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GÉNÉTIQUE, ÉCONOMIE ET SANTÉ PUBLIQUE

Nous ne voyons aucune raison fondamentale pour laquelle cette approche ne pourrait pas être reproduite dans d’autres contextes (voir l’encadré de cette page). Le coût du génotypage diminue rapidement, et l’industrie livrera bientôt le  » génome à 1000 $ « , qui coûte moins cher que de nombreux tests de diagnostic de routine et considérablement moins cher qu’un nouveau fauteuil roulant.34 Selon une directive récente,35 l’évaluation diagnostique standard d’un enfant présentant un retard de développement global non spécifique coûte entre 10 000 et 20 000 $ (tableau disponible en supplément de la version en ligne de cet article à http://www.ajph.org). Chaque année, nous investissons l’équivalent de seulement 2 bilans de ce type – environ 35 000 $ – dans des études moléculaires utilisées pour cartographier et développer le dépistage de 5 à 16 nouveaux allèles pathogènes. En adaptant l’analyse de la courbe de fusion à faible coût (50 $ par cycle, délai de 4 heures)32 pour détecter ces conditions, nous éliminons environ 700 000 $ de tests diagnostiques inutiles par an.

Bien que les services de génotypage ajoutent au coût opérationnel dans un contexte de soins primaires, le coût de l’ignorance est plus raide. Les nourrissons atteints d’une maladie génétique non détectée ne disparaissent pas du système médical ; ils développent ensuite un handicap et une maladie chronique et nécessitent des ressources médicales importantes. La réduction globale des coûts dépend de l’investissement accru dans certains services (par exemple, les diagnostics moléculaires et les infrastructures de soins primaires) pour réduire le besoin d’autres services (hospitalisation et soins chroniques).

Dans le comté de Lancaster, en Pennsylvanie, la médecine génomique préventive a un effet mesurable sur la santé publique : parmi les 110 troubles génétiques pris en charge à la clinique, 41% peuvent désormais être traités de manière décisive. Pour 36 % supplémentaires, des soins médicaux éclairés permettent aux enfants de moins souffrir et de vivre de manière plus autonome. Nos dépenses opérationnelles de 1,5 million de dollars permettent à la communauté de Plain d’économiser entre 20 et 25 millions de dollars en coûts médicaux globaux chaque année (environ 12 000 dollars par patient et par an). Si l’on tient compte d’une certaine incertitude dans ces estimations, la conclusion est simple : la science génomique peut être déployée dans des contextes communautaires pour fournir de meilleurs soins de santé à moindre coût, mais il faut pour cela trouver un équilibre entre la science de la découverte et une science de la mise en œuvre.36-38

Les systèmes de soins médicaux qui permettent aux cliniciens et aux biologistes moléculaires de travailler côte à côte à l’échelle appropriée, en se préoccupant avant tout des soins aux patients,39 sont un moyen de garantir que des méthodes génétiques abordables deviennent une force durable dans la pratique médicale.16,40-42 Les critiques qui affirment que les facteurs sociaux et culturels dictent ce qui représente une « technologie appropriée » dans un contexte particulier43,44 devraient se rappeler que les personnes nées avec des lésions génétiques graves sont victimes du hasard et devraient avoir une revendication préférentielle aux avantages pratiques du progrès scientifique (http://www.un.org/en/documents/udhr).36,38,43,45

Les populations Amish et Mennonites (Plain) du vieil ordre de Pennsylvanie descendent des immigrants anabaptistes suisses qui sont arrivés dans le Nouveau Monde au début du 18e siècle, fuyant 2 siècles de violentes persécutions religieuses. Ils se sont dispersés dans de nombreuses petites colonies agricoles endogames à travers l’Amérique du Nord et ont évité les moyens modernes, y compris l’assurance médicale. Leurs risques pour la santé sont profondément ancrés dans cette histoire : les goulots d’étranglement de la population et la dérive génétique ont donné lieu à une distribution particulière d’allèles pathogènes parmi les colonies nord-américaines qui ont causé beaucoup de souffrances individuelles et communautaires au cours des 2 derniers siècles, aggravées par le faible accès au système de santé américain basé sur le marché.

En 1989, nous avons créé la Clinique pour enfants spéciaux à but non lucratif (figure A, disponible en supplément de la version en ligne de cet article à http://www.ajph.org) pour soigner les enfants de la Plaine atteints de troubles génétiques. Les objectifs fondamentaux de notre pratique étaient d’identifier les causes génétiques régionales des handicaps et des maladies infantiles, d’utiliser les technologies du domaine pour les diagnostiquer et les traiter, et de rendre les soins accessibles et abordables. La clinique a obtenu le soutien des communautés anabaptistes locales, qui en sont venues à considérer qu’il s’agissait d’un investissement précieux pour leurs enfants ; elles ont assuré la direction et le soutien financier d’une initiative régionale caritative en matière de soins de santé, fondamentalement différente du marché américain des soins de santé axé sur le profit. Parmi nos patients, 95 % ne sont pas assurés, et la clinique ne reçoit aucune subvention de l’État ou du gouvernement fédéral. En 2010, nous avons dépensé 1,5 million de dollars pour fournir des soins médicaux complets à 1877 patients (799 dollars par patient) et avons proposé des tests moléculaires sur place pour 103 allèles pathogènes différents.

Les cotisations couvrent un tiers du budget. Un tiers supplémentaire représente les contributions des donateurs individuels, dont beaucoup choisissent de rester anonymes. Un tiers du budget est collecté grâce à 4 ventes aux enchères annuelles de courtepointes organisées par les gens de Plain. La plus importante d’entre elles, qui célébrait son 20e anniversaire à Leola, en Pennsylvanie, a permis de récolter 310 000 dollars en 9 heures grâce à la vente de courtepointes, de meubles, de nourriture faite maison et de produits agricoles donnés. En comparaison, les dépenses médicales de 2010 pour la population américaine étaient de 8344 $ par personne, dont la moitié était payée par les gouvernements des États et le gouvernement fédéral et le reste réparti à peu près également entre les patients et les assureurs privés.

Des goulots d’étranglement génétiques existent au sein des nations arabes et israéliennes, des pays nordiques, de l’Inde et d’autres parties de l’Asie, de certaines sous-populations africaines et latino-américaines et parmi les peuples amérindiens, les Premières Nations et d’autres peuples autochtones. Chacune de ces populations présente une constellation particulière de risques de maladies génétiques, et la compréhension de cette diversité est essentielle à l’efficacité des initiatives de santé publique. Des projets de génotypage axés sur la santé publique sont déjà en cours au Mexique, en Inde et en Thaïlande. Au sein de ces populations diverses, la génomique doit être intégrée à la pratique médicale dans une matrice dense de détails économiques régionaux et de faits cliniques. Des informations cliniques vagues ou indéterminées limitent souvent l’utilité des grandes études d’association pangénomique au sein de la « population générale ». Ce problème se pose naturellement dans un système qui sépare les personnes qui font des observations cliniques et fournissent des soins de celles qui produisent des données génétiques. Dans un sens important, c’est là le nœud du problème. Les nombreux niveaux de l’organisation humaine – la structure génétique, les conditions environnementales immédiates, la physiologie, l’économie et la culture – sont inséparables dans le but de comprendre et de traiter les maladies.

Les initiatives régionales ou populationnelles visant à contrôler les maladies génétiques devraient informer le balayage plus large de la recherche en génomique humaine. Au cours de la dernière décennie, notre approche a attiré l’attention de chercheurs d’autres pays. De nombreux cliniciens et scientifiques qui collaborent avec nous s’intéressent à la façon dont la « petite » science peut éclairer les problèmes fondamentaux de la biologie et guider la « grande » science génomique dans des directions cliniquement utiles. L’histoire de CNTNAP2 en est un exemple. En 2006, nous avons collaboré avec le Translational Genomics Research Institute (http://www.tgen.org/) pour identifier un glissement de cadre homozygote 3709delG dans l’exon 22 de la CNTNAP2 parmi un groupe d’enfants amish étroitement apparentés qui souffraient d’épilepsie partielle complexe et d’autisme. Des études ultérieures ont permis d’identifier des variantes de la CNTNAP2 chez des patients non amish du monde entier présentant divers tableaux cliniques, dont l’autisme idiopathique, l’épilepsie, les troubles du langage et la schizophrénie. Ces découvertes ont suscité des recherches sur la fonction de CNTNAP2 pendant le développement du cerveau humain et ont permis d’identifier son rôle dans la connectivité du lobe frontal et la modulation de FOXP2, une protéine critique dans l’évolution du langage.

L’étude de nombreuses autres maladies mendéliennes et « complexes » (par exemple, la dépression, l’obésité, le diabète de type 2) sera probablement enrichie par des études régionales ciblées. Ces maladies courantes résultent d’interactions entre de multiples variantes génétiques et des facteurs épigénétiques, environnementaux et stochastiques. La découverte d’allèles rares à forte pénétration au sein de petits groupes sociaux pourrait être la clé de la détection de leurs fondements génétiques. Nous avons récemment lancé des études génétiques collaboratives sur la maladie bipolaire, le trouble déficitaire de l’attention et la dépression majeure dans les populations de Plain en Pennsylvanie et nous avons fait équipe avec le Broad Institute (http://www.broadinstitute.org) pour déterminer comment les technologies de séquençage profond peuvent être déployées efficacement dans les établissements de soins primaires.

Avant la création de la Clinique pour enfants spéciaux, les enfants de Plain atteints de la maladie de l’urine de sirop d’érable, de l’acidémie glutarique de type 1 et d’autres troubles génétiques complexes bénéficiaient de soins fragmentés, coûteux et inefficaces ; les parents n’étaient pas éduqués sur la gestion de la maison, parcouraient 100 miles ou plus lors d’urgences médicales et payaient en espèces pour des services à des taux 3 à 4 fois supérieurs au remboursement standard de Medicaid. La mortalité infantile due à la maladie de l’urine de sirop d’érable était de 39 %, et 94 % des enfants amish atteints d’acidémie glutarique de type 1 étaient totalement handicapés par des accidents métaboliques avant l’âge de 2 ans. Avant 1989, les Mennonites nés avec la maladie de l’urine du sirop d’érable arrivaient gravement malades dans des centres pédiatriques régionaux où ils restaient en moyenne 12 semaines. Ces hospitalisations coûtaient 50 000 dollars ou plus. Parmi les 61 % de patients qui ont survécu à l’enfance, la plupart étaient modérément ou gravement handicapés. Au-delà de la petite enfance, chaque patient a été hospitalisé environ une fois par an pendant 7 jours, ce qui coûterait aujourd’hui en moyenne 8000 $ par jour (fourchette = 1000 $ – 38 000 $ par jour).

Depuis 1989, nous avons pris en charge la maladie des urines du sirop d’érable mennonite chez 68 patients de façon longitudinale depuis la période néonatale. La moitié d’entre eux ont été ciblés en raison d’antécédents familiaux positifs ou de tests de portage et diagnostiqués sur place entre 12 et 24 heures de vie ; tous ces enfants ont fait la transition en toute sécurité à la maison. Les autres ont été diagnostiqués par le dépistage néonatal et hospitalisés pendant une moyenne de 5 jours.

La clinique a développé des tests d’acides aminés abordables sur place, des protocoles de jours de bien-être et de jours de maladie à domicile, et une solution parentérale d’urgence sur demande, de sorte que les Mennonites du Nord-Est nés aujourd’hui avec la maladie urinaire du sirop d’érable peuvent s’attendre à grandir en bonne santé (Figure B, disponible en supplément à la version en ligne de cet article à http://www.ajph.org).

Nous observons de première main pourquoi la pratique pédiatrique est un endroit si vital pour rassembler et appliquer nos connaissances croissantes sur la génétique humaine ; c’est ici que nous pouvons le mieux exploiter son pouvoir préventif. À l’instar de la maladie des urines du sirop d’érable et de l’acidémie glutarique de type 1, environ la moitié des troubles génétiques que nous gérons peuvent causer un handicap majeur, et beaucoup d’entre eux sont traitables. La Clinique pour enfants spéciaux investit massivement dans la recherche et les méthodes visant à détecter les nourrissons génétiquement à risque avant qu’ils ne développent des lésions cérébrales.

Bien peu ont tenté d’attribuer une valeur monétaire à ce type de stratégie, mais en 2004, les Centres de contrôle et de prévention des maladies ont estimé les coûts à vie, y compris les coûts attribuables aux soins médicaux, aux appareils d’assistance, au transport, à l’éducation spécialisée et à la perte de productivité des personnes handicapées et de leurs soignants, associés aux diagnostics de retard mental, d’infirmité motrice cérébrale, de perte auditive et de déficience visuelle. Ajustées en fonction d’un taux d’inflation médicale de 6,1 %, elles varient de 630 000 $ (perte auditive) à 1 530 000 $ (retard mental) par vie. Ces estimations indiquent que la prévention d’un handicap neurologique majeur chez environ 200 enfants au cours des 20 ans d’existence de la clinique a permis aux communautés de la Plaine d’économiser environ 270 millions de dollars en coûts associés. Le coût de fonctionnement cumulé de la clinique au cours de cette même période était de 18,3 millions de dollars.

Un garçon Amish présentant un retard psychomoteur sévère et un arrêt de la croissance cérébrale (figure C, disponible en supplément de la version en ligne de cet article à http://www.ajph.org) est resté sans diagnostic après un bilan complet dans un centre tertiaire. Nous avons par la suite identifié une mutation homozygote dans le gène MTHFR (c.1129C > T), qui code la 5,10-méthylène tétrahydrofolate réductase, et trouvé une fréquence de portage de 30 % pour cet allèle au sein de la colonie amish du comté de Somerset. En collaboration avec le laboratoire de dépistage Pediatrix, nous avons mis au point une méthode de réaction en chaîne par polymérase en temps réel pour détecter l’allèle MTHFR c.1129C > T dans des taches de sang séchées sur papier filtre. Le premier enfant diagnostiqué par réaction en chaîne par polymérase en temps réel était la sœur du proband (à droite), a commencé la thérapie sa deuxième semaine de vie, et a eu une croissance et un développement cérébral normaux pendant 4 ans de suivi.