[105] Hasznos-e a ciklobenzaprin fájdalomcsillapításra?

A ciklobenzaprin egy 1956-ban felfedezett triciklikus molekula, amely szerkezetileg az amitriptilin és az imipramin rokona. Először lehetséges nyugtatóként értékelték, és állatokban atropinszerű tulajdonságokat figyeltek meg.1 Kanadában a Merck Frosst Research Laboratories a ciklobenzaprint centrálisan aktív vázizomrelaxánsként képzelte el.2 Hamarosan kiderült azonban, hogy annak ellenére, hogy a ciklobenzaprin szedatív és antimuszkarinikus hatású, nem hasznos sem a spaszticitás3, sem a Parkinson-kórban jelentkező merevség4 esetén.

A kanadai egészségügy rövid távú (< 3 hetes) alkalmazásra engedélyezte a ciklobenzaprint pihenés és fizikoterápia kiegészítéseként az akut, fájdalmas mozgásszervi állapotokhoz kapcsolódó izomspazmus enyhítésére.5 Végül nagy észak-amerikai piacot talált6 , de a legtöbb európai országban nem engedélyezték. Ez a levél áttekinti a ciklobenzaprin előnyeire és ártalmaira vonatkozó bizonyítékokat a gyakori fájdalomindikációkban, a placebóval összehasonlítva.

Használat BC-ben

2016-ban több mint 118 000 brit kolumbiai váltott ki legalább egy ciklobenzaprinreceptet. Több mint 71 000 volt az első használó (365 napon belül). Összesen közel 300 000 receptet váltottak ki, átlagosan 17 mg/nap dózisban és 15 napos kezdeti időtartamban. Az újratöltések átlagos időtartama 60 nap volt, és több mint 8600 fő szedte folyamatosan.7 A ciklobenzaprin éves kiadásai 2016-ban 3,9 millió dollár voltak BC-ben, amelyből a PharmaCare 1,5 millió dollárt fizetett. Egy 10 mg-os tabletta hatóanyagköltsége 0,40 dollár.

Farmakológia és farmakokinetika

A ciklobenzaprin átlagos terminális eliminációs felezési ideje egészséges önkéntesekben legalább 18 óra (tartomány 8-37 óra)8 , de akár 30 óra is lehet5. A plazmakoncentráció akár kétszeresére is emelkedhet időseknél vagy enyhe májkárosodásban szenvedőknél, akiknek a monográfia dóziscsökkentést javasol5.

Evidence from RCTs

A ciklobenzaprin nyaki vagy háti izomgörcs/fájdalom vagy fibromyalgiában történő alkalmazására vonatkozóan 46 placebo-kontrollált RCT-t azonosítottunk, és 40-ből tudtunk adatokat kinyerni és értékelni.9-28 Egy vizsgálat kivételével, amelynek időtartama > 18 nap volt, mindegyik csak 7-14 napos kezelési időszakra vonatkozott.9 Az összes RCT-t magas torzítási kockázatúnak ítéltük a vakítás esetleges elvesztése miatt. A vizsgálatok többsége szubjektív, nem validált, orvos által értékelt fájdalom- és funkcióértékelést alkalmazott. Valamennyi vizsgálatot a ciklobenzaprin gyártója finanszírozta. E torzítási kockázat miatt nem tudjuk megbízhatóan megbecsülni a fájdalomra vagy a funkcióra gyakorolt hatások valódi nagyságát.

A legtöbb beteg nem részesül előnyben, de néhányan azonnali enyhülést tapasztalnak

Akut fájdalom (< 30 nap)

A 46 visszakereshető RCT közül nyolcba akut izomgörcsben és nyak- és/vagy hátfájásban szenvedő betegeket vontak be. A rendelkezésre álló bizonyítékok alapján az előnyök legoptimistább becslésünk szerint a kezeléshez szükséges szám (NNT) 4-7, 10-14 nap alatt az orvos által “mérsékelt vagy jelentős javulás” eléréséhez.10,13,17,19,21,24 A ciklobenzaprin hatása a kezelés első 4 napján jelentkezik, de a placebóval összehasonlítva az előnyök az első hét végére csökkennek, ami összhangban van a természetes gyógyulással.

Nem akut fájdalom (> 30 nap)

Három RCT-be legalább 30 napig tartó izomgörcsben és nyak- és/vagy hátfájásban szenvedő betegeket vontak be.6,9,12. 20 vizsgálatban (amelyekről egy közleményben számoltak be) vegyes populációt alkalmaztak 13-350 napig tartó fájdalommal.18 Az előnyök legoptimistább becslésünk szerint az NNT 3-4 14 nap alatt az orvos által értékelt “mérsékelt vagy kifejezett javulás” eléréséhez. A nem akut fájdalommal foglalkozó mind a 23 RCT csak 2 hétig kezelte a betegeket6,9,12,18 , de csak egy RCT számolt be a gyógyszerhatásokról a vizsgálat befejezése előtt. A placebóval összehasonlítva a ciklobenzaprin előnyeit már 7 napon belül megfigyelték az objektíven mért paraméterek (pl. izomgörcs, helyi fájdalom, tapintásra való érzékenység, mozgáskorlátozottság) tekintetében, és ezek fennmaradtak a vizsgálat 14 napos befejezéséig12 .

Fibromyalgia

Hat placebokontrollos RCT-ben vizsgálták a ciklobenzaprint fibromyalgia kezelésére, az állapot különböző definícióit használva.11,14,15,20,22,23 A vizsgálatok időtartama 4 héttől 6 hónapig terjedt, a ciklobenzaprin hatását legkorábban egy hétnél értékelve. Egy 3 hónapos vizsgálatban úgy tűnt, hogy a ciklobenzaprin 1 hétig jobban javította a tüneteket, mint a placebo, több kimenetelt illetően, mint például a betegek önértékelései az alvás, a fájdalom, valamint a fájdalom és a reggeli merevség időtartamát illetően.11 A ciklobenzaprin előnyére vonatkozó legoptimistább becslésünk szerint 7-8 NNT szükséges ahhoz, hogy 3 hónap alatt mérsékelt vagy kifejezett vagy “jelentős” orvos által értékelt javulást érjünk el.

Dózisválasz

Hat placebokontrollos dózis-összehasonlító RCT-t azonosítottunk fájdalomban szenvedő betegeknél.13,16,17,23 Két RCT-ben a ciklobenzaprin 5 mg TID ugyanolyan hatékony volt, mint 10 mg TID, de az alacsonyabb dózis kevesebb szedációt okozott.13,16 A jelentős fájdalomcsillapítás NNT-értéke a 4. napra körülbelül 6-7 volt.13 Egy kettős vak keresztirányú vizsgálatban fibromyalgiában a napi 10 mg ciklobenzaprint lefekvéskor a napi háromszor 10 mg-mal hasonlították össze.23 A nagyobb dózis és gyakoriság sokkal több mellékhatást okozott, és nem okozott további fájdalomcsillapítást.23 Egy RCT négy csoportot vizsgált: naponta egyszer 15 mg retard (ER), naponta egyszer 30 mg ER, naponta háromszor 10 mg vagy placebo.17 A gyógyszeres segítségre vonatkozó “jó vagy kiváló” válaszokat adó betegek aránya hasonló volt a 15 mg ER, 30 mg ER és a napi háromszor 10 mg-os kezelési csoportokban.17

Ciklobenzaprin káros hatása

A mellékhatások miatti megvonások következetesen magasabbak voltak a ciklobenzaprin esetében, mint a placebónál. A leggyakrabban jelentett ártalmak a központi idegrendszeri depresszív hatások, mint az álmosság/fáradtság és a szédülés, valamint az antimuszkarinikus hatások, mint a szájszárazság voltak. A károsodáshoz szükséges számot (NNH) 4-5-re becsültük 14 nap alatt, hogy legalább egy mellékhatást okozzon, ami az első adag után várható. Ez valószínűleg alulbecsüli a valós ártalmakat, mivel az RCT-kből kizárták azokat az egyéneket, akiknél nagyobb a mellékhatások előfordulásának kockázata. Ennek eredményeképpen az olyan antimuszkarinikus hatásokat, mint a látás akkomodációs zavarai, a fogszuvasodás vagy ínybetegség fokozódása, a hólyagürítés zavarai vagy a székrekedés, kevésbé valószínű, hogy ezekben a rövid távú vizsgálatokban rögzítették. A klinikai tapasztalatok, az adatbázis-vizsgálatok és más bizonyítékok aggodalomra adnak okot, hogy az antimuszkarinok hosszú távú alkalmazása maradandó károsodást okozhat az agyban, például a későbbi demencia gyakoribb előfordulását.28,29,30

Ciklobenzaprin abbahagyása

A hosszú eliminációs felezési idő miatt rövid távú használat után szükségtelen a dóziscsökkentés.5,8 Nem azonosítottunk megvonási hatásokról szóló esetjelentéseket.

Következtetések

• Britanniában a ciklobenzaprint akut fájdalom esetén a szükségesnél nagyobb dózisban és hosszabb ideig írják fel, és gyakran írják fel nem engedélyezett hosszú távú használatra.
• Nincs meggyőző bizonyíték arra, hogy a ciklobenzaprin izomlazító hatású. A fájdalomra vagy az általános funkcióra gyakorolt hatások valószínűleg a szedáció következményei.
• Ha felírják, először lefekvéskor 5 mg-os adagot kell kipróbálni. A bizonyítékok azt javasolják, hogy a válasz és a tolerálhatóság alapján titráljuk a napi 15 mg-os maximális dózisig, legfeljebb egy hétig.

1. Schwartz MM (főbíró). Merck & Co., Inc. kontra Danbury Pharmacal, Inc., 694 F. Supp. 1 (D. Del. 1988). U.S. District Court for the District of Delaware; 1988 (http://law.justia.com/cases/federal/district-courts/FSupp/694/1/1874712/; hozzáférés 2017. június 8.
2. Share NN, McFarlane CS. Ciklobenzaprin: új központi hatású vázizomrelaxáns. Neuropharmacology 1975;14(9):675-84. PMID: 1178121
3. Ashby P; Burke D; Rao S; Jones RF. A ciklobenzaprin értékelése a spaszticitás kezelésében. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1972;35(5):599-605. PMID: 4563483
4. Campanella G; Roy M; Barbeau A. A mozgászavarokat befolyásoló gyógyszerek. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1987; 27:113-136. DOI: 10.1146/annurev.pa.27.040187.000553
5. Sanis Health Inc. Ciklobenzaprin kanadai termékmonográfia. April 2017; https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00038944.PDF
6. Brown BR Jr, Womble J. Cyclobenzaprine in intractable pain syndromes with muscle spasm. JAMA 1978; 240(11):1151-2. PMID: 355663
7. BC Pharmacare adatok, Greg Carney, TI Pharmacoepidemiology Working Group és B.C. Ministry of Health (személyes közlés) jóvoltából.
8. US FDA. Flexeril (ciklobenzaprin HCl) tabletta. NDA 17-821/S-045. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2003/017821s045lbl.pdf
9. Basmajian JV. A ciklobenzaprin-hidroklorid hatása a vázizomzat görcsére az ágyéki régióban és a nyakon: két kettős vak, kontrollált klinikai és laboratóriumi vizsgálat. Arch Phys Med Rehabil 1978;59(2):58-63. PMID: 623512
10. Basmajian JV. Akut hátfájás és görcs. Kombinált fájdalomcsillapító és görcsoldó szerek kontrollált multicentrikus vizsgálata. Spine 1989;14(4):438-9. PMID: 2524114
11. Bennett RM, Gatter RA, Campbell SM et al. A comparison of cyclobenzaprine and placebo in the management of fibrositis. Egy kettős vak kontrollált vizsgálat. Arthritis Rheum 1988;31(12):1535-42. PMID: 3058130
12. Bercel NA. Ciklobenzaprin a vázizomgörcs kezelésében a nyaki és ágyéki gerinc osteoarthritisében. Current Therapeutic Research – Clinical and Experimental 1977;22(4):462-8.
13. Borenstein DG, Korn S. Efficacy of a low-dose regimen of cyclobenzaprine hydrochloride in acute skeletal muscle spasm: results of two placebo-controlled trials. Clin Ther. 2003;25(4):1056-73. PMID: 12809957
14. Carette S, Bell MJ, Reynolds WJ, et al. Comparison of amitriptyline, cyclobenzaprine, and placebo in the treatment of fibromyalgia. Arthritis Rheum 1994;37(1):32-40. PMID:8129762
15. Hamaty D, Valentine JL, Howard R et al. The plasma endorphin, prostaglandin and catecholamine profile of patients with fibrositis treated with cyclobenzaprine and placebo: a 5-month study. J Rheumatol Suppl. 1989;19:164-8. PMID: 2532682
16. Larouche SJ, Block G, Raskin S et al. Controlled trial of cyclobenzaprine for acute musculoskeletal spasm. Clin Pharmacol Ther 1999;65(2):120. DOI: 10.1016/S0009-9236(99)80011-3
17. Malanga GA, Ruoff GE, Weil AJ et al. Cyclobenzaprine ER alacsony hát- és nyaki fájdalommal járó izomgörcs kezelésére: két azonos felépítésű, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat. Curr Med Res Opin 2009;25(5):1179-96. DOI: 10.1185/03007990902851753
18. Nibbelink DW, Strickland SC, McLean LF, Gould AL. Ciklobenzaprin, diazepam és placebo a helyi eredetű vázizomgörcs kezelésében. Clinical Therapeutics 1978;1(6):409-424. EMBASE Accession Number: 1980001398
19. Preston EJ, Miller CB, Herbertson RK. A double-blind, multicenter trial of methocarbamol (Robaxin(TM)) and cyclobenzaprine (Flexeril) in acute musculoskeletal conditions.Todays Ther Trends. 1984;1(4):1-11. Cochrane Central Accession Number: CN-00334201 UPDATE
20. Quimby LG, Gratwick GM, Whitney CD, Block SR. A ciklobenazaprin randomizált vizsgálata fibromyalgia kezelésére. J Rheumatol Suppl. 1989;19:140-3. PMID: 2481741
21. Steingard PM, Schildberg WL, Peterson KD. Egy izomrelaxáns multiklinikai vizsgálata akut mozgásszervi panaszok kezelésére. Osteopathic Annals 1980;8(10):44-58. EMBASE Accession Number: 1981063283
22. Reynolds WJ, Moldofsky H, Saskin P, Lue FA. A ciklobenzaprin hatása az alvásfiziológiára és a tünetekre fibromyalgiás betegeknél. J Rheumatol. 1991;18(3):452-4. PMID: 1856814
23. Santandrea S;Montrone F; Sarzi-Puttini P; Boccassini L et al. A double-blind crossover study of two cyclobenzaprine regimen in primary fibromyalgia syndrome. J Int Med Res 1993;21(2):74-80. DOI: 1177/030006059302100202
24. Baratta RR. Ciklobenzaprin és placebo kettős vak vizsgálata a derék akut mozgásszervi panaszainak kezelésében. Current Therapeutic Research – Clinical and Experimental 1982;32(5):646-52. EMBASE Accession Number: 1983086915
25. Aiken DW. Ciklobenzaprin a helyi eredetű akut vázizomgörcs kezelésében. In: A Flexeril (Cyclobenzaprine HCL/MSD) klinikai értékelése. Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:30-33.
26. Aiken DW. A ciklobenzaprin, a diazepam és a placebo hatásának összehasonlító vizsgálata a deréktáji akut mozgásszervi panaszok kezelésében. In: A Flexeril (Cyclobenzaprine HCL/MSD) klinikai értékelése. Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:34-38.
27. Scheiner JJ. Ciklobenzaprin a helyi izomgörcs kezelésében. In: A Flexeril(™) (Cyclobenzaprine HCL/MSD) klinikai értékelése. Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:39-48.
28. Bianchi M. A ciklobenzaprin értékelése helyi eredetű vázizomgörcsben. In: A Flexeril (Cyclobenzaprine HCL/MSD) klinikai értékelése. Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:25-29.
29. Gray SL; Anderson ML; Dublin S et al. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study. JAMA Intern Med 2015;175(3):401-7. DOI: 1001/jamainternmed.2014.7663
30. Risacher SL; McDonald BC; Tallman EF et al. Association Between Anticholinergic Medication Use and Cognition, Brain Metabolism, and Brain Atrophy in Cognitively Normal Older Adults. JAMA Neurol 2016;73(6):721-32. DOI: 10.1001/jamaneurol.2016.0580

.