Azyter 15 mg/g Gouttes oculaires

Groupe pharmacothérapeutique : antibiotiques, code ATC : S01AA26

Mode d’action

L’azithromycine est un antibiotique macrolide de deuxième génération appartenant au groupe des azalides.

Il inhibe la synthèse des protéines bactériennes en se liant à la sous-unité ribosomale 50S et en empêchant la translocation des peptides.

Mécanisme de résistance

Généralement, la résistance de différentes espèces bactériennes aux macrolides a été rapportée comme se produisant par trois mécanismes associés à une altération du site cible, une modification de l’antibiotique ou une altération du transport de l’antibiotique (efflux). Divers systèmes de pompes d’efflux ont été décrits chez les bactéries. Un important système d’efflux chez les streptocoques est conféré par les gènes mef et entraîne une résistance restreinte aux macrolides (phénotype M). La modification de la cible est contrôlée par des méthylases codées par erm (phénotype MLSB) et entraîne une résistance croisée à plusieurs classes d’antibiotiques (voir ci-dessous).

Une résistance croisée complète existe entre l’érythromycine, l’azithromycine, d’autres macrolides et lincosamides et la streptogramme B pour Streptococcus pneumoniae, les streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A, Enterococcus spp. et Staphylococcus aureus, y compris le S. aureus (MRSA).

Les mutants constitutifs des souches résistantes inductibles avec erm(A) ou erm(C) peuvent être sélectionnés in vitro à de faibles fréquences ~10-7 cfu en présence d’azithromycine.

Points de rupture

La liste des micro-organismes présentée ci-après a été ciblée en fonction des indications (voir section 4.1.).

Notez que les points de rupture et le spectre d’activité in-vitro présentés ci-après sont ceux applicables à l’utilisation systémique. Ces points d’arrêt peuvent ne pas être applicables à l’application topique oculaire du produit pharmaceutique en raison des concentrations locales atteintes et des conditions physico-chimiques locales qui peuvent influencer l’activité globale de l’agent au site d’application.

Selon l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), les points d’arrêt suivants ont été définis pour l’azithromycine :

– Haemophilus influenzae : S ≤ 0,12 mg/l et R > 4 mg/l

– Moraxella catarrhalis : S ≤ 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l

– Neisseria gonorrhoeae : S ≤ 0,25 mg/l et R > 0,5 mg/l

– Staphylococcus spp* : S ≤ 1,0 mg/l et R > 2,0 mg/l

– Streptococcus pneumoniae : S ≤ 0,25 mg/l et R > 0,5 mg/l

– Streptococcus A, B, C, G : S ≤ 0. 25 mg/l et R > 0,5 mg/l

*spp comprend toutes les espèces du genre

Pour les autres espèces, EUCAST permet que l’érythromycine soit utilisée pour déterminer la sensibilité des bactéries listées à l’azithromycine.

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et dans le temps pour certaines espèces et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il convient de demander l’avis d’un expert lorsque la prévalence locale est telle que l’utilité de l’agent dans au moins certains types d’infections est discutable.

Tableau : Spectre antibactérien de l’azithromycine pour les espèces bactériennes pertinentes pour les indications

* L’efficacité clinique est démontrée par des organismes isolés sensibles pour les indications approuvées.

$ Sensibilité intermédiaire naturelle.

1 Les conjonctivites dues à Neisseria gonorrhoeae nécessitent un traitement systémique (voir rubrique 4.4).

Informations issues des essais cliniques

– Conjonctivite trachomateuse due à Chlamydia trachomatis.

Azyter a été évalué dans une étude de deux mois, randomisée, en double aveugle, comparant Azyter à une dose orale unique d’azithromycine pour le traitement du trachome chez 670 enfants (1-10 ans). La principale variable d’efficacité était la guérison clinique au 60e jour, c’est-à-dire un grade TF0 (échelle de classification simplifiée de l’OMS). Au jour 60, le taux de guérison clinique d’Azyter instillé deux fois par jour pendant 3 jours (96,3 %) était non inférieur à celui de l’azithromycine orale (96,6 %).

L’efficacité clinique d’Azyter (instillé deux fois par jour pendant 3 jours) dans le traitement curatif et prophylactique de masse du trachome dans une population entière (dès la naissance) d’un district du nord du Cameroun (112 000 sujets) a été évaluée dans une étude multicentrique, ouverte, à un seul bras, de phase IV. Trois périodes de traitement annuelles ont été effectuées. Le critère principal d’efficacité était la prévalence du trachome actif, c’est-à-dire une inflammation trachomateuse folliculaire ou une inflammation trachomateuse intense (TF+TI0 ou TF+TI+). Pour l’analyse, une évaluation clinique du trachome a été réalisée chaque année dans un échantillon de 2400 enfants âgés de ≥1 et < 10 ans sélectionnés par un échantillonnage aléatoire en grappes. La prévalence du trachome actif (TF+TI0 ou TF+TI+) était de 31,1% à l’année 0 (avant les instillations d’Azyter) et a diminué à 6,3% à l’année 1, 3,1% à l’année 2 et 3,1% à l’année 3.

Dans l’ensemble de la population, il n’y a pas eu d’événement indésirable grave en relation avec le médicament étudié.

– Conjonctivite bactérienne purulente.

Azyter a été évalué dans une étude randomisée, à l’insu de l’investigateur, comparant Azyter, instillé deux fois par jour pendant 3 jours, à la tobramycine 0.3 %, instillé toutes les deux heures pendant deux jours, puis quatre fois par jour pendant cinq jours, pour le traitement de la conjonctivite bactérienne purulente chez 1043 patients (groupe ITT), dont 109 enfants âgés de moins de 11 ans, parmi lesquels 5 étaient des nouveau-nés (0 à 27 jours) et 38 des nourrissons et des jeunes enfants (28 jours à 23 mois). Dans l’ensemble Per Protocol (n=471), il n’y avait aucun nouveau-né et seulement 16 nourrissons et jeunes enfants. L’étude clinique a été réalisée dans différentes régions d’Europe, d’Afrique du Nord et d’Inde. La principale variable d’efficacité était la guérison clinique au jour 9 dans l’ensemble PP, définie par un score de 0 pour l’injection conjonctivale bulbaire et l’écoulement purulent. Au jour 9, le taux de guérison clinique d’Azyter (87,8%) était non inférieur à celui de la tobramycine (89,4%).

Le taux de résolution microbiologique d’Azyter était comparable à celui de la tobramycine.

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité d’Azyter chez les patients pédiatriques ≤ 18 ans ont été démontrées dans une étude randomisée, à l’insu de l’investigateur, comparée à la tobramycine chez 282 patients analysés ayant reçu un diagnostic de conjonctivite bactérienne purulente (dont 148 patients dans le sous-groupe 0 jour – < 24 mois). Les patients ont reçu soit Azyter, instillé deux fois par jour pendant 3 jours, soit la tobramycine 0,3% en collyre, instillée toutes les deux heures pendant 2 jours puis quatre fois par jour pendant 5 jours. Le critère principal d’efficacité était la guérison clinique de l’œil le plus atteint à J3 pour les patients ayant des cultures bactériennes positives à J0. La guérison clinique de l’œil le plus atteint à J3 s’est avérée significativement supérieure pour Azyter (47 %) que pour la tobramycine (28 %). À J7, 89 % des patients traités par Azyter étaient guéris contre 78 % avec la tobramycine. Aucune différence statistique n’a été trouvée entre les groupes de traitement pour la résolution bactériologique à J7.

Azyter (instillé deux fois par jour pendant 3 jours) a été bien toléré dans tous les groupes d’âge dans cette large étude dans la population pédiatrique. Les événements observés chez les sujets pédiatriques étaient un sous-ensemble de ceux précédemment observés chez les adultes ; aucun nouvel événement indésirable n’a été identifié chez les sujets pédiatriques. En outre, aucun modèle de préoccupation clinique lié à l’âge n’a été mis en évidence. La courte durée du traitement par Azithromycine 1,5%, le faible nombre d’instillations nécessaires et la facilité d’instillation des gouttes chez les enfants ont été appréciés par les enfants et les parents.