Azyter 15 mg/g silmätipat

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antibiootit, ATC-koodi: S01AA26

Vaikutustapa

Atsitromysiini on atsalidiryhmään kuuluva toisen sukupolven makrolidiantibiootti.

Se estää bakteeriproteiinien synteesiä sitoutumalla 50S-ribosomaaliseen alayksikköön ja estämällä peptidien translokaation.

Resistenssimekanismi

Yleisesti eri bakteerilajien resistenssin makrolideille on raportoitu ilmenevän kolmella mekanismilla, jotka liittyvät kohdekohdan muuttumiseen, antibiootin modifikaatioon tai muuttuneeseen antibioottikuljetukseen (efflux). Bakteereissa on kuvattu erilaisia effluksipumppujärjestelmiä. Streptokokkeilla tärkeä efflux-järjestelmä on mef-geenien aikaansaama, ja se johtaa makrolidien rajoittuneeseen resistenssiin (M-fenotyyppi). Kohteen modifiointia kontrolloivat erm-koodatut metylaasit (MLSB-fenotyyppi), ja se johtaa ristiresistenssiin useille antibioottiluokille (ks. jäljempänä).

Täydellistä ristiresistenssiä esiintyy erytromysiinin, atsitromysiinin, muiden makrolidien ja linkosamidien sekä Streptogramin B:n välillä Streptococcus pneumoniae:lle, A-ryhmän beeta-hemolyyttisille streptokokkeille, Enterococcus spp:lle ja Staphylococcus aureus -bakteerille, mukaan lukien metisilliinille resistentti S. aureus (MRSA).

Konstitutiiviset mutantit indusoituvasti resistenteissä kannoissa, joissa on erm(A) tai erm(C), voidaan valita in vitro alhaisilla frekvensseillä ~10-7 cfu atsitromysiinin läsnä ollessa.

Murtumispisteet

Jäljempänä esitetty mikro-organismien luettelo on kohdennettu käyttöaiheisiin (ks. kohta 4.1.).

Huomaa, että jäljempänä esitetyt murtumispisteet ja in vitro -aktiivisuusspektri ovat systeemiseen käyttöön sovellettavia. Nämä taitekohdat eivät välttämättä ole sovellettavissa lääkevalmisteen paikalliseen silmäkäyttöön johtuen saavutettavista paikallisista pitoisuuksista ja paikallisista fysikaalis-kemiallisista olosuhteista, jotka voivat vaikuttaa lääkeaineen kokonaisaktiivisuuteen levityskohdassa.

Atsitromysiinille on EUCASTin (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) mukaan määritelty seuraavat taitekohdat:

– Haemophilus influenzae : S ≤ 0,12 mg/l ja R > 4 mg/l

– Moraxella catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l ja R > 0,5 mg/l

– Neisseria gonorrhoeae: S ≤ 0,25 mg/l ja R > 0,5 mg/l

– Staphylococcus spp*: S ≤ 1,0 mg/l ja R > 2,0 mg/l

– Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,25 mg/l ja R > 0,5 mg/l

– Streptococcus A, B, C, G: S ≤ 0. 25 mg/l ja R > 0,5 mg/l

*spp sisältää kaikki suvun lajit

Muiden lajien osalta EUCAST sallii, että erytromysiiniä voidaan käyttää määritettäessä lueteltujen bakteereiden herkkyyttä atsitromysiinille.

Hankitun resistenssin esiintyvyys voi vaihdella maantieteellisesti ja ajan myötä valittujen lajien osalta, ja paikalliset tiedot resistenssistä ovat toivottavia erityisesti vakavia infektioita hoidettaessa. Tarvittaessa on pyydettävä asiantuntija-apua, kun paikallinen esiintyvyys on sellainen, että aineen käyttökelpoisuus ainakin joissakin infektiotyypeissä on kyseenalainen.

Taulukko: Atsitromysiinin antibakteerinen spektri käyttöaiheiden kannalta merkityksellisille bakteerilajeille

* Kliininen teho osoitetaan herkillä eristetyillä eliöillä hyväksytyissä käyttöaiheissa.

$ Luonnollinen väliherkkyys.

1 Neisseria gonorrhoeae -bakteerin aiheuttama sidekalvotulehdus edellyttää systeemistä hoitoa (ks. kohta 4.4).

Tietoa kliinisistä tutkimuksista

– Chlamydia trachomatis -bakteerin aiheuttama trakomatoottinen sidekalvotulehdus.

Azyteriä arvioitiin kahden kuukauden satunnaistetussa kaksoispeitetutkimuksessa, jossa Azyteria verrattiin suun kautta otettavaan atsitromysiinin kerta-annokseen trakooman hoidossa 670 lapsella (1-10 vuotta). Ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli kliininen paraneminen 60. päivänä eli aste TF0 (yksinkertaistettu WHO:n luokitteluasteikko). Päivänä 60 Azyterin kliininen parantumisaste kahdesti päivässä 3 päivän ajan (96,3 %) ei ollut huonompi kuin suun kautta otettavan atsitromysiinin (96,6 %).

Azyterin (kahdesti päivässä 3 päivän ajan) kliinistä tehoa trakooman massakuratiivisessa ja profylaktisessa hoidossa koko väestössä (syntymästä lähtien) pohjoisella Kamerunin alueella (112 000 tutkittavaa) arvioitiin monikeskuksisessa, avoimessa, yksihaaraisessa, vaiheen IV tutkimuksessa. Tutkimuksessa toteutettiin kolme vuosittaista hoitojaksoa. Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli aktiivisen trakooman esiintyvyys eli trakomatoottinen tulehdus-follikulaarinen tai trakomatoottinen tulehdus-intensiivinen (TF+TI0 tai TF+TI+). Analyysia varten trakooman kliininen arviointi tehtiin vuosittain 2400:sta ≥ 1-vuotiaasta ja < 10-vuotiaasta lapsesta koostuvassa otoksessa, joka valittiin satunnaista klusterinäytteenottoa käyttäen. Aktiivisen trakooman (TF+TI0 tai TF+TI+) esiintyvyys oli 31,1 % vuonna 0 (ennen Azyter-instillaatioita), ja se laski 6,3 %:iin vuonna 1, 3,1 %:iin vuonna 2 ja 3,1 %:iin vuonna 3.

Kokona populaatiossa ei ollut yhtään vakavaa haittatapahtumaa, joka liittyisi tutkimuslääkeainekseen.

– Märkivä bakteeriperäinen sidekalvotulehdus.

Azyteria arvioitiin satunnaistetussa, tutkijan peittämässä tutkimuksessa, jossa verrattiin Azyteria, jota annosteltiin kahdesti vuorokaudessa 3 päivän ajan, tobramysiiniin 0.3 %:n silmätippoja, joita annosteltiin kahden tunnin välein kahden päivän ajan ja sitten neljä kertaa päivässä viiden päivän ajan, märkivän bakteeriperäisen sidekalvotulehduksen hoidossa 1043 potilaalla (ITT-joukko), mukaan lukien 109 enintään 11-vuotiasta lasta, joista 5 oli vastasyntyneitä (0-27 päivän ikäisiä) ja 38 imeväisiä ja pikkulapsia (28 päivän ja 23 kuukauden ikäisiä). Protokollaan perustuvassa ryhmässä (n=471) ei ollut vastasyntyneitä ja vain 16 imeväis- ja pikkulasta. Kliininen tutkimus tehtiin eri alueilla Euroopassa, Pohjois-Afrikassa ja Intiassa. Ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli kliininen paraneminen päivänä 9 PP-sarjassa, joka määriteltiin pistemääräksi 0 sekä bulbaarisen sidekalvon injektion että märkivän eritteen osalta. Päivänä 9 Azyterin kliininen paranemisaste (87,8 %) ei ollut huonompi kuin tobramysiinin (89,4 %).

Azyterin mikrobiologinen paranemisaste oli verrattavissa tobramysiiniin.

Pediatrinen väestö

Azyterin teho ja turvallisuus ≤ 18-vuotiailla lapsipotilailla osoitettiin satunnaistetussa, tutkijan peittämässä tutkimuksessa, jossa sitä verrattiin tobramysiiniin 282:lla analysoidulla potilaalla, joilla oli diagnosoitu märkivä bakteeriperäinen sidekalvotulehdus (mukaan lukien 148 potilasta alaryhmässä 0 vrk – < 24 kuukautta). Potilaat saivat joko Azyteria, jota annosteltiin kahdesti päivässä 3 päivän ajan, tai 0,3-prosenttista tobramysiiniä silmätippoina, joita annosteltiin kahden tunnin välein 2 päivän ajan ja sitten neljä kertaa päivässä 5 päivän ajan. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli kliininen paraneminen huonommassa silmässä D3-päivänä potilailla, joilla oli D0-positiiviset bakteeriviljelyt. Kliininen paraneminen huonommassa silmässä D3:ssa osoittautui merkittävästi paremmaksi Azyterilla (47 %) kuin tobramysiinillä (28 %). D7:ssä Azyterilla hoidetuista potilaista 89 % oli parantunut, kun taas tobramysiinillä hoidetuista potilaista 78 %. Hoitoryhmien välillä ei havaittu tilastollista eroa bakteriologisessa resoluutiossa D7:ssä.

Azyter (annosteltuna kahdesti vuorokaudessa 3 päivän ajan) oli hyvin siedetty kaikissa ikäryhmissä tässä laajassa pediatrisessa tutkimuksessa. Pediatrisilla koehenkilöillä havaitut tapahtumat olivat osajoukko aikuisilla aiemmin havaituista tapahtumista; uusia haittavaikutuksia ei havaittu pediatrisilla koehenkilöillä. Myöskään ikään liittyviä kliinisiä ongelmia ei ilmennyt. Sekä lapset että vanhemmat arvostivat atsitromysiini 1,5 % -hoidon lyhyttä kestoa, tarvittavien instillaatioiden vähäistä määrää ja tippojen instillaation helppoutta lapsille.