Alexander a fait ses débuts à Philadelphie lors de la pré-saison des City Series de 1911, lançant cinq manches de baseball sans coup sûr et sans victoire contre les Athletics. Il a fait ses débuts officiels en Major League le 15 avril. Cette année-là, il est rejoint chez les Phillies par le receveur Bill Killefer, qui deviendra le compagnon de batterie préféré d’Alexander, attrapant 250 de ses matchs.
Lors de son année de recrue, Alexander mène la ligue avec 28 victoires (un record moderne de recrue), 31 parties complètes, 367 manches lancées et sept blanchissages, tout en terminant deuxième pour les prises et quatrième pour l’ERA. De 1912 à 1921, Alexander a mené la ligue dans l’ERA quatre fois (1915-16, 1919 et 1920), dans les victoires cinq fois (1914-17, 1920), dans les manches six fois (1912, 1914-17, 1920), dans les strikeouts six fois (1912, 1914-1917, 1920), dans les jeux complets cinq fois (1914-1917, 1920) et dans les blanchissages cinq fois (1915, 1916, 1917, 1919, 1921). Il a remporté la triple couronne des lanceurs de la Ligue nationale en 1915, 1916 et 1920, et on lui attribue parfois une quatrième couronne en 1917. En 1915, il a joué un rôle déterminant dans la conquête du premier championnat des Phillies, en lançant un record de cinq matchs sans coup férir et en remportant sa seule triple couronne de la Major League. En cours de route, Alexander commence à avoir des problèmes avec l’alcool, une lutte qui le poursuivra toute sa vie. En 1915, il remporte son premier match de World Series (le match d’ouverture de cette série), pour les Phillies. Il faudra attendre 65 ans pour que les Phillies gagnent un autre match de World Series.
Après la saison 1917, les Phillies échangent Alexander et le receveur Bill Killefer aux Cubs contre le receveur Pickles Dillhoefer, le lanceur Mike Prendergast et 60 000 dollars. Le propriétaire des Phillies, William Baker, admettra plus tard : » J’avais besoin d’argent « .
Alexander est appelé sous les drapeaux, et un mois avant d’embarquer, il épouse Amy Marie Arrants le 31 mai lors d’une cérémonie au palais de justice de Manhattan, au Kansas (le couple divorce en 1929, se remarie en 1931, et divorce à nouveau en 1941).
Alexander passe la majeure partie de la saison 1918 en France en tant que sergent dans le 342e d’artillerie de campagne. Alors qu’il servait en France, il a été exposé au gaz moutarde allemand et un obus a explosé près de lui, provoquant une perte partielle de l’audition et déclenchant l’apparition de l’épilepsie. Après son retour de la guerre, Alexander a souffert d’un choc dû à l’explosion d’un obus et de crises d’épilepsie, ce qui n’a fait qu’exacerber son problème de boisson. Bien que les gens aient souvent interprété à tort ses problèmes liés aux crises comme de l’ivresse, Alexander a frappé la bouteille particulièrement fort en raison des blessures physiques et émotionnelles infligées par la guerre, qui l’ont tourmenté pour le reste de sa vie.
En dépit de tout cela, Alexander a donné à Chicago plusieurs années de succès et a remporté une autre triple couronne de lanceur en 1920. Lassés de son ivresse croissante et de son insubordination qui était souvent directement liée à son épilepsie, les Cubs le vendirent aux Cardinals au milieu de la saison 1926 pour le prix de la renonciation. Le manager des Cubs, Joe McCarthy, aurait déclaré que même avec Alexander, les Cubs avaient terminé à la dernière place la saison précédente, « …et s’ils terminent à nouveau à la dernière place, je préférerais que ce soit sans lui. »
Les Cardinals remportent le fanion de la National League cette année-là et rencontrent les Yankees de New York en Série mondiale, où Alexander lance des victoires complètes dans les parties 2 et 6. Selon son coéquipier Bob O’Farrell dans The Glory of Their Times, après la victoire du sixième match, Alexander s’est saoulé cette nuit-là et en ressentait encore les effets lorsqu’on l’a envoyé lancer le lendemain dans le septième match. Alexander est entré en jeu à la septième manche, après que le titulaire Jesse Haines ait développé une ampoule, alors que les Cardinals menaient 3-2, que les bases étaient remplies et qu’il y avait deux retraits. Face au cogneur des Yankees Tony Lazzeri, Alexander l’a retiré et a ensuite empêché les Yankees de marquer pendant deux autres manches pour préserver la victoire et donner le championnat à St Louis. Le dernier retrait du 7e match a été effectué lorsque Babe Ruth a tenté de voler la deuxième base.
Il a connu une dernière saison de 20 victoires pour les Cardinals en 1927, mais son alcoolisme continu l’a finalement eu raison de lui. Il a quitté le baseball majeur après un bref retour chez les Phillies en 1930.
Les 90 blanchissages d’Alexander constituent un record de la Ligue nationale et ses 373 victoires sont à égalité avec Christy Mathewson pour la première place dans le livre des records de la Ligue nationale. Il est également à égalité au troisième rang de tous les temps pour les victoires, au dixième rang pour les manches lancées (5190), au deuxième rang pour les blanchissages et au huitième rang pour les coups sûrs permis (4868). Au moment de la dernière victoire d’Alexander en août 1929, les médias ont rapporté qu’il avait battu le record de victoires en carrière de Mathewson (372). Dans les années 1940, on a découvert que Mathewson s’était qualifié pour une victoire supplémentaire (21 mai 1912) et son total a été officiellement porté à 373 et à égalité avec Alexander. Alexander affiche un pourcentage de victoires à vie de .642, contre .665 pour Mathewson. Alexander a le plus grand nombre de victoires en carrière de tous les lanceurs qui n’ont jamais lancé un no-hitter.
Alexander était un bon lanceur de terrain pour son époque, ne commettant que 25 erreurs sur 1 633 chances totales pour un pourcentage de terrain de .985 en carrière. En tant que frappeur, il a accumulé 378 coups sûrs en 1 810 présences au bâton pour une moyenne au bâton de .209 avec 11 coups de circuit, 163 courses au bâton, 154 courses et 77 bases sur balles au cours d’une carrière de 20 ans.
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