Hipótesis de investigación
La hipótesis principal de la investigación es que la colonización por SARM entre los pacientes en estado crítico se reducirá con el lavado corporal al 5% de TTO en comparación con un lavado corporal estándar (Johnsons Baby Softwash). Las hipótesis secundarias son que el lavado corporal con TTO al 5% es más rentable que un lavado corporal estándar (Johnsons Baby Softwash); y que no hay diferencia en la sensibilidad y especificidad entre un ensayo basado en la PCR para la detección de la colonización con SARM y el método de cultivo estándar.
Diseño y entorno
Este ensayo clínico multicéntrico de fase II/III, prospectivo, abierto, controlado y aleatorizado, prueba el efecto del lavado corporal con TTO al 5% frente al lavado corporal estándar para la prevención de la colonización por SARM en adultos críticamente enfermos. El estudio se está llevando a cabo en dos UCIs de dos Health and Social Care Trusts (HSCT) de Irlanda del Norte. La Unidad Regional de Cuidados Intensivos (RICU) del HSCT de Belfast es una unidad de cuidados intensivos (UCI) con 17 camas que recibe pacientes médicos y quirúrgicos generales, así como pacientes procedentes de departamentos regionales de especialidades de los Royal Hospitals y de hospitales generales de distrito que requieren cuidados de nivel 3. La UCI del HSCT del Sureste en el Ulster Hospital es una unidad de cuidados intensivos con 10 camas que recibe pacientes médicos y quirúrgicos generales que requieren cuidados de nivel 2 y 3.
Participantes y tamaño de la muestra
Todos los pacientes ingresados en las UCI durante el periodo de estudio serán elegibles para su inclusión en el estudio, excepto aquellos pacientes que cumplan los siguientes criterios de exclusión: menores de 18 años; que se sepa que están colonizados por SARM en el momento del ingreso; que en el momento del ingreso se considere que es poco probable que permanezcan en la UCI durante al menos 48 horas; que sean reclutados, pero cuyas pruebas de cribado de SARM previas a la intervención resulten posteriormente positivas (mediante cultivo estándar); que se rechace el consentimiento; y que tengan una sensibilidad conocida a la TTO.
La medida de resultado primaria es la diferencia en la colonización por SARM entre los grupos al alta de la UCI. La incidencia de colonización por SARM durante el ingreso en la UCI en la población del estudio es del 13% (datos obtenidos del estudio de viabilidad realizado en una de las UCI). Una muestra de 1080 sujetos (540 en cada grupo) tendrá una potencia del 80% con un nivel de significación de dos colas de 0,05 para detectar una diferencia clínicamente significativa de al menos el 40% en la eficacia entre el TTO al 5% y el lavado corporal estándar. Como el estudio se limitará a la UCI, y el personal de enfermería administrará el tratamiento del estudio, el cumplimiento estará garantizado. Dada la monitorización intensiva en la UCI, no se esperan pérdidas en el seguimiento.
Reclutamiento de pacientes, aleatorización y consentimiento
Cuando un paciente ingrese, el investigador se pondrá en contacto con el centro de aleatorización en línea del Centro de Apoyo a la Investigación Clínica . El investigador rellenará el formulario de selección en línea y esto generará un número de selección que indicará si el paciente está aleatorizado o excluido. El centro de aleatorización proporcionará al investigador la asignación para recibir la intervención A o B. El investigador mantendrá un registro de todos los pacientes no aleatorizados, incluyendo la razón por la que no fueron reclutados.
Como los pacientes están en riesgo de exposición inmediata al SARM desde el ingreso en la UCI, el éxito de este estudio dependerá de la aleatorización de los pacientes lo antes posible. Además, como los pacientes estarán en estado crítico, no tendrán la capacidad de dar o negar el consentimiento informado. Un retraso en el reclutamiento de los pacientes significaría que una proporción significativa de ellos quedaría excluida. Por lo tanto, como la intervención es de bajo riesgo, planeamos aleatorizar a los pacientes al ingreso y obtener el consentimiento prospectivo/retrospectivo de su representante legal lo antes posible. Además, el consentimiento retrospectivo se obtendrá del paciente tan pronto como sea competente. Este enfoque se ha adoptado previamente en ensayos en el entorno de cuidados críticos. De acuerdo con el Reglamento de Medicamentos de Uso Humano (Ensayos Clínicos) de 2004 y para cumplir con el Marco de Gobernanza de la Investigación, los procesos de consentimiento se estandarizarán y se reforzarán a través de la formación antes del inicio del estudio. El flujo previsto de pacientes a través del estudio se ilustra en la Figura 1.
Diagrama de flujo de inscripción de los participantes.
Retirada del estudio y de la intervención
Los pacientes individuales permanecerán en el estudio hasta que se alcance uno de los siguientes criterios de finalización del estudio: muerte; que la prueba de detección de SARM previa a la intervención sea posteriormente positiva; alta de la unidad; o que el paciente o su representante legal rechacen el consentimiento o soliciten la retirada del estudio. La intervención se continuará en los pacientes participantes hasta que se alcance uno de los siguientes criterios de finalización de la intervención: efecto adverso derivado de cualquiera de las preparaciones; alta de la unidad; o colonización por SARM.
Medidas de resultado
La medida de resultado primaria es la nueva colonización por SARM durante el episodio de hospitalización en la UCI, definida por la detección de SARM mediante métodos de cultivo convencionales en hisopos de cribado de nariz e ingle, o en muestras clínicas procesadas por el laboratorio en el curso de la atención clínica normal. Esta medida de resultado es importante, ya que la infección suele ir precedida de una colonización. La definición de colonización está claramente definida y no es ambigua, y ha establecido implicaciones de recursos.
Las medidas de resultado secundarias son las siguientes: ahorro de costes por caso de colonización por SARM evitado; incidencia de bacteriemia por SARM en cada grupo; consumo de antibióticos glicopéptidos, linezolid, rifampicina y ácido fusídico; aumento máximo de las puntuaciones de la evaluación secuencial de insuficiencia orgánica (SOFA) durante el episodio de hospitalización, con referencia a la línea de base del ingreso; y concordancia entre los resultados de cribado de SARM obtenidos por cultivo convencional y el ensayo de PCR en evaluación.
Aprobación ética
El estudio se realizará de acuerdo con los principios éticos que tienen su origen en la Declaración de Helsinki. Ha sido revisado y aprobado por la Oficina de Comités Éticos de Investigación de Irlanda del Norte (referencia 07/NIR03/71) y ha recibido la aprobación de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (referencia 22761/0008/001-0001).
La Intervención
La Intervención A es un preparado de lavado corporal de cuidado estándar (Johnsons Baby Softwash). La intervención B es un preparado de lavado corporal enriquecido con aceite de árbol de té (TTO) al 5%, ya que esta formulación ha demostrado su eficacia para lograr la descolonización del SARM . Los pacientes serán asignados al azar a un lavado corporal con TTO al 5% (Novabac 5% Skin Wash) o a Johnsons Baby Softwash. El lavado de piel Novabac 5% contiene el ingrediente activo aceite de melaleuca alternifolia 50 mg/g. Cuando los participantes son asignados a cualquiera de las dos intervenciones, el personal de enfermería dispondrá únicamente del preparado asignado durante todo el tiempo que permanezcan en la UCI mientras estén inscritos en el estudio. Se sigue un protocolo de lavado estandarizado para la higiene de los pacientes en las UCI. Sin embargo, es probable que la cantidad de lavado corporal que se aplique a cada paciente sea variable, dependiendo de varios factores que no pueden controlarse fácilmente, como la superficie corporal. Por lo tanto, la cantidad administrada se asignará a la discreción del personal de enfermería.
Riesgos de la intervención para los pacientes
Se estima que el riesgo para los pacientes asociado a cada intervención es bajo. Esto se basa en los datos asimilados en una reciente revisión de la toxicidad del TTO que concluye que el uso tópico de este agente es relativamente seguro y que los efectos adversos son menores, autolimitados y poco frecuentes . Además, en un ensayo controlado aleatorio de 110 pacientes que recibieron TTO tópico al 5% durante cinco días en un estudio de descolonización de SARM, ningún participante experimentó efectos adversos y no fue necesario interrumpirlo prematuramente . Los efectos adversos cutáneos parecen ocurrir en una proporción significativa de pacientes sólo si se utilizan concentraciones mucho más altas de TTO . Las concentraciones muy bajas (<0,01%) de TTO se asocian con el desarrollo de resistencia tanto a la TTO como a los antibióticos en el SARM in vitro. Sin embargo, como utilizaremos un 5% que mata al SARM, esto no facilita el desarrollo de la resistencia. No obstante, recogeremos datos sobre la resistencia del SARM a los antibióticos a lo largo del estudio. Los efectos adversos se monitorizarán diariamente incorporando un registro de lavados y eventos adversos en los registros estándar de enfermería. Si se produce algún acontecimiento adverso, se comunicará al personal médico y se tratará adecuadamente. Se rellenará un formulario de acontecimientos adversos. Los HSCT de Belfast y del Sureste patrocinan y proporcionan una indemnización para este estudio. La seguridad y el bienestar de los participantes se protegen mediante la aplicación de los procedimientos operativos estándar establecidos en el Marco de Gobernanza de la Investigación y el Reglamento de Medicamentos de Uso Humano (Ensayos Clínicos), 2004.
Métodos de recogida de datos y evaluaciones: Evaluación del TTO y verificación de la PCR
Los datos se recogerán de forma estandarizada en ambos centros de acuerdo con los Procedimientos Operativos Estándar. En ambos centros, los pacientes tendrán muestras de cribado para la portación de SARM (utilizando métodos de cultivo convencionales en muestras nasales e inguinales) llevadas a cabo como un componente de la atención rutinaria por la enfermera responsable de su atención al ingreso en la UCI. Por razones pragmáticas, sólo se tomarán muestras duplicadas para su procesamiento mediante el ensayo de PCR en la UCI en el HSCT de Belfast. Todas las muestras se obtendrán antes de que comience cualquiera de las dos intervenciones y consistirán en hisopos de la nariz y la ingle de todos los pacientes. Los pacientes cuyo cribado al ingreso sea positivo por cualquiera de los dos métodos serán retirados del estudio (véanse los criterios de exclusión).
Para facilitar la verificación del ensayo de PCR en la población del estudio del HSCT de Belfast, sus resultados se compararán con los del cultivo. Cuando haya desacuerdo entre los resultados del cultivo y de la PCR, se repetirán ambos. En los casos en los que el cultivo sea persistentemente positivo pero el ensayo de PCR sea persistentemente negativo, esto se registrará como un resultado de PCR falso-negativo (asumiendo un resultado de cultivo verdadero-positivo). En los casos en los que el resultado del cultivo sea persistentemente negativo pero la prueba de PCR sea persistentemente positiva, se registrará como un resultado de PCR verdadero-positivo (asumiendo un resultado de cultivo falso-negativo). Si alguna de las pruebas no es sistemáticamente positiva o negativa, se registrará como equívoca.
Se registrará la presencia de los principales factores de riesgo establecidos para el SARM, de modo que cada uno de ellos pueda analizarse como una covariable. Estos son:
– Número total de días de antibióticos durante el episodio en la UCI.
– Edad (bloqueada por intervalos de 10 años).
– Número de comorbilidades
– Días de catéter intravascular (número de dispositivos × número de días) .
– Duración de la estancia en la UCI .
– Gravedad de la enfermedad al ingresar en la UCI .
Existen otros factores de riesgo de SARM, como el traslado desde unidades clínicas de alta prevalencia, múltiples hospitalizaciones previas y la residencia en una residencia de ancianos. Sin embargo, si los participantes son negativos al cultivo en el momento del ingreso en la UCI, estos factores no son significativos y, por lo tanto, no se registrarán.
Se obtendrán muestras de cribado al final del estudio de todos los participantes al ser dados de alta de la UCI o al fallecer para identificar a aquellos pacientes en los que se haya producido la adquisición de SARM durante el episodio de hospitalización. También se registrará información adicional sobre la adquisición de SARM como resultado de la detección de SARM en otras muestras clínicas tomadas como parte de la atención rutinaria en la UCI. Se registrará la hora de recogida del hisopo.
La cantidad de lavado corporal se determinará contando el número de botellas utilizadas. El consumo de antibióticos se obtendrá de los registros informatizados de los pacientes generados prospectivamente. El cumplimiento y los efectos adversos se monitorizarán diariamente incorporando un registro del lavado (incluyendo la hora de los lavados) y los eventos adversos en los registros de enfermería estándar.
Evaluación de coste-efectividad
En el análisis de coste-efectividad, la evaluación se realizará desde la perspectiva del pagador (es decir, el NHS), tal y como defiende el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) , por lo que la evaluación se centrará en los costes sanitarios directos adicionales incurridos como resultado de la colonización por SARM. La recopilación de todos los datos sobre el uso de recursos se realizará de forma continua a lo largo del periodo de estudio. El uso de recursos sanitarios directos específicos de los pacientes (como los días adicionales en la UCI, el consumo de antibióticos, las precauciones de contacto adicionales, las pruebas de laboratorio) se recopilará junto con el ECA para los grupos de control y de intervención, y se complementará con datos de costes unitarios estandarizados. También registraremos los datos del TISS (Therapeutic Intervention Scoring System). El TISS está reconocido y se utiliza en todo el mundo como indicador de la cantidad de atención invertida para un paciente concreto durante un periodo de tiempo acordado. La puntuación es un conjunto de actividades terapéuticas seleccionadas entre las muchas que se realizan en las UCI. No se intentará cuantificar los costes no sanitarios, los costes incurridos por el paciente y los costes asociados al aumento de la resistencia a los antibióticos, ya que esto está fuera del ámbito de la presente evaluación.
Calendario de evaluaciones
La tabla 1 muestra el calendario de evaluaciones que se realizarán en períodos de tiempo determinados. Los datos de las 24 horas anteriores se recogerán entre las 8 y las 10 de la mañana. La evaluación basal tiene dos propósitos: en primer lugar, asegurar que los pacientes reclutados para el ensayo cumplen los criterios de inclusión, y en segundo lugar, obtener medidas basales. Los datos específicos del ensayo se recogerán en un formulario de informe de casos para la verificación de los datos de origen.
Análisis estadísticos
Hipótesis 1: Evaluación del TTO
Para los resultados de distribución continua, las diferencias entre grupos se probarán mediante pruebas t de muestras independientes, análisis de la varianza (ANOVA) y análisis de la covarianza (ANCOVA) con transformaciones de las variables a la normalidad, si procede, o equivalentes no paramétricos. Para las variables categóricas se utilizarán pruebas de Chi-cuadrado (o pruebas exactas de Fisher). Los principales factores de riesgo de SARM se analizarán como covariables. La eficacia de la intervención se analizará por intención de tratar. Un valor P de ≤ 0,05 se considerará significativo. Se prevé un único análisis final al término del ensayo.
Hipótesis 2: Análisis de coste-efectividad
De acuerdo con las recomendaciones del NICE, los datos de uso de recursos y de costes unitarios se presentarán por separado, en £Sterling (2007); se realizará un descuento de los costes y los resultados al 3,5% anual. Se realizarán análisis estadísticos para examinar las diferencias de costes entre los grupos y se realizará un bootstrapping para tener en cuenta la distribución sesgada de los costes. La variabilidad de los eventos generadores de costes se examinará mediante el cálculo de la relación varianza/media, y la variabilidad de los costes se examinará mediante el cálculo del coeficiente de variación. Se calculará una relación coste-efectividad incremental (RCEI), que se define como el cambio en los costes sobre el cambio en el efecto: RCEI = Δc/Δe. La RCEI (y las elipses de confianza del 95%) se presentarán en el plano de rentabilidad. La incertidumbre relacionada con los datos utilizados en el análisis, los supuestos metodológicos y la necesidad de extrapolar los datos o generalizar a otros entornos se abordará mediante la modelización analítica de decisiones y se realizará un análisis de sensibilidad de rangos para determinar el grado de incertidumbre en las estimaciones puntuales.
Hipótesis 3: Verificación del ensayo de PCR
Se evaluará la concordancia entre los resultados de cribado de SARM obtenidos por el ensayo de PCR frente al cultivo convencional con referencia a las definiciones de verdadera y falsa positividad mencionadas anteriormente, para estimar la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos positivos y negativos del ensayo de PCR en esta población.
Procedimientos de gestión y seguimiento de datos
El equipo del estudio llevará a cabo el ensayo clínico de acuerdo con las buenas prácticas clínicas. Los datos recogidos se transcribirán en un Formulario de Informe de Caso electrónico mantenido por el personal del Centro de Apoyo a la Investigación Clínica. Las visitas de supervisión del centro implicarán la verificación de los datos de origen. Los datos presentados se anonimizarán, se revisarán para comprobar su integridad y coherencia y se introducirán en una base de datos. Los datos se almacenarán de forma segura contra la manipulación no autorizada y la pérdida accidental. La seguridad de los ordenadores se mantendrá mediante nombres de usuario, contraseñas actualizadas con frecuencia y procedimientos de copia de seguridad. Todos los documentos esenciales y los registros del ensayo se archivarán de conformidad con los requisitos normativos aplicables y el acceso a estos archivos estará restringido al personal autorizado.
Seguridad y bienestar de los participantes en el estudio
La seguridad y el bienestar de los participantes están protegidos por la aplicación de los procedimientos operativos estándar de las organizaciones patrocinadoras, tal como se establece en el Marco de Gobernanza de la Investigación y en el Reglamento de Medicamentos de Uso Humano (Ensayos Clínicos) de 2004. La investigación se gestionará a través de un Sistema de Gestión de la Investigación específico. El uso condicional de este sistema garantiza el cumplimiento de las responsabilidades del patrocinador y de la organización asistencial/empleadora. El sistema utiliza un ejercicio de evaluación de riesgos dentro de su fase de desarrollo del estudio y dirige el enfoque y la frecuencia de la supervisión proporcional al riesgo del estudio. Se seguirán procedimientos de garantía de calidad junto con mecanismos para garantizar que todos los investigadores puedan demostrar que están cualificados por su formación y experiencia para desempeñar sus funciones. La finalización anticipada del estudio en respuesta a problemas de seguridad se abordará a través del Comité de Supervisión de Datos. La gestión diaria se llevará a cabo a través de un grupo de gestión de ensayos compuesto por el investigador principal y el personal de apoyo. Se reunirán periódicamente para debatir los problemas del estudio. La supervisión del centro será dirigida por el patrocinador de acuerdo con el análisis de riesgos del estudio.
Seguridad de los investigadores
La Universidad, el HSCT de Belfast y el del Sureste tienen políticas de salud y seguridad aplicables a todos los empleados. Todo el personal se adherirá a cualquier otra normativa de Salud y Seguridad relacionada con su área de trabajo. El investigador principal se asegurará de que todo el personal haya recibido la formación adecuada para realizar sus tareas específicas. Como el estudio se ajusta a la práctica estándar, los riesgos adicionales para los investigadores serán mínimos. El equipo del estudio completará la formación en Buenas Prácticas Clínicas y en materia de consentimiento antes del inicio.
Comité de Monitorización de Datos (CMD)
El Centro de Apoyo a la Investigación Clínica convocará un CMD que se reunirá cada seis meses. No está previsto realizar un análisis provisional de la eficacia, aunque el CMD puede solicitarlo cuando sea necesario. El DMC funcionará principalmente como un control de la seguridad, revisando los eventos adversos. La finalización anticipada del estudio en respuesta a problemas de seguridad se abordará a través del DMC. Informarán de cualquier problema relacionado con la seguridad al investigador principal. Será responsabilidad del investigador principal informar al promotor, que tomará las medidas oportunas para detener el ensayo si existen dudas sobre la seguridad de los participantes.