcióval jár, bár az immunstátusz hosszú távú kimenetele ismeretlen, és további nyomon követés szükséges . Ez ellentétben áll az SCID más formáival, és elképzelhető, hogy az ADA-hiány helyi toxikus hatása a csontvelőre “autokondicionálásként” hat, és lehetővé teszi a donor őssejtek beolvadását kemoterápia hiányában. A HSCT-t túlélő betegek immunrekonstitúciója jól alakul, függetlenül attól, hogy milyen típusú donort használtak, a legtöbb beteg teljes celluláris és humorális felépülést ér el, képes vakcinaválaszra, és nem igényel immunglobulin-pótlást. Ezzel szemben a hosszú távú ERT-kezelésben részesülő betegeknek csak körülbelül 50%-a képes abbahagyni az immunglobulin-pótló terápiát.
Az ADA-hiányos SCID-ben szenvedő betegek kevesebb mint 25%-a rendelkezik MSD-vel vagy MFD-vel, és ilyen helyzetekben a GT elfogadott terápiás lehetőséggé vált. A több mint 20 évvel ezelőtti kezdeti fejlesztést követően a GT az ADA-hiányos SCID kezelésére az orvosi fejlődés mérföldkövévé vált, mivel az Európai Unió (EU) által engedélyezett első ex vivo őssejt retrovirális vektor GT (Strimvelis™) . A Strimvelis™ kifejlesztése előtti kezdeti megközelítések csontvelőt vagy köldökzsinórvért használtak előkészítő kondicionálás nélkül, de nem megfelelő ADA-termelődést eredményeztek, és a betegek folyamatos ERT-t igényeltek. A génátviteli módszerek tökéletesítése és a nem myeloablatív kondicionálás bevezetése az infúzió előtt alacsony dózisú busulfánnal, hogy helyet biztosítsanak a transzfektált sejteknek, hatékony immunrekonstrukciót eredményezett, és a mai napig nem számoltak be genotoxikus inszerciós mutagenezisről, ellentétben más, retrovirális vektorokkal végzett génterápiával kezelt primer immunhiányos betegségekkel. A Cicalese és munkatársai által a GT-vel kezelt 18 ADA-SCID-betegről szóló eddigi legnagyobb, 6,9 éves medián követési idővel készült jelentés 100%-os túlélésről számolt be, leukémiás transzformációk nélkül, csökkent fertőzési rátával és robusztus T-limfocita-, majd B-limfocita-rekonstrukcióval, bár a génkorrigált myeloid sejtek aránya sokkal alacsonyabb volt. A GT előnyei közé tartozik a graft-versus-host betegség kockázatának hiánya és a terápia gyorsabb megkezdése a donorkereséssel járó terápiához képest, ha nem áll rendelkezésre MSD vagy MFD. A hosszú távú eredmények azonban még nem ismertek, és további megfigyelésre van szükség ahhoz, hogy jobban megértsük a GT-vel kapcsolatos kockázatokat az allogén HSCT-vel vagy a hosszú távú ERT-vel összehasonlítva. Bár a gamma-retrovírus vektorokkal végzett GT eddig kiváló biztonsági profilt mutatott, a közelmúltban új fejlesztésekről számoltak be, amelyek a lentivírus vektorokkal közvetített GT-t használják, amely kihasználja a nem osztódó és osztódó sejtek átvitelének lehetőségét, és amelyek ígéretes eredményeket mutatnak mind a klinikai hatékonyság, mind a biztonság szempontjából.
Hosszú távú kimenetel
A diagnózis korai felállítását követő, kondicionálás nélküli MSD vagy MFD alkalmazásával végzett transzplantáció jó kimenetellel jár a túlélés és a CD3+ helyreállítás tekintetében a HSCT-t követő első évben , de keveset tudunk az ADA-hiányos SCID-ben szenvedő betegek hosszú távú kimeneteléről és az immunrekonstitúció minőségéről. Az újszülöttkori SCID-szűrés kiterjesztett alkalmazása a jövőben hozzájárulhat az eredmények javításához, mivel a T-sejtreceptor-kivágási körök (TREC) kimutatásával lehetővé teszi a (bármilyen genetikai okból származó) SCID-ben szenvedő csecsemők azonosítását a fertőzések és egyéb szövődmények kialakulása előtt. A TREC-ek a T-sejt-receptor fejlődése során kivágott DNS-darabok, és a tímusztermelést pontosan mérik. A SCID-ben szenvedő betegeknél a TREC-ek száma jelentősen csökken, ami az újszülöttkori szárított vérfolt segítségével kimutatható. A korábbi diagnózis és a szövődmények csökkentett terhe lehetővé teszi a gyorsabb beavatkozást és a jobb kimenetelt, mivel a vizsgálatok azt mutatják, hogy az ismert családi anamnézis alapján diagnosztizált testvérek túlélése jelentősen javul . A Hassan és munkatársai által a HSCT-t követő immunrekonstitúció pozitív kilátásai ellenére a követési idő ebben a vizsgálatban legfeljebb 27,6 év volt (medián 6,5 év) , és hosszabb követési adatokra van szükség a T-limfocita immunitás tartósságának további értékeléséhez, mivel a kezdeti adatok arra utalnak, hogy a tímpopoézis korlátozott a nem kondicionált MFD/MSD HSCT-k esetében, ami a T-limfocita repertoár esetleges kimerüléséhez vezethet . A GT mint terápiás lehetőség kilátásai szintén ígéretesek; különösen a kifinomult vektorok és a génszerkesztési technológia kifejlesztésével, de további hosszú távú nyomon követés szükséges. A PEG-ADA fejlesztése is folyamatban van, a jelenleg használt szarvasmarha szekvenciák alternatívájaként egy rekombináns forrásból származó enzimet használó klinikai vizsgálat folyamatban van. Bár nem végeztek nagy prospektív vizsgálatokat a végleges kezelést követő nem immunológiai rendellenességek kimenetelének vizsgálatára, a retrospektív kisebb jelentések arra utalnak, hogy a neurológiai, viselkedési és audiológiai rendellenességek nem javulnak. További tanulmányokra van szükség annak vizsgálatára, hogy az olyan tényezők, mint a donor típusa és a kondicionáló kezelés, vagy a terápia típusa befolyásolják-e az eredményeket ezeken a területeken. A nem immunrendszeri manifesztációk mögöttes patogenezisének további megértése is szükséges az optimális vizsgálat és kezelés érdekében, valamint az ADA-hiány metabolikus hatásainak és a fertőző ágensek által okozott hatások közötti teljes megfejtés érdekében.