A Transthyretin szívamyloidosis diagnózisa és kezelése. Haladás és remény | Revista Española de Cardiología

2. ábra.

Diagnosztikai technikák a transthyretin szívamyloidosisban (ATTR). A: vad típusú transthyretin amyloidosisban (ATTRwt) szenvedő beteg elektrokardiogramja, amely pitvarfibrillációt és pszeudoinfarctus-mintázatot mutat az alsóbb elvezetésekben. B: egy Val30Met mutációjú, mutáns transthyretin amyloidosisban szenvedő beteg echokardiogramja, kifejezett koncentrikus bal kamrai hipertrófiával és enyhe perikardiális folyadékgyülemmel. C: ATTRwt-ben szenvedő beteg longitudinális regionális strain, amely az apikális szegmensben megőrzött értékeket, a bazális és a középső kamrai szegmensben pedig depressziós értékeket mutat. D: 99mTc-DPD (99mTc-3,3-difoszfono-1,2-propán-dikarbonsav) vizsgálat ATTRwt-ben szenvedő betegnél, amely a csontfelvételt meghaladó biventricularis felvételt mutat, ami megfelel a Perugini 3. fokozatának.

(0.77MB).

Végezetül megjegyezzük, hogy az ATTR és a degeneratív aorta-szűkület egyazon betegnél is előfordulhat. 2016-ban több tanulmány is felhívta a figyelmet erre a lehetőségre, és egy prospektív vizsgálat arról számolt be, hogy az ATTRwt prevalenciája 6% volt a 65 évesnél idősebb betegeknél, akiknél aortabillentyűpótlásra került sor16. Ez a vizsgálat azt sugallta, hogy a mindkét entitással rendelkező betegeknek sokkal rosszabb volt a posztoperatív prognózisa, mint az ATTRwt nélküli betegeknek (a mortalitás 50% vs. 6,9% a 2,3 éves medián követési idő után).16 Egy másik, 99mTc-DPD szcintigráfiával végzett, nemrégiben végzett vizsgálatban 43, alacsony áramlású/alacsony gradiensű aorta-szűkületben szenvedő betegnél 5 betegnél azonosítottak ATTRwt-t (prevalencia 12%). 17 A súlyos aorta-szűkületben és ATTRwt-ben szenvedő betegek demográfiai profilja megegyezik, és a mindkét betegségben szenvedő betegek megfelelő kezelését még meg kell határozni.

A diagnosztikai technikák hasznossága

A mindennapi klinikai gyakorlatban az ATTR diagnózisa kihívást jelent. Bár az elektrokardiográfia és az echokardiográfia szerepet játszik a diagnózisban, az új noninvazív technikák kulcsszerepet kaptak az ATTR-ben szenvedő betegek értékelésében.

Elektrokardiogram

Az alacsony feszültség és a szív amyloidózisa közötti összefüggést régóta vitathatatlannak tartják.3 A klinikai gyakorlatban a legszélesebb körben használt kritériumok a QRS-amplitúdó 1 Bár az alacsony elektrokardiográfiás feszültségeknek LVH mellett meg kell alapozniuk a gyanút, az ATTR egy kortárs sorozatában a prevalencia mindössze 20-25% volt.3,4,13 A prevalencia az alkalmazott kritériumok szerint is változik. Például a Sokolow-kritérium (S-hullám a V1 elvezetésben + R-hullám a V5 vagy V6 elvezetésben

1,5 mV) alkalmazása 46% és 58% közé emelheti a számított prevalenciát.13 A bal kamra falvastagságának és a teljes QRS-feszültségnek az arányát ajánlották a két technika eredményei közötti különbségek jobb értékelésére.2,3,3 Ugyanakkor az ATTR-betegek akár 20%-a is megfelelhet az LVH elektrokardiográfiás kritériumainak.2,3

A legtöbb, szívamyloidosisban szenvedő betegről szóló sorozatban a pszeudoinfarctus mintázat a leggyakoribb elektrokardiográfiás lelet2,3,13 (2A ábra). A vezetési rendszer esetleges érintettsége miatt a teljes vagy nem teljes kötegágazati blokkok is gyakoriak.3

Echokardiográfia

Bár az echokardiográfia az ATTR kezdeti diagnózisának sarokköve, nincs specifikus lelet.3 A transtiretin amyloidózis jellemzően normális vagy kicsi bal kamra koncentrikus hipertrófiával társult.3 A 2004-ben tartott 10. Nemzetközi Amyloid és Amyloidosis Szimpóziumon az AL okozta szívbetegség echokardiográfiás kritériumaként az LVH egyéb okainak hiányában az LVH jelenlétét határozták meg, az interventricularis septum falvastagság 12 mm-es határértékével.4 Ezt a kritériumot később extrapolálták az amiloidózis más formáira (2B ábra), ami nagyfokú specificitást, de alacsony érzékenységet biztosított.

Noha klasszikusan koncentrikus LVH-t írtak le, a jelenlegi sorozatok szerint körülbelül 20%-ban aszimmetrikus LVH van.13

A normális vagy enyhén csökkent bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) és a szív amiloidózisa közötti klasszikus összefüggés ellenére,2 az LVEF tartomány nagyon változó.8 Egy nemrégiben a Mayo Klinikán végzett vizsgálatban az LVEF 8, míg a mi sorozatunkban az LVEF 13 Ráadásul az LVEF használata a szisztolés funkció értékelésére a szív amyloidózisában korlátozott, mivel az enyhén depressziós értékek már releváns szívbetegségre utalnak. Ez a korlátozás áthidalható a szöveti Doppler sebességek, a törzsképalkotás és a myocardialis kontrakciós frakció használatával, amelyeket a szívműködés értékelésére alkalmasabb mutatóként javasoltak.2

Egyéb klasszikus echokardiográfiás jelek a jobb kamrai hipertrófia, a biatriális tágulat, az enyhe pericardialis folyadékgyülem, a pitvari billentyű megvastagodása, a pitvari szeptum falvastagsága és a myocardium szemcsés szikrázó megjelenése.3,6 Mivel azonban e jellemzők némelyikét a betegség előrehaladott stádiumában lévő betegek egy erősen szelektált sorozatában figyelték meg, nem kell mindegyiknek jelen lennie a gyanú megalapozásához.1

A regionális törzsképalkotás nagyon hasznos technika az ATTR-ben szenvedő betegek korai diagnózisában. ATTR-ben szenvedő betegeknél a hosszanti törzs depressziós a bazális és középső ventrikuláris szegmensekben, de az apikális szegmensekben megmarad18 (2C ábra). Ez a jellegzetes mintázat hasznos lehet az ATTR és más szívbetegségek differenciáldiagnosztikájában.4

Biomarkerek

Az agyi natriuretikus propeptid N-terminális prohormonjának (NT-proBNP) és a troponinnak az ATTR-ben betöltött szerepéről kevesebb adat áll rendelkezésre, mint az AL-ben.4 Az NT-proBNP szintje ATTR-ben jellemzően alacsonyabb, mint AL-ben,4 ami 2 különböző patofiziológiai mechanizmust tükröz: közvetlen fénylánc-toxicitás AL-ben vs. protofibrillumok által indukált szövetkárosodás ATTR-ben.

A Mayo Clinic csoportja nemrégiben az AL esetében érvényben lévőhöz hasonló rétegzési rendszert javasolt. Egy 360 ATTRwt-betegből álló kohorszban mindkét biomarker a mortalitás előrejelzőjének bizonyult. A III. stádiumú betegek (NT-proBNP > 3000 pg/ml és troponin T > 0,05 ng/ml) medián túlélése 20 hónap volt, míg az I. és II. stádiumú betegek medián túlélése 66 hónap és 40 hónap volt (nincs biomarker, illetve csak 1 biomarker volt a megállapított határértékek felett).

Szív mágneses rezonancia képalkotás

A szív mágneses rezonancia képalkotás (CMRI) felhasználható strukturális és funkcionális információk megszerzésére és a szívizomszövet összetételének jellemzésére3. A CMRI alapvető fontosságú az ATTR korai felismerésében, valamint az egyéb szívbetegségektől való differenciáldiagnosztikában.

A szövetek CMRI-vel történő jellemzése a következő jellemzők alapján történik:

• –

  Késői fokozódás: A globális subendocardialis mintázat gyakorlatilag patognomikus a szív amyloidózisára, de csak a betegek negyedénél van jelen. Más mintázatok, mint például a transzmurális (a leggyakoribb) vagy a foltos, szintén összeegyeztethetőek (3. ábra). A magas érzékenység és specificitás ellenére figyelembe kell venni, hogy előfordulhat a késői enhancement hiánya (a betegek 15%-ánál), és tapasztalataink szerint technikai okokból nem elhanyagolható a hamis negatív eredmények aránya.3 A transzmurális enhancement mintázat rosszabb prognózissal jár együtt, és független prediktora a mortalitásnak.19

  

  3. ábra.

  A késői fokozódási mintázatok sokfélesége a szív mágneses rezonanciás képalkotásában transthyretin amyloidosisban. A és B: késői enhancement szekvenciák, 4 kamra síkban, illetve rövid tengelyen, középszinten, egy mutáns transthyretin amyloidosisban (ATTRm) szenvedő betegnél, diffúz kóros transzmurális gadolíniumlerakódást mutatva. C és D: késői enhancement szekvenciák, 4 kamrai és rövid tengelyes bazális szinten, illetve ATTRm-ben szenvedő betegnél, amelyek patológiás gadolíniumlerakódást mutatnak foltos mintázattal, alsó inferoseptális és inferolaterális bazális fókuszos területtel. E és F, ATTRm-ben szenvedő betegek késői fokozódási szekvenciái, 4 kamrai síkban, illetve rövid tengelyen az apikális szinten, amelyek kiterjedt patológiás transzmurális lerakódást mutatnak, kivéve a bazális és középső anterolaterális szegmenseket. Dr. Jesús González Mirelis jóvoltából.

  (0.15MB).

• –

  Long T1 times: A T1-térképezés egy olyan technika, amelyben a szívizom kvantitatív jelét kontrasztanyag beadása előtt (natív T1) vagy után mérik. A natív T1-idők nagyon hosszúak a szív amyloidózisában.3 A T1-térképezés nem igényel kontrasztanyag beadását, ezért veseelégtelenségben is alkalmazható. A T1-idők még az LVH megfigyelése előtt is kórosak lehetnek.3 A T1-idők hosszabbak ATTR-ben, mint HCM-ben és kontrollban (1097ms ± 43 ms vs. 1026ms ± 64 ms vs. 9,67ms ± 34ms; P

ms ± 68 ms; P = 0,01).20

• –

  A kontrasztanyag beadása használható az extracelluláris térfogat (ECV) kiszámítására és az extracelluláris tér növekedésének értékelésére. Az ECV-értékek a szív amiloidózisában magasabbak, mint más szívbetegségekben, kivéve a myocardialis infarktus zónáit.21 2016-ban a mi csoportunk más nemzeti központokkal együttműködve arról számolt be, hogy az ECV-kvantitatív meghatározás képes azonosítani a szív érintettségét ATTRm-ben, és először korrelált a neurológiai károsodás mértékével, támogatva ennek a technikának a használatát az ATTRm korai diagnózisában és nyomon követésében.22

A kvantitatív T1-térképezési és ECV-számítási technikák nagyon hasznosak lehetnek ATTR-ben a korai diagnózis, a klinikai követés és a kezelésre adott válasz értékelésében (4. ábra).



4. ábra.

T1-térképezés, kontrasztanyag előtt és után, módosított look-locker inversion-recovery-vel (MOLLI) 3T szív mágneses rezonancia képalkotásban egészséges kontroll, transthyretin amyloidosisban szenvedő beteg és primer könnyűláncú amyloidosisban szenvedő beteg esetében. A és B: natív T1-térképezés és extracelluláris térfogat (EV) egészséges kontrollban, normális értékeket mutatva (EV = 0,214). C és D: natív T1-térképezés és EV egy mutáns transthyretin amyloidosisban szenvedő betegnél, neurológiai károsodással és kezdődő szívérintettséggel, emelkedett natív T1 és enyhén emelkedett EV (0,361). E és F: natív T1-térképezés és EV egy vad típusú transthyretin kardiális amiloidózisban szenvedő betegnél, emelkedett natív T1 és nagyon magas EV (0,626), ami masszív amiloid-infiltrációt tükröz. Dr. Jesús González Mirelis jóvoltából.

(0.68MB).

Szív szcintigráfia

A 80-as években több csontdifoszfonát tracer szívfelvételének megfigyelése szövettanilag korrelált a szív amyloidózisának jelenlétével.23 A felvétel mechanizmusa nem jól jellemezhető, de összefügghet az amiloidlerakódások kalciumtartalmával.

A bolognai csoport 99mTc-DPD-vel végzett korai vizsgálata 15 ATTR-betegnél talált szívfelvételt, 10 AL-betegnél pedig annak hiányát, a csontfelvétellel megegyező vagy azt meghaladó biventricularis felvételen alapuló pontszámot (Perugini-pontszám)24 alkalmazva (2D ábra). Később csoportunk és mások is hasonló eredményekről számoltak be.25 Enyhe (1. score) és mérsékelt (2. score) felvétel az AL-ben szenvedő betegek 30%-ánál, illetve 10%-ánál található.24

Nagy érzékenysége és specificitása miatt ez a technika rendkívül hasznos az ATTR diagnózisának felállításában, és még akkor is mutathat szívérintettséget, ha az echokardiográfiás és MRI-leletek még normálisak. Valójában az onkológiai vagy reumatológiai indikációjú szcintigráfiát követően nem ritka az ATTR véletlen lelete.26

A Tc-DPD nem áll rendelkezésre az Egyesült Államokban, de hasonló eredményekről számoltak be 99mTc-PYP (pirofoszfát) képalkotó eljárással.27

A többi radiotracer jelenleg vizsgálat alatt áll. Például a 18F-florbetapirt, amelyet már engedélyeztek az agyi béta-amiloid képalkotására,4 AL és ATTR betegeknél vizsgálták. Az eredmények azt mutatják, hogy a 18F-florbetapir képes kimutatni a myocardialis AL- és ATTR-lerakódásokat.28 Bár a rendelkezésre álló adatokat esettanulmányokban29 nyerték, és e radiotracer magas költsége korlátozza alkalmazását, több vizsgálat is folyamatban van azzal kapcsolatban, hogy a Tc-DPD-vel szemben milyen előnyökkel járhat a használata az amyloidózis két leggyakoribb típusának szűrési technikájaként.

Invazív diagnózis

Az ATTR végleges diagnózisa az amyloidfibrillumok szövettani kimutatásán alapul. Bár előfordulhat extracardialis lerakódás, az amiloid szövettani kimutatásának valószínűsége szervenként változik.2 Kevés tanulmány van az extracardialis biopszia (pl. hasi zsír, íny, nyálmirigy, gyomor-bélrendszer) költséghatékonyságáról ATTR-ben, ami ATTRm-ben nagyobb, mint ATTRwt-ben. Azonban egy klinikailag nem érintett szerv negatív biopsziája nem zárja ki az ATTR diagnózisát.4

Az ATTRwt-hez hasonlóan az endomyocardialis biopszia az extracardialis érintettség nélküli vagy kizárólag szívbetegségben szenvedő betegeknél javallott.3,4 Az endomyocardialis biopszia alacsony kockázatú eljárás (különösen tapasztalt központokban), és a mintavételi hiba nem valószínű.6

Az amiloidózis szövettani igazolása után, amely néha képzett személyzet általi értelmezést igényel,6 az altípus helyes osztályozása döntő fontosságú.4 Jelenleg az osztályozás az immunhisztokémia, a genetikai elemzés és a proteomika kombinációjától függ:

• –

  Az immunhisztokémia az ismert amiloidfehérjék elleni specifikus antitestek használatán alapul. Bár ennek a technikának az eredményei jellemzően véglegesek, a könnyű láncok felismerésében kevésbé érzékeny.4

• –

  Ezt a korlátot a tömegspektrometria alkalmazásával lehet kiküszöbölni, amely végleges eredményeket ad, és az amiloid altípus megerősítésének kritériumi standardja.2 Bár ez a technika csak speciális központokban áll rendelkezésre, különösen hasznos a nem egyértelmű esetekben vagy olyan esetekben, amikor az immunhisztokémia több antitestre is pozitív, ami tapasztalataink szerint az esetek 20-30%-ában fordul elő. 4

• –

  Mivel a klinikai vagy szövettani technikák nem tudják megkülönböztetni az ATTRm-t az ATTRwt-től, minden ATTR-esetben genetikai vizsgálat javasolt. A kórokozó mutáció megtalálása fontos lehet a genetikai tanácsadás és a tünetmentes hordozók nyomon követése szempontjából,4,30 akik hasznot húzhatnak a közelgő terápiákból, amelyek késleltethetik vagy akár meg is előzhetik a betegség kialakulását31.

Noninvazív diagnózis

A közelmúltig a szövettani vizsgálatokat alapvető fontosságúnak tartották az ATTR diagnózisában.3 A diagnózis megkönnyítése érdekében azonban 2016-ban egy nemzetközi multicentrikus vizsgálat új algoritmust javasolt az ATTR nem invazív diagnózisára.32

A vizsgálat 1217 beteg eredményeit elemezte. A szív amyloidózisának klasszikus jeleinek jelenléte képalkotó eljárásokkal, a 2. vagy 3. fokozatú Tc-DPD/PYP felvétel a szcintigráfián, valamint a monoklonális fehérje hiánya 100%-os specificitást és pozitív prediktív értéket jelentett az ATTR-re32 (5. ábra).



5. ábra.

Diagnosztikai algoritmus a cardialis amyloidosis gyanújában szenvedő betegek számára. 99mTc-DPD szcintigráfia osztályozási rendszere: 0. fokozat, nincs szívfelvétel; 1. fokozat, a csontfelvételnél kissé alacsonyabb felvétel; 2. fokozat, a csontfelvétellel megegyező mérsékelt felvétel; 3. fokozat, a csontfelvételt meghaladó súlyos felvétel. ACV, stroke; AL, elsődleges könnyűláncú amyloidosis; AoS, aorta stenosis; ATTR, transthyretin amyloidosis; ATTRm, mutáns transthyretin amyloidosis; ATTRwt, vad típusú transthyretin amyloidosis; CMRI, cardiac magnetic resonance imaging; EKG, elektrokardiogram; HCM, hypertrophiás cardiomyopathia; HF, szívelégtelenség; RCM, restriktív cardiomyopathia; TTR, transthyretin.

(0.32MB).

Az algoritmus legfontosabb jellemzője, hogy nincs olyan monoklonális fehérje, amely AL-t okozhatna a szérumláncvizsgálaton (Freelite, The Binding Site, UK) és a vér és vizelet immunfixációs elektroforézisén. A monoklonális fehérje jelenléte endomyocardialis biopszia indikációja az ATTR és az AL megkülönböztetésére.32 A 65 év feletti lakosság legfeljebb 5%-ának van meghatározatlan jelentőségű monoklonális gammopátiája.2 Idős egyéneknél a keringő könnyű láncok mérsékelt emelkedése nem vezethet közvetlenül az AL diagnózisához. Arról számoltak be, hogy a referenciaközpontokban az ATTRwt-vel és meghatározatlan jelentőségű monoklonális gammopátiával rendelkező idős betegek akár 10%-ánál korábban tévesen AL-t diagnosztizáltak.3,33 A helyes diagnózisra van szükség a nem megfelelő kemoterápia elkerülése érdekében. Érdekesség, hogy kórházunkban 2 olyan esetet dokumentáltak, ahol a tömegspektrometriás vizsgálat során myeloma multiplex és egyidejűleg ATTRwt is előfordult.

A TRANSTHYRETIN CARDIAC AMYLOIDOSIS KEZELÉSE

Az ATTR-ben szenvedő betegek kezelésének két célja van: az orvosi támogatás, és ha lehetséges, az amyloid lerakódás megállítása vagy késleltetése specifikus kezelések alkalmazásával.

Orvosi kezelés

A következő szakaszok az ATTR-ben szenvedő betegek támogató kardiológiai kezelését ismertetik.

A szívelégtelenség kezelése

A szív amyloidózisban szenvedő betegeknél az euvolémiát fenn kell tartani. A diéta és az életmódbeli intézkedések nagyon fontosak. A diuretikumok kulcsfontosságúak a HF kezelésében ATTR-ben. Mivel azonban a diuretikumok túlzott alkalmazása hipotenzióhoz vezethet (gyakran autonóm diszfunkció miatt) és ronthatja a klinikai helyzetet, különösen ATTRm-ben, rendkívüli óvatossággal kell kezelni.

A HF kezelésében ATTR-ben figyelembe kell venni, hogy a károsodott diasztolés diszfunkció és a csökkent lökettérfogat kompenzációs tachycardia kialakulásához vezet a szívtérfogat fenntartása érdekében. Ezért a béta-blokkolókat körültekintően és minden egyes betegre egyénre szabottan kell alkalmazni. A szokásos gyakorlat az, hogy a szívfrekvencia szabályozásának nehézségei hiányában el kell távolítani őket. Ez a megközelítés még fontosabb, ha lehetséges, ATTRwt-ben a vezetési zavarok gyakori jelenléte miatt.6 A kalciumantagonisták és a digoxin az amiloidfibrillumokhoz kötődhetnek, ezért ATTR-ben a toxicitás veszélye miatt még terápiás dózisban is ellenjavallt.6

A más etiológiájú szisztolés diszfunkcióval járó HF-sel ellentétben nincs bizonyíték a béta-blokkolók, angiotenzin-konvertáló enzim gátlók vagy angiotenzin II-receptor-antagonisták prognosztikai előnyére a szív amyloidózisában. Valójában alkalmazásuk a hipotenzió és az alacsony teljesítmény miatt klinikai romláshoz vezethet: egy nemrégiben megjelent publikáció rosszabb prognózisról számolt be ATTRm-ben és semleges hatásról ATTRwt-ben.34

A pitvari ritmuszavarok kezelése

A pitvari ritmuszavar kezelése ATTR-ben kihívást jelent. A hosszú távú sinusritmus fenntartása nehéz. Az elektromos kardioverzió azonban megkísérelhető, mert klinikai javuláshoz vezethet.

A tromboembóliás kockázat ATTR-ben szenvedő betegeknél nagyon magas. Ezenkívül a krónikus amiloid-infiltráció mechanikus pitvari diszfunkcióhoz vezethet, ami néhány AF nélküli betegnél a pitvari trombus kialakulásának kiváltó oka lehet. Az ATTR-ben alkalmazott antikoaguláns terápia nem alapulhat a CHADS2-VASC pontszámon, és az AF-ben standard terápiának kell lennie. A vérzéses események ritkábbak, mint AL-ben, ezért egyes kórházak szinuszritmusban lévő betegeknél antikoaguláns terápiát javasolnak, ha a transzmissziós Doppler-sebesség alapján gyenge pitvarfunkció áll fenn. Bár nincsenek összehasonlító tanulmányok a direkt orális antikoagulánsok és a K-vitamin-antagonisták hatékonyságáról, kórházunkban kiválasztott betegeknek adtak direkt orális antikoagulánsokat.

A készülékek szerepe

A pacemaker beültetésére vonatkozó jelenlegi ajánlások megegyeznek az ATTR és az általános populáció esetében. Egyes csoportok azonban a profilaktikus beültetést támogatják, különösen ATTRm-ben és vezetési zavarokban szenvedő betegeknél.35 Mi nem támogatjuk ezt a megelőző stratégiát, és nem találtuk a vezetési zavarok olyan magas arányát, amely indokolná a profilaktikus beültetést ATTRm-ben szenvedő betegeknél.

A beültethető kardioverter-defibrillátor (ICD) alkalmazásának szerepe ATTR-ben nem jól megalapozott. Egy kis sorozatban az ICD beültetése nem javította jelentősen a túlélést, bár az első 2 évben több betegnél megfelelő hatása volt.36

Szívtranszplantáció

A szívtranszplantáció kisebb szerepet játszott az ATTR-ben, mivel az ATTRm több szervet is érinthet, és az ATTRwt jellemzően idős betegeket érint. Az ATTRwt-ben szenvedő betegeknél azonban az extracardialis érintettség hiánya miatt jó jelöltek az eljárásra. Az irodalomban találunk példákat sikeres transzplantációra 70 évnél fiatalabb, ATTRwt vagy ATTRm és túlnyomórészt szívérintettségű betegek esetében.4

A Transthyretin cardialis amyloidosis specifikus kezelése

Az ATTR cardialis amyloidosis specifikus kezelésére jelenleg nincs engedélyezett terápia, bár a májátültetést (TxH) önmagában vagy szívátültetéssel kombinálva az 1990-es évek óta alkalmazzák ATTRm esetében a prekurzor TTR fő forrásának megszüntetésére.4

Májtranszplantáció

A Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry37 arról számolt be, hogy 20 országban több mint 2000 ATTRm-es betegnél végeztek TxH-t.4 A Val30Met mutációval és túlnyomórészt neurológiai klinikai képpel rendelkező betegek túlélési aránya 20 év alatt több mint 50%.3 Ezek az ígéretes eredmények az életkor, a mutáció típusa és a betegség stádiuma szerinti szigorú betegszelekción alapulnak. A TxH leggyakrabban elfogadott indikációja a fiatal életkor, a Val30Met mutáció és a betegség korai stádiumának kombinációja.

A technika fő korlátai azonban a donorok hiánya, a krónikus immunszuppresszió szükségessége, az előrehaladott életkor a megjelenéskor, valamint a Val30Met mutációtól eltérő mutációval rendelkező betegeknél elért rosszabb eredmények.

Mellett a mutáns fehérje termelésének elméleti szuppresszióját ellensúlyozza a beültetés utáni progresszív natív TTR-lerakódás,4,6 amelynek mechanizmusa nem teljesen tisztázott. Valójában a TxH-t követő kardiális TTR-lerakódás befolyásolja a morbiditást és a mortalitást.

Az ATTR patogenezisének és a TxH korlátainak jobb megértésének igénye számos gyógyszer kifejlesztését ösztönözte.

Ezek az új vegyületek a TTR amiloidogenezis kaszkádjának különböző pontjain hatnak (6. ábra). A kezelés mindig a prekurzorfehérje csökkentésével jár, bár a lerakódás elkerülése és a meglévő lerakódások megszüntetése ugyanolyan fontos. Ezért úgy gondoljuk, hogy a jövőben a betegség megközelítése kombinált kezelés formájában fog történni.



6. ábra.

Specifikus terápiák transthyretin szívamyloidosisban és fő célpontok. AntiSAP + CPHPC, antiszérum amiloid P komponens + (R)-1–6-oxo-hexanoil]pirrolidin-2-karbonsav; AO, antisense oligonukleotidok; EGCG, epigallokatechin-3-gallát; siRNS, kis interferáló RNS; TTR, transtiretin; TUDCA, tauroursodeoxikolsav.

(0.27MB).

A transtiretin-szintézis elnyomása

Két kutatási irányvonal van folyamatban a TTR máj expressziójának gátlására: a kis interferáló RNS (siRNS) és az antisense oligonukleotid (AO) gyógyszerek alkalmazása.

• –

  A siRNS-ek olyan kettős szálú RNS-molekulák, amelyek a hírvivő RNS-szekvenciákat specifikusan hozzájuk kötődve elnémítják, megakadályozva a fehérjeképződést. A Patisiran (ALN-TTR02) 80%-kal csökkenti a TTR-termelődést.38 ATTRm-ben szenvedő betegeknél a TTR-csökkenés 87%-os volt.39 Egy 2. fázisú vizsgálat ígéretes eredményeket mutatott, stabil echokardiográfiás, funkcionális és analitikai paramétereket mutatott 12 és 24 hónap után.40 Az ATTRm-ben szenvedő betegeknél végzett 3. fázisú neurológiai vizsgálat és a szívérintettségű betegek alanalízisének eredményei 2017-ben várhatóak (2. táblázat). Egy másik gyógyszert, a revusirant (ALN-TTR01) szubkután adják be, és a patisirantól az siRNS-t kapszulázó lipid nanorészecskékben különbözik. Ezzel a gyógyszerrel egy III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek ATTRm-ben szenvedő, szívbetegségben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot tavaly leállították, mivel a kezelt csoportban váratlanul megnőtt a halálozás (2. táblázat).

  2. táblázat.

  Főbb folyamatban lévő klinikai vizsgálatok a transthyretin szívamyloidosisban

  Hatásmechanizmus	Vegyület	Kísérlet	Tervezet.	Betegek (N) és ATTR altípus	Kezelés	Primer végpontok	Szituáció/eredmények
  TTR szintézis szuppresszió	Patisiran (ALN-TTR02)	NCT01961921	Phase II vizsgálat, multicentrikus	27 ATTRm (11 szív érintettsége)	Patisiran 0.30 mg/kg IV 3 hetente 2 éven keresztül	Hosszú távú biztonságosság. Másodlagos végpontok: Neurológiai rendellenességekre és szívparaméterekre gyakorolt hatás	Jól tolerált gyógyszer, hasonló biztonsági profillal a neurológiai és a szívfenotípusban Troponin I, NT-proBNP és echokardiográfiás adatok stabilak maradtak 12 mo és 24 mo után
  		NCT01960348 (APOLLO)	III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus	225 ATTRm neurológiai érintettséggel	Patisiran infúzió IV vs placebo 2:1	Változások az mNIS+7-ben	Várhatóan 2017 novemberében Subanalízis az előre jelzett szívérintettségű betegek
  		NCT02510261	APOLLO kiterjesztő vizsgálat			Patisiran infúzió IV vs placebo 2:1 52 wk alatt	Biztonság és hosszú távú mellékhatások	Folyamatban
  	Revusiran (ALN-TTR01)	NCT02319005 (ENDEAVOUR)	Phase III, randomizált, kettős vak, placebokontrollált	206 ATTRm szívérintettséggel	Revusiran 500 mg 5 d, majd hetente 2 éven át vs placebo	Változások a 6 m-es sétatesztben és a plazma TTR-értékekben	A revusiran karban megnövekedett mortalitás miatt megszűnt
  	ISIS-TTRRX	NCT01737398	Phase II/III, randomizált, kettős vak, placebokontrollált, multicentrikus	172 ATTRm neuropátiával; 50% egyidejű szívérintettség	ISIS-TTRRX 300 mg SC 12 óránként 1 hétig, majd hetente 64 wk-ig vs placebo	Változások az mNIS+7 és a Norfolk életminőségi kérdőívben	Várhatóan 2017 szeptemberében Súlyos trombocitopénia és vérzés eseteiről számoltak be Echokardiográfiás paraméterek elemzése és NT-proBNP várható a hipertónia nélküli, LVH > 12 mm
  		TTR-kardiomiopátia kezelése TTR-specifikus antisense oligonukleotiddal	Phase II, nyílt, nem randomizált	20 ATTRm szívérintettséggel és ATTRwt	ISIS-TTRRX 300mg SC 12 h/hetente	Echokardiográfiás paraméterek és szív MRI vs. historikus kontroll	Nem romlott a törzs és csökkent az LV tömeg kb. 5%-kal 6 beteg végzett 12 hónapot; 15 beteg 6 mo; 1 beteg TxC
  		NCT02627820	Phase II, nyílt, nem randomizált	50 ATTRwt	ISIS-TTRRX 300mg SC 12 óránként 1 wk alatt, majd 1 wk 18 wk alatt	A törzsben bekövetkező változások speckle trackinggel mérve	Páciensek toborzásának megkezdése nélkül törölték
  		Phase III vizsgálat az ISIS-TTRRX-szel a TTR amiloid kardiopátia kezelésére	Phase III, randomizált, kettős vak, placebokontrollált, multicentrikus	490 ATTRwt és ATTRm szívérintettséggel	ISISIS-TTRRX 300 mg SC 12 óránként 1 wk-ig, majd hetente 16 wk-ig placebóval, majd hetente 24 hónapig	Halál, TxC vagy kardiovaszkuláris okok miatti felvétel	Készenlétben
  TTR stabilizálása	Tafamidis	NCT01994889	III. fázis, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált, multicentrikus	441 ATTRwt és ATTRm szívérintettséggel	Tafamidis 20 mg vagy 80 mg szájon át 24 óránként 30 hónapig vs placebo	All-halálozás és kardiovaszkuláris hospitalizáció	Végzés 2018. február
  		NCT02791230	Hosszabbítás III. fázis NCT01994889	330 ATTRwt és ATTRm szívérintettséggel	Tafamidis 20 mg vagy 80 mg orálisan 24 óránként 60 hónapig	All-az-Cause mortality and incidence of adverse effects	Expected December 2021
  		NCT00935012	Phase II, nyílt, hatékonysági és biztonságossági vizsgálat	31 ATTRwt vagy ATTRm p.Val122Ile szívérintettséggel	Tafamidis 20 mg szájon át	Biztonságosság és hatékonyság	Folyamatban 2021 decemberéig
  	Diflunisal	NCT00294671	Phase III, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált, multicentrikus	130 ATTRm neurológiai fenotípussal (50%-ban szívérintettséggel)	Diflunisal 250 mg szájon át 12 óránként vs placebo 24 hónap alatt	NIS+7 24 hónap alatt	NIS+7 diflunisal vs placebo 16.3 (P Nem csökkent a kamra vastagsága vagy terhelése a szív érintettségében szenvedő betegeknél vs placebo
  A lerakódások megszüntetése	Doxiciklin + TUDCA/UDCA	NCT01171859	Phase II, nyílt, nem randomizált, prospektív	40 ATTR (25 ATTRm, 13 ATTRwt és 2 domino májtranszplantáción átesett)	Doxiciklin 100 mg 12 óránként + TUDCA 250 mg 8 óránként 12 hónapig, majd 6 mo terápia nélkül	Előrehaladás	14 beteg visszalépett Nemkívánatos bőrreakciók, 16 beteg A 25 értékelhető beteg 68%-a teljesítette az elsődleges végpontot A törzsállapot javulása 12 mo után és romlása 6 mo után terápia nélkül
  		NCT01855360	Phase II, nyitott, nem randomizált, prospektív vs. korábbi kontrollok	30 Szív ATTR amyloidosis (27 ATTRwt és 3 ATTRm). Történeti kontrollok, 14 ATTRwt beteg	Doxiciklin 100 mg 12 óránként + TUDCA 250 mg 8 óránként 18 hónapig	A hosszanti törzs változása 6 hónaponként	22 beteg fejezte be a vizsgálatot és volt értékelhető Nagyobb törzsromlás a kontrolloknál vs. kezelési csoport Növekedett NT-proBNP a kezelési csoportban; kontrolloknál nem mértük
  		NCT01677286	Phase II, nyitott, nem randomizált, prospektív	25 Szisztémás amyloidosis (6 ATTRwt és 3 ATTRm)	Doxiciklin 100 mg 12 óránként 12 hónapig	A gyógyszer biztonságossága Az érintett szervek reakciója	Az NT-proBNP és a vesefunkció Nem javult más vizsgált paraméterek A betegek 60%-ának bőrszövődményei voltak, és 30%-uk visszalépett bőr- vagy gyomor-bélrendszeri problémák miatt
  		NCT01171859	Phase II, nyitott, nem randomizált, prospektív	45 35 szív érintettséggel; 25 ATTRm; 5 ATTRm TxH-val; 13 ATTRwt; és 2 domino májtranszplantáción átesett	Doxiciklin 100 mg 12 óránként + TUDCA 250 mg 8 óránként 12 hónapig Következő követési szakasz kezelés nélkül 6 hónapig	A gyógyszerre adott válasz meghatározása:	Szívválasz 25 betegnél értékelték 68%-nak volt szívválasza Növekedett NT-proBNP és a törzsállapot romlása a kezelés nélküli követés során Nemkívánatos hatások miatti visszalépések magas száma 14 visszalépett a kezelési fázisban és 5 abbahagyta a kezelés nélküli fázisban
  		Doxiciklin + UDCA hatása az ATTR-re	II. fázis, nyitott, nem randomizált, prospektív	28 ATTR szívérintettséggel (27 ATTRm és 1 ATTRwt)	Doxiciklin 200 mg/d 4 hétig, majd 2 hétig felfüggesztve, majd UDCA 750 mg/d 12 hónapig Következő követési szakasz kezelés nélkül 6 hónapig	Változások az NT-proBNP-ben és a Kumamoto-pontszámban	Mindössze 14% fejezte be a vizsgálatot és 36% a 12 hónapot Nem változott az NT-proBNP 6 mo alatt és romlás 12 mo alatt Stabil LVH A Kumamoto score romlása 12 mo alatt
  	EGCG	NCT01171859	Phase II, nyílt, nem randomizált, prospektív	25 ATTRwt	600 mg, EGCG 12 hónapig	Változások az ECHO-ban és a szív MRI-ben (n = 14)	csökkent LV tömeg 6% szív MRI-vel (P = 0.03) LVEF, myocardialis vastagság és MAPSE ECHO-n változatlan
  	AntiSAP + CPHPC	NCT03044353	Phase II, nyitott, randomizált	40 Cohort 1: szív ATTR amyloidosis Cohort 2: primer amyloidosis 6 hónap kemoterápia után	Anti-SAP + CPHPC havonta 6 hónapig	csökkent amyloidterhelés szív MRI és ECHO alapján	Kezdés 2017-ben

  AntiSAP + CPHPC, Antiszérum amiloid P komponens + (R)-1–6-oxo-hexanoil]pirrolidin-2-karbonsav; ATTRm, mutáns transthyretin amyloidosis; ATTRwt, vad típusú transthyretin amyloidosis; BNP, agyi natriuretikus peptid; ECHO, echokardiogram; EGCG, epigallokatechin-3-gallát; IV, intravénásan; LV, bal kamra; LVEF, bal kamrai ejekciós frakció; LVH, bal kamrai hipertrófia; MAPSE, mitralis gyűrűs sík szisztolés kitérés; mNIS, Modified Neuropathy Impairment Score; MRI, mágneses rezonancia képalkotás; NIS, Neuropathy Impairment Score; NIS-LL, Neuropathy Impairment Score of the Lower Limbs; NT-proBNP, amino-terminal pro-brain natriuretic peptide; SC, subcutan; TTR, transthyretin; TUDCA, tauroursodeoxycholic acid; TxC, szívátültetés; TxH, májátültetés; UDCA, ursodeoxycholic acid.

• –

  Az AO-k rövid oligonukleotidszálak, amelyek specifikusan kötődnek az RNS-hez, megakadályozva a transzlációt és a célfehérje szintézist.4 Az ISIS-TTRRX egy szubkután AO, amely egészséges önkéntesekben a TTR-értékek 75%-90%-os dózisfüggő csökkenését bizonyította.4 Az ATTRm-ben és neurológiai fenotípusban szenvedő betegeken végzett III. fázisú vizsgálat 2017 márciusában fejeződött be, eredményei 2017 végére várhatók. Az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság azonban elhalasztotta a szívbetegséggel járó ATTRwt és ATTRm betegeknél végzett III. fázisú vizsgálat megkezdését, mivel a neurológiai vizsgálatban súlyos trombocitopéniás esetek fordultak elő (2. táblázat). Mivel a neurológiai vizsgálatban résztvevők 50%-ának szívbetegsége volt, e szívbetegséggel kapcsolatos alvizsgálat eredményei fogják meghatározni, hogy a III. fázisú vizsgálatot folytatják-e. Másrészt vannak előzetes adatok egy nyílt fázisú II. fázisú vizsgálatból. Ebben a vizsgálatban 22 ATTRwt és ATTRm szívbetegségben szenvedő beteg kapott heti rendszerességgel ISIS-TTRRX injekciót. A jelentés szerint a gyógyszer biztonsági profilja nagyon kedvező, és a CMR, az NT-proBNP és a 6 perces tesztek alapján a szívbetegség progressziójára vonatkozó köztes adatok pozitívak.41

A transthyretin stabilizálása

A TTR-tetramer alegységekre történő disszociációja döntő lépés az ATTR-fibrillumok kialakulásában. A diflunisal és a tafamidis 2 TTR-stabilizátor, amelyek hatékonysága bizonyított az ATTRm polineuropátiában.

• –

  A tafamidis egy orálisan beadott kismolekula, amely a TTR-hez kötődik a T4 kötőhelyeken, stabilizálva a fehérjét és megakadályozva annak disszociációját. A neurológiai betegség kezdeti stádiumában lévő 125 ATTRm és Val30Met mutációban szenvedő betegnél végzett randomizált kettős vak vizsgálat eredményeinek közzétételét követően42 az Európai Gyógyszerügynökség 2011-ben engedélyezte a neurológiai progresszió késleltetésére szolgáló, ritka betegségek gyógyszerként való alkalmazását. A legújabb adatok bizonyítják a gyógyszer hatékonyságát a neurológiai stabilitás elérésében a résztvevők legalább 60%-ánál több mint 4 éves követés után. Eddig ATTR és kardiológiai betegségben korlátozottan alkalmazható. Egy II. fázisú vizsgálat 21 ATTRm-ben és különböző mutációkban szenvedő betegnél azt mutatta, hogy az NT-proBNP és az echokardiográfiás paraméterek 12 hónap után stabilak maradtak.43 Egy 5 éves kohorszvizsgálat adatai megerősítették, hogy a gyógyszer 20 mg-os dózisban jól tolerálható, bár kevés ATTRwt-ben szenvedő beteg maradt stabil 3,5 év után.44 Az ATTR-ACT vizsgálat egy 30 hónapos III. fázisú vizsgálat, amelyben 440 ATTRm, ATTRwt és HF-ben szenvedő betegnél vizsgálták a 20 mg és 80 mg tafamidis és placebo dózisok hatékonyságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát. Az elsődleges végpont a kórházi halálozás és felvétel. Eredményei 2018-ban várhatóak.3,27

• –

  A diflunisal egy nem szteroid gyulladáscsökkentő szer, amely in vitro stabilizálja a TTR-molekulákat. Spanyolországban nem áll rendelkezésre, de külföldről orvosilag kérhető könyörületes felhasználásra. Az ATTRm III. fázisú vizsgálata túlnyomórészt neurológiai érintettségű betegeken, akiknek több mint fele szívbeteg volt, nem talált jelentős különbségeket az echokardiográfiás paraméterekben a vizsgálati időszak alatt (2. táblázat).45 A gyomor-bélrendszeri mellékhatások, veseelégtelenség, vízvisszatartás és magas vérnyomás kialakulásának lehetősége miatt nem alkalmas szívbetegségben szenvedő betegeknél. A diflunisalra vonatkozó bizonyítékok ATTR-betegeknél nagyon korlátozottak. Egy tanulmány létezik, de azt korlátozta, hogy nem randomizált, egyközpontú, kevés követéses és kevés beteg (n = 13) volt. Dekompenzált HF miatt nem történt felvétel, de a vesefunkció jelentős romlását tapasztalták.46

• –

  Még nemrégiben egy spanyol csoport kimutatta, hogy a tolkapon (a Parkinson-kór kezelésében alkalmazott orális katechol-O-metiltranszferáz-gátló) képes in vitro kötődni az ATTRwt és Val122Ile betegek TTR-éhez, nagyobb affinitással, mint más stabilizátorok.47

Az amiloid lerakódások eliminációja

Az amiloid lerakódások nagyon stabilak, és úgy tűnik, hogy az emberi szervezetnek kevés képessége van azok eliminálására. Az olyan kezelések azonban, amelyek megakadályozzák az új amiloidok termelődését, mint például a kemoterápia az AL-ben, fokozatosan, szervspecifikusan eltérő ütemben képesek megszüntetni a lerakódásokat. A szív tisztulása különösen alacsony, és egyelőre kevés bizonyíték van a visszafejlődésre. Jelenleg több molekulát is vizsgálnak az ATTR-ben az amiloid szívtisztulás felgyorsítására:

• –

  A doxiciklin (egy általánosan használt antibiotikum) megzavarja az amiloidfibrillumok képződését. A doxiciklin és a májbetegségek kezelésében alkalmazott tauroursodeoxikolsav (TUDCA) kombinált doxiciklin szinergista hatását a TTR-lerakódások megszüntetésében mutatták ki állatmodellekben. Egy 20 beteggel végzett II. fázisú vizsgálat a doxiciklin/TUDCA-val végzett 1 éves kezelés után nem mutatott ki szív- vagy neurológiai progressziót, elfogadható biztonsági és tolerálhatósági profil mellett.4 Más II. fázisú vizsgálatok megpróbálták megerősíteni ezeket az eredményeket kombinált doxiciklin/TUDCA, doxiciklin/ursodeoxikolsav vagy csak doxiciklin alkalmazásával.48-50 Az egyik ilyen vizsgálat előzetes eredményei védőhatásra utalnak, a szívműködés kevésbé romlott a terhelés miatt a kezelt csoportban. Egy másik ilyen vizsgálat hasonló eredményeket kapott 40 ATTR-betegnél: az NT-proBNP, a funkcionális osztály, az LVEF és a szívizomvastagság paraméterei többek között 12 hónap alatt stabilak maradtak (2. táblázat). Mindazonáltal mindezen vizsgálatokban magas volt a lemorzsolódási arány (35%-44%), főként a mellékhatások, különösen a napérzékenység és a gasztrointesztinális panaszok miatt (akár 30%).48-50

• –

  Az EGCG (epigallokatechin-3-gallát) a zöld tea legnagyobb mennyiségben előforduló katechinje, amelyről in vitro és egérmodellben kimutatták, hogy gátolja az amiloidképződést és megszünteti a meglévő lerakódásokat4. A CMRI kimutatta, hogy 600 mg EGCG napi adagolása a bal kamra tömegének stabilizálódásával járt egy 25 betegből álló csoportban (2. táblázat).51

• –

  A PRX004 egy monoklonális antitest, amely monomer-specifikus epitópokhoz és félregördült TTR-hez kötődve hat. Így a fagocitózis aktiválásával váltja ki a lerakódások eltávolítását.52 Hatásmechanizmusának alapja hasonló az AL-ben használt antitestéhez. Az ezzel az antitesttel végzett II. fázisú vizsgálatok ígéretes eredményeket mutatnak. Ennek az új antitestnek az I-II. fázisú vizsgálata 2017-ben kezdődik.

• –

  Az amiloid prekurzor fehérje típusától függetlenül minden lerakódás tartalmaz szérum amiloid P komponenst (SAP). Ezt a molekulát célpontként használva kimutatták, hogy az anti-SAP antitestek makrofág-mediált és komplement-függő reakciót váltanak ki, amely a zsigeri amiloid lerakódások jelentős mértékű eliminációját okozta egy egérmodellben. A CPHPC bisz-D-prolin vegyület képes semlegesíteni a plazma SAP-t, és az anti-SAP IgG-vel való együttes adagolás lehetővé teszi, hogy az antitest elérje a szövetekben lévő SAP-tartalmú lerakódásokat.53 Egy 2015-ben közzétett I. fázisú vizsgálat 15 szisztémás amiloidózisban szenvedő, szívérintettség nélküli betegnél mutatta ki a májlerakódások eltávolítását, kevés mellékhatás mellett.53 Az ATTR-szívamyloidosisban és AL-ben szenvedő betegek II. fázisú vizsgálata 2017-ben kezdődik (2. táblázat).

KÖVETKEZTETÉSEK

A transtiretin szívamyloidózist egyre gyakrabban diagnosztizálják. A 99mTc-DPD-szcintigráfia és a CMRI példák olyan technikákra, amelyek az ATTR-ben szenvedő betegek egyszerű és korai azonosítására használhatók.

Más ATTR-specifikus gyógyszerek jelenleg a kutatás végső fázisában vannak. Ezért úgy gondoljuk, hogy az ATTR szívamyloidózis hamarosan kezelhető, nem pedig halálos kimenetelű betegségnek tekinthető.

FORRÁSZATOK

Ezt a munkát a Carlos III Egészségügyi Intézet és a Spanyol Kardiológiai Társaság részleges támogatásával végeztük (2016-os kutatási ösztöndíj E. González-Lópeznak). A Carlos III Egészségügyi Intézet támogatását az Európai Regionális Fejlesztési Alap “Európa egy másik útja” finanszírozza.

Érdekütközések

E. González-López előadóként részt vett a Pfizer által szervezett tevékenységekben. P. Garcia-Pavia a Pfizer által szervezett tevékenységek előadójaként, valamint az Alnylam, a Prothena és a Pfizer tanácsadójaként kapott kifizetéseket. E. González-López, A. López-Sainz és P. Garcia-Pavia kijelentik, hogy a Pfizer finanszírozta az intézményük kutatási projektjeit.