Alexander debutoval ve Philadelphii během předsezónní městské série v roce 1911, kdy proti Athletics odehrál pět směn bez odpalu. Oficiální debut v Major League si odbyl 15. dubna. V tom roce se k němu v týmu Phillies připojil catcher Bill Killefer, který se stal Alexandrovým oblíbeným parťákem na baterii a odchytal 250 jeho zápasů.
V nováčkovském roce Alexander vedl ligu s 28 výhrami (novodobý nováčkovský rekord), 31 kompletními zápasy, 367 nadhozy a sedmi shutouty, přičemž skončil druhý v počtu strikeoutů a čtvrtý v ERA. V letech 1912 až 1921 Alexander čtyřikrát vedl ligu v ERA (1915-16, 1919 a 1920), pětkrát vítězství (1914-17, 1920), šestkrát inningy (1912, 1914-17, 1920), šestkrát strikeouty (1912, 1914-1917, 1920), pětkrát kompletní zápasy (1914-1917, 1920) a pětkrát shutout (1915, 1916 , 1917, 1919, 1921). V letech 1915, 1916 a 1920 vyhrál nadhazovačskou trojkorunu Národní ligy a někdy se mu připisuje i čtvrtý titul v roce 1917. V roce 1915 pomohl dovést Phillies k prvnímu pennantnímu titulu, nadhazoval rekordních pět nadhozů s jedním odpalem a získal svou jedinou trojkorunu v Major League. Na této cestě začal mít Alexander problémy s alkoholem, které ho trápily po zbytek života. V roce 1915 vyhrál svůj první zápas Světové série (úvodní zápas této série), a to za Phillies. Trvalo 65 let, než Phillies vyhráli další zápas Světové série.
Po sezóně 1917 vyměnili Phillies Alexandera a catchera Billa Killefera do Cubs za catchera Picklese Dillhoefera, nadhazovače Mikea Prendergasta a 60 000 dolarů. Majitel Phillies William Baker později přiznal: „Potřeboval jsem peníze.“
Alexander byl odveden a měsíc před odjezdem se 31. května oženil s Amy Marií Arrantsovou při soudním obřadu na Manhattanu v Kansasu (manželé se rozvedli v roce 1929, znovu se vzali v roce 1931 a znovu se rozvedli v roce 1941).
Alexander strávil většinu sezony 1918 ve Francii jako seržant 342. polního dělostřelectva. Během služby ve Francii byl vystaven působení německého yperitu a v jeho blízkosti explodoval granát, což mu způsobilo částečnou ztrátu sluchu a vyvolalo nástup epilepsie. Po návratu z války Alexander trpěl šokem ze střelby a trápily ho epileptické záchvaty, což jen zhoršilo jeho problémy s alkoholem. Ačkoli si lidé jeho problémy spojené se záchvaty často mylně vykládali jako opilství, Alexander sáhl po láhvi obzvlášť silně v důsledku fyzických a emocionálních zranění způsobených válkou, která ho trápila po zbytek života.
Přes to všechno dal Alexander Chicagu několik úspěšných let a v roce 1920 získal další nadhazovací trojkorunu. Unaveni jeho rostoucí opilostí a neukázněností, která často přímo souvisela s jeho epilepsií, ho Cubs v polovině sezony 1926 prodali Cardinals za výkupní cenu. Manažer Cubs Joe McCarthy údajně prohlásil, že i s Alexandrem skončili Cubs v předchozí sezóně poslední, „…a jestli skončí znovu poslední, byl bych raději, kdyby to bylo bez něj.“
Kardinálové v tom roce vyhráli pennantní titul Národní ligy a ve Světové sérii se střetli s New York Yankees, kde Alexander ve 2. a 6. zápase nadhazoval s plným počtem vítězství. Podle spoluhráče Boba O’Farrella v knize The Glory of Their Times se Alexander po vítězství v šestém zápase ten večer opil a následky ještě cítil, když byl následující den poslán na nadhoz v sedmém zápase. Alexander nastoupil do hry v sedmé směně poté, co se startérovi Jessemu Hainesovi udělal puchýř, když Cardinals vedli 3:2, měli obsazené mety a dva auty. Tváří v tvář sluggerovi Yankeeů Tonymu Lazzerimu ho Alexander odpálil a pak ještě dvě směny držel Yankees bez bodu, aby udržel vítězství a zajistil St. Poslední aut v sedmém zápase padl, když se Babe Ruth pokusil ukrást druhou metu.
V roce 1927 odehrál za Cardinals poslední sezónu s 20 výhrami, ale jeho pokračující pití ho nakonec stálo život. Po krátkém návratu do Phillies v roce 1930 opustil prvoligový baseball.
Alexanderových 90 shutoutů je rekordem Národní ligy a jeho 373 výher je vyrovnáno s Christym Mathewsonem na prvním místě v knize rekordů Národní ligy. Je také třetí v počtu výher všech dob, desátý v počtu nadhozů (5190), druhý v počtu shutoutů a osmý v počtu povolených hitů (4868). V době Alexandrova posledního vítězství v srpnu 1929 média informovala, že překonal Mathewsonův rekord v počtu vítězství v kariéře (372). Ve 40. letech 20. století bylo zjištěno, že Mathewson se kvalifikoval na další vítězství (21. května 1912) a jeho celkový počet byl oficiálně zvýšen na 373 a na vyrovnání s Alexanderem. Alexander vykázal celoživotní procento vítězství 0,642, zatímco Mathewsonovo 0,665. Alexander má nejvíce vítězství v kariéře ze všech nadhazovačů, kteří nikdy neházeli no-hitter.
Alexander byl na svou éru dobrým nadhazovačem v poli, když se dopustil pouze 25 chyb z celkových 1 633 šancí, což znamená procentuální úspěšnost v poli 0,985. Jako pálkař nasbíral za 20 let kariéry 378 odpalů v 1 810 odpalech s pálkařským průměrem 0,209, 11 homeruny, 163 odpaly, 154 doběhy a 77 metami na míč.