Farxiga

Nežádoucí účinky

Následující důležité nežádoucí účinky jsou popsány níže a na jiných místech v příbalové informaci:

• Vyčerpání objemu
• Ketoacidóza u pacientů s diabetes mellitus
• Urosepse a pyelonefritida
• Hypoglykémie při současném užívání s inzulinem a inzulinovými sekretagogy
• Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)
• Genitální mykotické infekce

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie probíhají za velmi rozdílných podmínek, nelze výskyt nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích léčivého přípravku přímo srovnávat s výskytem v klinických studiích jiného léčivého přípravku a nemusí odrážet výskyt pozorovaný v klinické praxi.

FARXIGA byla hodnocena v klinických studiích u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a u pacientů se srdečním selháním. Celkový bezpečnostní profil přípravku FARXIGA byl ve všech studovaných indikacích konzistentní. Závažná hypoglykémie a diabetická ketoacidóza (DKA) byly pozorovány pouze u pacientů s diabetes mellitus.

Klinické studie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu

Soubor 12 placebem kontrolovaných studií pro přípravek FARXIGA 5 a 10 mg pro kontrolu glykémie

Údaje v tabulce 1 pocházejí z 12 placebem kontrolovaných studií kontroly glykémie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu v rozsahu 12 až 24 týdnů. Ve 4 studiích byl přípravek FARXIGA použit jako monoterapie a v 8 studiích byl přípravek FARXIGA použit jako přídavek k základní antidiabetické léčbě nebo jako kombinovaná léčba s metforminem .

Tyto údaje odrážejí expozici 2338 pacientů přípravku FARXIGA s průměrnou dobou expozice 21 týdnů. Pacienti dostávali placebo (N=1393), FARXIGA 5 mg (N=1145) nebo FARXIGA 10 mg (N=1193) jednou denně. Průměrný věk populace byl 55 let a 2 % pacientů byla starší než 75 let. Padesát procent (50 %) populace tvořili muži; 81 % tvořili běloši, 14 % Asiaté a 3 % černoši nebo Afroameričané. Na počátku studie měla populace diabetes v průměru 6 let, průměrná hodnota hemoglobinu A1c (HbA1c) byla 8,3 % a 21 % mělo zjištěné mikrovaskulární komplikace diabetu. Výchozí funkce ledvin byla normální nebo mírně poškozená u 92 % pacientů a středně poškozená u 8 % pacientů (průměrná eGFR 86 ml/min/1,73 m2).

Tabulka 2 uvádí časté nežádoucí účinky spojené s užíváním přípravku FARXIGA. Tyto nežádoucí reakce nebyly přítomny na počátku léčby, vyskytovaly se častěji u přípravku FARXIGA než u placeba a vyskytly se nejméně u 2 % pacientů léčených přípravkem FARXIGA 5 mg nebo FARXIGA 10 mg.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných studiích kontroly glykémie hlášené u ≥2 % pacientů léčených přípravkem FARXIGA

Nežádoucí účinky	% pacientů
	Soubor 12 placebo-Kontrolované studie
	Placebo N=1393	FARXIGA 5 mg N=1145	FARXIGA 10 mg N=1193
Ženské genitální mykotické infekce*	1.5	8,4	6,9
Nasofaryngitida	6,2	6,6	6,3
Infekce močových cest†	3.7	5,7	4,3
Bolesti zad	3,2	3,1	4,2
Zvýšené močení‡	1.7	2,9	3,8
Mykotické infekce mužských pohlavních orgánů§	0,3	2,8	2.7
Chřipka	2,4	2,8	2,5
Chřipka	2.3	2,7	2,3
Dyslipidémie	1,5	2,1	2.5
Zácpa	1,5	2,2	1,9
Potíže při močení	0.7	1,6	2,1
Bolest v končetině	1,4	2,0	1.7
* Genitální mykotické infekce zahrnují následující nežádoucí účinky, uvedené v pořadí podle četnosti hlášené u žen: vulvovaginální mykotická infekce, vaginální infekce, vulvovaginální kandidóza, vulvovaginitida, genitální infekce, genitální kandidóza, plísňová genitální infekce, vulvitida, infekce močových cest, absces vulvy a bakteriální vaginitida. (N u žen: Placebo=677, FARXIGA 5 mg=581, FARXIGA 10 mg=598). † Infekce močových cest zahrnují následující nežádoucí účinky uvedené v pořadí podle četnosti hlášení: infekce močových cest, cystitida, infekce močových cest způsobená Escherichií, infekce genitourinárního traktu, pyelonefritida, trigonitida, uretritida, infekce ledvin a prostatitida. ‡ Zvýšené močení zahrnuje následující nežádoucí účinky, uvedené v pořadí podle četnosti hlášení: polakisurie, polyurie a zvýšený výdej moči. § Genitální mykotické infekce zahrnují následující nežádoucí účinky, uvedené v pořadí podle četnosti hlášení u mužů: balanitida, plísňová genitální infekce, balanitis candida, genitální kandidóza, genitální infekce muže, infekce penisu, balanoposthitis, balanoposthitis infekční, genitální infekce a posthitis. (N u mužů: Placebo=716, FARXIGA 5 mg=564, FARXIGA 10 mg=595).

Soubor 13 placebem kontrolovaných studií pro přípravek FARXIGA 10 mg pro kontrolu glykémie

FARXIGA 10 mg byl také hodnocen ve větším souboru placebem kontrolovaných studií pro kontrolu glykémie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Tento soubor kombinoval 13 placebem kontrolovaných studií, včetně 3 studií monoterapie, 9 studií přidání k základní antidiabetické léčbě a úvodní studie kombinace s metforminem. V těchto 13 studiích bylo 2360 pacientů léčeno přípravkem FARXIGA 10 mg jednou denně po průměrnou dobu expozice 22 týdnů. Průměrný věk populace byl 59 let a 4 % byla starší než 75 let. Padesát osm procent (58 %) populace tvořili muži; 84 % tvořili běloši, 9 % Asiaté a 3 % černoši nebo Afroameričané. Na počátku studie měla populace diabetes v průměru 9 let, průměrná hodnota HbA1c byla 8,2 % a 30 % mělo zjištěné mikrovaskulární onemocnění. Výchozí funkce ledvin byla normální nebo mírně poškozená u 88 % pacientů a středně poškozená u 11 % pacientů (průměrná eGFR 82 ml/min/1,73 m2).

Deplece objemu

FARXIGA způsobuje osmotickou diurézu, která může vést ke snížení intravaskulárního objemu. Nežádoucí reakce související s deplecí objemu (včetně hlášení dehydratace, hypovolémie, ortostatické hypotenze nebo hypotenze) u pacientů s diabetem mellitem 2. typu pro 12 studií a 13 krátkodobých, placebem kontrolovaných souborů a pro studii DECLARE jsou uvedeny v tabulce 3 .

Tabulka 3: Nežádoucí účinky související s deplecí objemu* v klinických studiích u pacientů s diabetes mellitus 2. typu s přípravkem FARXIGA

Hypoglykémie

Frekvence hypoglykémie podle studií u pacientů s diabetes mellitus 2. typu je uvedena v tabulce 4. Hypoglykémie byly častější, když byl přípravek FARXIGA přidán k sulfonylmočovině nebo inzulínu .

Tabulka 4: Výskyt závažné hypoglykémie* a hypoglykémie s glykémií < 54 mg/dl† v klinických studiích s kontrolovanou glykémií u pacientů s diabetes mellitus 2. typu

Ve studii DECLARE , byly závažné příhody hypoglykémie hlášeny u 58 (0.7 %) z 8574 pacientů léčených přípravkem FARXIGA a 83 (1,0 %) z 8569 pacientů léčených placebem.

Genitální mykotické infekce

Ve studiích kontroly glykémie byly genitální mykotické infekce častější při léčbě přípravkem FARXIGA. V souboru 12 studií kontrolovaných placebem byly genitální mykotické infekce hlášeny u 0,9 % pacientů na placebu, 5,7 % na přípravku FARXIGA 5 mg a 4,8 % na přípravku FARXIGA 10 mg. K přerušení studie z důvodu genitální infekce došlo u 0 % pacientů léčených placebem a u 0,2 % pacientů léčených přípravkem FARXIGA 10 mg. Infekce byly častěji hlášeny u žen než u mužů (viz tabulka 1). Nejčastěji hlášenými genitálními mykotickými infekcemi byly vulvovaginální mykotické infekce u žen a balanitida u mužů. U pacientů s genitálními mykotickými infekcemi v anamnéze byla pravděpodobnost výskytu genitální mykotické infekce během studie vyšší než u pacientů bez předchozí anamnézy (10,0 %, 23,1 % a 25,0 % oproti 0,8 %, 5,9 % a 5,0 % u placeba, přípravku FARXIGA 5 mg a přípravku FARXIGA 10 mg). Ve studii DECLARE , byly hlášeny závažné genitální mykotické infekce u <0,1 % pacientů léčených přípravkem FARXIGA a <0,1 % pacientů léčených placebem. Genitální mykotické infekce, které vedly k přerušení studie, byly hlášeny u 0,9 % pacientů léčených přípravkem FARXIGA a <0,1 % pacientů léčených placebem.

Reakce přecitlivělosti

Při léčbě přípravkem FARXIGA byly hlášeny reakce přecitlivělosti (např. angioedém, kopřivka, přecitlivělost). Ve studiích kontroly glykémie byly hlášeny závažné anafylaktické reakce a závažné kožní nežádoucí reakce a angioedém u 0,2 % pacientů léčených komparátorem a 0,3 % pacientů léčených přípravkem FARXIGA. Pokud se objeví reakce přecitlivělosti, přerušte užívání přípravku FARXIGA; léčbu provádějte podle standardní péče a sledujte, dokud příznaky a symptomy neodezní.

Ketoacidóza u pacientů s diabetes mellitus

Ve studii DECLARE , byly příhody diabetické ketoacidózy (DKA) hlášeny u 27 z 8574 pacientů ve skupině léčené přípravkem FARXIGA a u 12 z 8569

pacientů ve skupině s placebem. Tyto příhody byly rovnoměrně rozloženy po celou dobu studie.

Laboratorní testy

Zvýšení sérového kreatininu a snížení eGFR

Při zahájení léčby inhibitory SGLT2, včetně přípravku FARXIGA, dochází k malému zvýšení sérového kreatininu a snížení eGFR. U pacientů s normální nebo mírně zhoršenou funkcí ledvin na počátku léčby se tyto změny sérového kreatininu a eGFR obvykle objeví během několika týdnů od zahájení léčby a poté se stabilizují. Zvýšení, které neodpovídá tomuto vzorci, by mělo vést k dalšímu vyšetření, aby se vyloučila možnost akutního poškození ledvin . Akutní účinek na eGFR se po ukončení léčby zvrátí, což naznačuje, že akutní hemodynamické změny mohou hrát roli ve změnách funkce ledvin pozorovaných u přípravku FARXIGA.

Zvýšení hematokritu

V souboru 13 placebem kontrolovaných studií kontroly glykémie bylo u pacientů léčených přípravkem FARXIGA pozorováno zvýšení průměrných hodnot hematokritu oproti výchozí hodnotě počínaje 1. týdnem a pokračuje až do 16. týdne, kdy byl pozorován maximální průměrný rozdíl oproti výchozí hodnotě. Ve 24. týdnu byly průměrné změny hematokritu oproti výchozí hodnotě -0,33 % ve skupině s placebem a 2,30 % ve skupině s přípravkem FARXIGA 10 mg. Ve 24. týdnu byly hodnoty hematokritu >55 % hlášeny u 0,4 % pacientů léčených placebem a u 1,3 % pacientů léčených přípravkem FARXIGA 10 mg.

Zvýšení hladiny cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě

V souboru 13 placebem kontrolovaných studií kontroly glykémie byly u pacientů léčených přípravkem FARXIGA hlášeny změny od výchozí hodnoty průměrných hodnot lipidů ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Průměrné procentuální změny oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu byly 0,0 % oproti 2,5 % pro celkový cholesterol a -1,0 % oproti 2,9 % pro LDL cholesterol ve skupinách s placebem a přípravkem FARXIGA 10 mg. Ve studii DECLARE , průměrné změny oproti výchozí hodnotě po 4 letech byly 0,4 mg/dl oproti -4,1 mg/dl pro celkový cholesterol a -2,5 mg/dl oproti -4,4 mg/dl pro LDL cholesterol ve skupinách léčených přípravkem FARXIGA, resp. placebem.

Snížení sérového bikarbonátu

Ve studii souběžné léčby přípravkem FARXIGA 10 mg s exenatidem s prodlouženým uvolňováním (na pozadí metforminu) se u čtyř pacientů (1.7 %) při souběžné léčbě mělo hodnotu sérového bikarbonátu nižší nebo rovnou 13 mEq/l ve srovnání s jedním (0,4 %) ve skupině léčené přípravkem FARXIGA a exenatidem s prodlouženým uvolňováním .

Studie srdečního selhání DAPA-HF

Ve studii srdečního selhání DAPA-HF nebyly zjištěny žádné nové nežádoucí účinky.

Postmarketingové zkušenosti

Při poregistračním používání přípravku FARXIGA u pacientů s diabetes mellitus byly zjištěny další nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu, že tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není obecně možné spolehlivě odhadnout jejich četnost nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí léku.

• Ketoacidóza
• Akutní poškození ledvin
• Urosepse a pyelonefritida
• Nekrotizující fasciitida ledvin
• Podezření na infekční onemocnění ledvin. Perineum (Fournierova gangréna)
• Vyrážka

Přečtěte si celou preskripční informaci FDA pro přípravek Farxiga (Dapagliflozin Film-potahované tablety)