Son todos los carbapenems iguales?

Issue: Noviembre de 2008

La creciente preocupación por los organismos multirresistentes ha sido tratada en anteriores columnas de la Consulta de Farmacología. En julio de 2008 se analizó el último carbapenem, el doripenem.

Algunos profesionales creen que un carbapenem es un carbapenem es un carbapenem. Existen cuatro carbapenems en el mercado estadounidense pero ¿son todos iguales? Desde el punto de vista clínico y farmacológico, cada fármaco tiene su propio nicho, lo que hace que la elección de un carbapenem concreto sea complicada en la práctica clínica.

Imipenem/cilastatina (Primaxin, Merck), meropenem (Merrem, AstraZeneca), ertapenem (Invanz, Merck) y doripenem (Doribax, Ortho-McNeil) son los cuatro antibióticos beta-lactámicos de la clase carbapenem. El imipenem/cilastatina se aprobó primero en 1987, seguido del meropenem en 1996, el ertapenem en 2001 y, más recientemente, el doripenem en 2007. Estos agentes son conocidos por su amplísimo espectro de actividad, que incluye cobertura de grampositivos, gramnegativos y anaerobios.

Los carbapenems se han utilizado clínicamente para tratar muchas infecciones. En la práctica clínica, son los agentes a los que se recurre cuando los organismos multirresistentes son un problema o cuando una infección se considera polimicrobiana. Pero ¿qué diferencia a cada agente: las propiedades farmacocinéticas (PK)/farmacodinámicas PD), sus espectros de cobertura, las indicaciones, los mecanismos de resistencia o los efectos adversos?

Mecanismo de acción

Los carbapenems presentan una actividad bactericida al unirse a las proteínas de unión a la penicilina (PBP), impidiendo así la unión de las hebras de peptidoglicano y la posterior síntesis de la pared celular bacteriana. El imipenem/cilastatina es susceptible de ser degradado por la enzima deshidropeptidasa-1 (DHP-1) y, por tanto, requiere la administración conjunta con un inhibidor de la DHP-1, la cilastatina. Los carbapenems posteriores tienen una mayor estabilidad a la DHP-1 y no requieren un inhibidor de la DHP-1. Se cree que el meropenem y el doripenem son los agentes más potentes in vitro contra los organismos gramnegativos. El meropenem tiene un nicho en su espectro de cobertura. Tiene cobertura sobre Burkholderia cepacia. Esta mayor actividad in vitro se debe a las capacidades de unión de cada agente.

En general, los carbapenems tienen la mayor actividad bactericida cuando se unen a las PBP 1a, 1b y 2. El meropenem y el ertapenem, por ejemplo, tienen la mayor afinidad por la PBP2, seguida de las PBP 1a y 1b. Pero estos dos agentes sólo tienen afinidad por la PBP3. La PBP3 es específica de la especie Pseudomonas aeruginosa. Las cefalosporinas de tercera generación actúan sobre la PBP3. El doripenem ha demostrado una gran afinidad por la PBP3, así como por la PBP 2 (presente en S. aureus) y la PBP 4 (presente en E. coli). El imipenem/cilastatina se une preferentemente a la PBP2, seguida de la 1a y la 1b, y tiene la afinidad más débil por la PBP3. El nicho en los mecanismos de acción se observa in vitro pero el verdadero impacto in vivo es difícil de interpretar.

Mecanismo de resistencia

La estabilidad de los carbapenems frente a patógenos gramnegativos, que son resistentes a otros betalactámicos, proviene de la protección frente a las betalactamasas AmpC y las betalactamasas de espectro extendido (ESBLs). Estas enzimas pueden ser producidas por una variedad de organismos gramnegativos (es decir, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. y Serratia marcescens). Jones RN y Fritsche TR et al. han estudiado la actividad in vitro de imipenem, meropenem y doripenem frente a BLEE.

Cuando compararon cepas de tipo salvaje y productoras de BLEE de E coli o Klebsiella, no encontraron ningún aumento o una duplicación por dilución de la CIM90. La CIM90 del ertapenem aumentó entre dos y tres diluciones dobles en el caso de las cepas productoras de BLEE y cuatro diluciones dobles en el caso de las cepas de betalactamasas AmpC. Según los puntos de ruptura del Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI), el ertapenem seguía manteniendo la susceptibilidad a estos organismos. Ge Y et al. realizaron un estudio similar observando cepas productoras de betalactamasas AmpC de Enterobacter spp. y Serratia marcescens. Se encontraron resultados similares a los del estudio anterior para imipenem/cilastatina, meropenem y doripenem. Estos datos in vitro sugieren que ertapenem es menos estable que los otros carbapenems a las enzimas betalactamasas y puede conferir resistencia más rápidamente in vivo.

P. aeruginosa se ha vuelto resistente a muchos de los antibióticos betalactámicos. Sigue siendo bastante sensible a los carbapenems, excluyendo el ertapenem. El ertapenem carece de actividad pseudomónica y es un nicho de este agente. P. aeruginosa se asocia con el aumento de las CIM de imipenem, meropenem y doripenem, pero necesita una beta-lactamasa AmpC para hacerse resistente. Los mecanismos para el aumento de las CIM se asocian a la pérdida de la porina Opr D, combinada con la actividad de la beta lactamasa cromosómica (Amp C); además, se considera que la sobreexpresión de las bombas de eflujo de múltiples fármacos confiere resistencia al meropenem y al doripenem. Se cree que el meropenem y el doripenem mantienen una mayor actividad antipseudomónica que el imipenem/cilastatina debido a los múltiples mecanismos de resistencia necesarios para causar resistencia a P. aeruginosa. Otra consideración son las enzimas denominadas carbapenemasas. Estas enzimas hidrolizan todas las penicilinas y cefalosporinas, pero también pueden provocar una rápida hidrólisis de los carbapenems.

Aunque el espectro de actividad de los carbapenems es amplio, algunos organismos grampositivos presentan una resistencia intrínseca. El S. aureus resistente a la meticilina (SARM) y el Enterococcus faecium tienen resistencia intrínseca a los carbapenems. Todos los carbapenems tienen poca afinidad de unión con la PBP 2a (presente en el SARM) y la PBP 5 (presente en el E. faecium). El imipenem/cilastatina y el doripenem tienen una actividad más potente contra las bacterias aerobias grampositivas. Imipenem/cilastatina también demuestra unas CMI más bajas para E. faecalis en comparación con los otros carbapenems.

En la práctica clínica, es relevante considerar los mecanismos de acción in vitro y el mecanismo de resistencia de cada agente. Si se trata un P. aeurginosa, que ha demostrado cierta resistencia a otros antibióticos betalactámicos, es fundamental vigilar los aislamientos para detectar los aumentos de la CMI y ser conscientes de que algunos aislamientos pueden presentar resistencia a los carbapenems. Patógenos como Stenotrophomonas maltophilia y Aeromonas spp. también pueden producir cepas resistentes a los carbapenems (es decir, debido a la producción de metalobactamasas). Cuando se traten infecciones polimicrobianas, es esencial recordar la resistencia intrínseca de MRSA y E. faecium a los carbapenems y elegir otros antibióticos grampositivos de primera línea para estos organismos.

Agentes parenterales

Cada uno de los carbapenems está formulado como agente parenteral. El imipenem/cilastatina y el meropenem se administran en dosis de 500 mg o 1 gm por vía intravenosa cada seis u ocho horas y cada uno alcanza una Cmáx (mg/L) y un AUC (mg- h/L) bastante similares. El ertapenem es único por el hecho de que se administra una vez al día en una dosis de 1 gm. El ertapenem alcanza la mayor Cmáx (mg/L) de los carbapenems, con 154,9 mg/L. Doripenem está aprobado para una dosis de 500 mg por vía intravenosa cada seis u ocho horas y alcanza parámetros PK similares a los de imipenem/cilastatina y meropenem.

La unión a proteínas explica las principales diferencias de PK entre cada fármaco. Ertapenem se une ampliamente a las proteínas en un 92% a 95%, seguido de imipenem/cilastatina en un 20%, doripenem en un 8,1% y meropenem en un 2% de unión a proteínas plasmáticas (PPB).

También esto es un nicho para ertapenem y lo hace favorable para la dosificación una vez al día. Cada uno de estos agentes se elimina ampliamente por vía renal. Es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal.

Efectos adversos

Los carbapenems tienen perfiles de efectos adversos globalmente seguros. Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia incluyen irritación local en el lugar de la inyección, diarrea, erupción cutánea, náuseas, vómitos y prurito.

Existe una controversia clínica en torno al efecto adverso observado de las convulsiones en la clase. En una vigilancia posterior a la comercialización, la incidencia de convulsiones por imipenem/cilastatina fue del 1,5% al 2%. Los pacientes que desarrollaron este efecto adverso tenían una función renal deteriorada, una enfermedad o infección conocida del SNC, antecedentes de convulsiones o accidentes cerebrovasculares, así como la administración de 1 gm IV cada seis horas. Este efecto adverso ha sido reevaluado desde entonces y se ha incluido una estrategia de dosificación compleja en el prospecto de imipenem/cilastatina.

Los médicos deben evaluar el tipo o la gravedad de la infección de los pacientes y determinar si el organismo es total o moderadamente susceptible para determinar la dosis diaria total de los pacientes. El siguiente paso es evaluar el peso corporal del paciente y el aclaramiento de creatinina para determinar la dosis y la frecuencia de administración adecuadas. El ajuste renal para meropenem, ertapenem y doripenem es sencillo. La incidencia de convulsiones notificada es inferior al 1% para cada carbapenem.

¿Son todos los carbapenems iguales? Está claro que cada agente tiene sus propias características. La clase de los carbapenems proporciona la cobertura de más amplio espectro de todos los antiinfecciosos comercializados. Los agentes son bactericidas y tienen estabilidad frente a varias betalactamasas, especialmente las AmpC y las EBSL.

Estas amplias características in vitro e in vivo hacen que estos agentes se utilicen como fármacos de referencia para pacientes de moderados a graves o cuando se sospecha una infección polimicrobiana. El conocimiento del nicho de cada agente permite a los médicos elegir el que mejor se adapte a las necesidades de sus pacientes. Es importante que los médicos comprendan la capacidad de los agentes para tratar las enfermedades infecciosas, pero también es fundamental recordar que hay que conservar estos agentes. Se está llevando a cabo una investigación mínima sobre los agentes gramnegativos; por lo tanto, reservar esta clase para la utilidad conocida será crucial para tratar los organismos multirresistentes actualmente y en el futuro.

Para más información:

• Kimberly Boeser, PharmD, es la farmacóloga clínica de enfermedades infecciosas del Centro Médico de la Universidad de Minnesota, Fairview en Minneapolis, donde coordina el programa de administración de antimicrobianos.
• Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. Actividad comparativa de doripenem y otros tres carbapenems probados contra bacilos gramnegativos con diversos mecanismos de resistencia a la betalactamasa. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52:71-74.
• Ge Y, Wikler MA, Sahm DF, et al. In vitro antimicrobial activity of doripenem, a new carbapenem. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(4):1384-1396
• Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, et al. Comparative Review of the Carbapenems. Drugs. 2007;67(7):1027-1052.