Test HPV et cancer : E6/E7 va-t-il changer le paradigme ?

Presque tous les cancers du col de l’utérus sont causés par des infections par le virus du papillome humain (VPH). En 2013, on estime que 12 340 femmes aux États-Unis devraient recevoir un diagnostic de cancer du col de l’utérus et 4 030 devraient mourir de cette maladie1,2. Les infections à HPV provoquent également d’autres cancers ; l’incidence des cancers de l’anus et de l’oropharynx associés au HPV est en augmentation, avec de nouveaux cas de plus de 30 000 et 12 000, respectivement, aux États-Unis chaque année.3

Approximativement 75 % des femmes et 50 % des hommes aux États-Unis seront infectés par le HPV 4 au cours de leur vie. Aujourd’hui, plus de 42 % des femmes ont une infection génitale par le VPH, et près de 7 % des adultes ont une infection orale par le VPH.5,6 La plupart des infections par le VPH (~90 %) disparaissent d’elles-mêmes dans les deux ans.7 Cependant, parmi les nombreux virus classés comme HPV, les infections persistantes par 14 types de HPV « à haut risque » (hrHPV) peuvent provoquer des modifications cellulaires susceptibles d’entraîner une maladie et un cancer du col de l’utérus de haut grade.

A mesure que notre compréhension de l’histoire naturelle du HPV continue de progresser, nous comprenons également l’importance du rôle du test HPV dans le dépistage et la détection du cancer du col de l’utérus. Le défi actuel consiste à mettre au point des tests qui permettent de distinguer au mieux les infections à HPV qui se résolvent d’elles-mêmes des infections qui évoluent vers le précancer et le cancer. De tels tests pourraient réduire considérablement le nombre de procédures inutiles, épargner à des millions de femmes la peur, l’anxiété et la douleur qui y sont liées, et réduire les coûts des soins de santé.

Méthodes actuelles de dépistage du cancer du col de l’utérus

Bien que le cancer du col de l’utérus ait été autrefois la principale cause de décès par cancer chez les femmes aux États-Unis, le nombre de cas et de décès a considérablement diminué grâce à l’utilisation généralisée de tests de dépistage pour trouver et traiter les lésions précancéreuses du col de l’utérus avant qu’elles ne se transforment en cancer8. Aujourd’hui, 50 à 60 millions d’Américaines sont dépistées chaque année pour trouver les moins de 1 % d’entre elles qui présentent une maladie cervicale de haut grade (connue sous le nom de CIN2 ou CIN3) ou un cancer – les stades auxquels un traitement est utile.9

Le test de dépistage le plus courant est la cytologie en milieu liquide (CPL), ou test de Papanicolaou (Pap), dans lequel les cellules cervicales sont collectées à l’aide d’un écouvillon cervical, puis analysées au microscope. Le test Pap est subjectif, repose sur un examen visuel et une interprétation par le cytopathologiste, et présente d’importantes variations entre laboratoires. Aux États-Unis, environ 8 à 10 % des femmes dépistées ont des résultats anormaux au test Pap chaque année.10

Les tests ADN pour le VPH sont devenus un complément utile pour les femmes ayant des résultats anormaux au test Pap. Les tests d’ADN du VPH ont une excellente sensibilité (environ 95 %) pour les CIN2 ou plus, mais la spécificité est faible (entre 20 et 30 %).11 Comme les infections persistantes au VPH sont à l’origine de presque tous les cancers du col de l’utérus, un résultat négatif au test d’ADN du VPH permet d’exclure le développement possible d’un cancer du col de l’utérus dans les prochaines années. Cependant, étant donné que la plupart des femmes ont des infections à VPH qui se résolvent d’elles-mêmes et qui ne se transformeront pas en cancer, un résultat positif au test VPH fournit peu d’informations utiles. Ceci est vrai pour les nouveaux tests HPV, qui offrent un génotypage pour les types de HPV (16 et 18) qui sont responsables de la majorité des cancers du col de l’utérus. Le test ADN-VPH est actuellement approuvé par la FDA pour le dépistage en conjonction avec un test de Pap pour les femmes de 30 ans et plus, et comme suivi des résultats légèrement anormaux du test de Pap pour les femmes de tous âges. Pour les femmes de moins de 30 ans, le test ADN HPV n’est pas recommandé pour le dépistage général, car les infections par le HPV sont courantes chez elles, mais la plupart se résorbent d’elles-mêmes. Le dépistage de l’ADN du VPH chez ces femmes permettrait de détecter un grand nombre d’entre elles qui n’ont que des infections temporaires par le VPH, ce qui pourrait entraîner un traitement et une morbidité inutiles.

Aux États-Unis, le test de Pap sert de test de dépistage primaire, et le test de l’ADN du VPH est utilisé comme co-test ou test réflexe pour trier les patientes positives au test de Pap. Au niveau international, la tendance est à l’inversion de cette séquence. De plus en plus de pays, dont la Chine, l’Inde, la Suède et les Pays-Bas, commencent à mettre en place des programmes où le test ADN HPV est le dépistage primaire et où le test Pap est utilisé pour trier les patientes qui sont HPV-positives.

Quoi qu’il en soit, les méthodes de dépistage actuelles captent une large population de femmes qui ont des résultats anormaux au test Pap et/ou HPV-positifs mais qui ne présentent pas de maladie cliniquement significative. Pour identifier davantage les femmes à traiter, les médecins s’appuient généralement sur des tests répétés et/ou une biopsie et une histologie dirigées par colposcopie. Non seulement la biopsie dirigée par colposcopie est invasive et coûteuse, mais elle nécessite également une interprétation subjective et peut manquer certains cancers en raison d’erreurs d’échantillonnage ou d’autres facteurs.13

Les tests et procédures répétés inutiles pèsent sur les patients et le système de santé. Les patients peuvent subir une perte de temps de travail, de l’anxiété et des douleurs liées aux procédures invasives. Une analyse non publiée estime que plus d’un milliard de dollars est gaspillé chaque année en raison de l’inefficacité du dépistage du cancer du col de l’utérus.

Comment la vaccination contre le VPH s’inscrit dans ce contexte

Aucun vaccin n’est infaillible, et bien que les vaccins contre le VPH approuvés par la FDA protègent contre les principaux types de VPH à haut risque (16 et 18), ils ne protègent pas contre les autres types de VPH à haut risque qui causent environ 30 % des cancers du col de l’utérus. Pour être le plus efficace possible, les vaccins doivent être administrés avant qu’une personne ne devienne sexuellement active, or seulement environ 32 % des adolescentes éligibles aux États-Unis sont actuellement vaccinées.14 La vaccination contre le VPH n’élimine pas le risque de cancer, et les principaux experts s’accordent à dire que les femmes vaccinées auront toujours besoin d’un dépistage régulier du cancer du col de l’utérus15.

Détection des oncoprotéines E6 et E7

La possibilité de détecter les oncoprotéines E6 et E7 offre de nouvelles opportunités pour améliorer l’efficacité et l’efficience du dépistage du cancer du col de l’utérus. Des données ont montré que la surexpression des oncoprotéines E6 et E7 est une étape critique et nécessaire à la progression de la maladie et du cancer liés au VPH.16 Parmi leurs fonctions oncogènes, ces oncoprotéines inactivent les protéines suppresseuses de tumeurs. Cela perturbe le cycle cellulaire normal et la mort cellulaire tout en favorisant l’immortalité et la prolifération des cellules. La surexpression continue des protéines E6 et E7 entraîne la prolifération des cellules de carcinome cervical, et les maladies cervicales de haut grade et les cancers invasifs du col de l’utérus ont démontré des niveaux élevés de E6 et E7.

Les tests commerciaux récemment disponibles mesurent indirectement l’activité oncogène en détectant l’ARNm E6E7 dans les cellules cervicales. Par rapport aux tests ADN HPV, les tests ARNm E6E7 ont une spécificité plus élevée pour les maladies et les cancers du col de l’utérus de haut grade.11 Bien que cette spécificité plus élevée puisse potentiellement contribuer à réduire les renvois en colposcopie, l’adoption à grande échelle des tests ARNm E6E7 sera probablement limitée par la complexité du test et le besoin d’instruments de laboratoire coûteux. Les tests actuels de détection de l’ARNm de E6E7 nécessitent 28 sondes (14 pour chaque type de VPH contre E6 et, de la même manière, 14 contre E7) et un traitement par réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou une combinaison de cytométrie de flux et de FISH (hybridation in situ par fluorescence).

L’ARNm de E6E7 est le précurseur des oncoprotéines E6E7, qui sont des molécules biologiques fonctionnelles et plus directement liées à la progression de la maladie. La surexpression des oncoprotéines E6E7 peut désormais être détectée à l’aide d’immunodosages grâce à la disponibilité récente (à des fins de recherche uniquement) d’anticorps pan anti-E6 et anti-E7 (chacun applicable aux 14 types de VPH à haut risque).17 Les données suggèrent que des immunodosages E6E7 simples et faciles à réaliser sont désormais réalisables sur des instruments de base de dosage immunoenzymatique (ELISA) ou de cytométrie de flux, qui ne nécessitent qu’une formation et une configuration minimales. Les tests n’utilisent qu’une petite quantité de cellules cervicales, et les échantillons restants des écouvillons cervicaux collectés pour le test de Pap sont suffisants.17 Ainsi, une visite supplémentaire chez le médecin n’est pas nécessaire.

Vue d’ensemble

La reconnaissance de l’importance du test HPV augmente rapidement, portée par une prise de conscience mondiale croissante du lien entre HPV et cancer du col de l’utérus. Les techniques actuelles de dépistage et de diagnostic – utilisant à la fois la cytologie et le test HPV – sont efficaces, mais trop de femmes subissent encore des tests et des procédures inutiles. En outre, les pays en développement ne disposent pas de l’infrastructure sanitaire nécessaire pour réaliser les colposcopies et les biopsies qui permettraient de trier le grand nombre de femmes présentant des infections par le VPH cliniquement insignifiantes.

L’utilisation de nouveaux marqueurs, en particulier les oncoprotéines E6 et E7, pourrait permettre d’évaluer plus précisément le risque de cancer du col de l’utérus chez les femmes infectées par le VPH, et les immunodosages E6E7 devraient devenir un nouvel élément précieux de la « boîte à outils » actuelle des tests. À l’avenir, la technologie des immunodosages E6E7 pourrait également être appliquée aux cancers de l’anus, de la bouche et à d’autres cancers liés au VPH, qui ne disposent pas d’un test de diagnostic efficace et qui touchent aussi bien les femmes que les hommes.

Avec l’accent croissant mis sur l’efficacité et l’efficience de la prestation des soins de santé, les médecins et les laborantins seront confrontés à une demande croissante d’un moyen simple et robuste de différencier les stades précancéreux et cancéreux d’une infection par le VPH cliniquement insignifiante et autolimitée. Un test HPV de nouvelle génération, plus spécifique, qui ne perturbe pas le régime clinique ou le flux de travail du laboratoire et dont l’exécution est simple et rentable, permettra aux cliniciens de mieux évaluer le risque, de prendre en charge les patients et d’améliorer les résultats. Des tests immunologiques objectifs, cliniquement pertinents et à haut débit peuvent réduire l’anxiété des patients et le temps perdu, les tests répétés inutiles, le recours à la colposcopie/biopsie invasive, les traitements inutiles et les coûts associés. Le double objectif d’une meilleure prise en charge des patients et d’importantes économies pour le système de santé est en vue.

Winnie H. Wan, PhD, est PDG d’OncoHealth Corp, qui commercialise des immunodosages des oncoprotéines E6 et E7 pour les cancers liés au VPH. Elle a plus de 20 ans d’expérience dans la direction d’entreprises de diagnostic, de sciences de la vie et de biotechnologie.

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