En estudios clínicos, la pérdida de peso de alrededor del 5-10% puede dar lugar a una reducción del riesgo de T2D y de enfermedad cardiovascular. Los medicamentos contra la obesidad aumentan la probabilidad de lograr una pérdida de peso clínicamente significativa (≥ 5%) cuando se utilizan como complemento de la intervención en el estilo de vida. La intervención farmacológica como complemento de la dieta y el ejercicio está indicada para individuos con un IMC ≥ 30 o ≥ 27 kg/m2 con al menos una comorbilidad relacionada con la obesidad.
Los tratamientos disponibles, actualmente aprobados por la FDA, la EMA y en Brasil, y los resultados de los ensayos clínicos se describen a continuación y se resumen en la Tabla 1.
Orlistat
Orlistat, o tetrahidrolipstatina, es un inhibidor selectivo de la lipasa pancreática y gástrica, aprobado como medicamento contra la obesidad . Se prescribe por vía oral a dosis terapéuticas de 120 mg tres veces al día (tid) con las comidas, administradas con una dieta equilibrada. Su actividad es dependiente de la dosis, con una inhibición de aproximadamente el 30% de la absorción de las grasas de la dieta, y la principal vía de eliminación es la excreción fecal. El orlistat está aprobado en EE.UU., Europa y otros países, como Brasil.
Los datos de los ensayos clínicos publicados con orlistat para el tratamiento de la obesidad incluyen un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 4 años de duración en 3305 personas suecas con obesidad (estudio XENDOS) en el que el orlistat redujo el peso en 2,7 kg de media. En otro estudio, un estudio prospectivo, aleatorizado y a ciegas de 24 semanas entre orlistat (120 mg tres veces al día) y placebo en 80 personas adultas con obesidad, orlistat ha demostrado una reducción del peso (4,65 kg frente a 2,5 kg en el placebo), del IMC (1,91 kg/m2 frente a 0,64 kg/m2), del perímetro de la cintura (4,84 cm frente a 2,00 cm), del colesterol y del nivel de LDL, en comparación con el placebo. Asimismo, en un metaanálisis de 11 ensayos controlados con placebo de 1 año de duración en 6021 personas con sobrepeso u obesidad, orlistat redujo el peso en un 2,9% y el número de pacientes con un 5% y un 10% de éxito en la pérdida de peso fue un 21% y un 12% mayor con orlistat que con placebo. En este meta-análisis, el orlistat también redujo la presión arterial, el colesterol LDL y la glucosa en ayunas en pacientes con diabetes . La eficacia de orlistat se ha demostrado en diversos grupos de personas con obesidad, incluidos adolescentes, adultos con síndrome metabólico, prediabéticos y diabéticos de tipo 2.
Los principales efectos adversos de orlistat notificados en todos los estudios son gastrointestinales. Se observaron heces blandas, heces aceitosas/manchas, dolor abdominal y urgencia fecal en el 15-30% de los pacientes tratados con orlistat y en el 2-7% con placebo . El orlistat no produjo ningún impacto adverso en la Hb, el recuento total de leucocitos (TLC), la creatinina sérica, la SGPT y la SGOT . Orlistat ha demostrado ser un fármaco contra la obesidad bien tolerado, que debe utilizarse de forma complementaria a los cambios en la dieta y el estilo de vida (Tabla 1).
Liraglutida
Liraglutida es un agonista del receptor análogo del glucagón-1 (GLP-1) humano de acción prolongada aprobado para el control crónico del peso en pacientes con un IMC ≥ 27 kg/m2 y una enfermedad comórbida relacionada con el peso . Se ha demostrado que la liraglutida estimula directamente las neuronas de la pro-opiomelanocortina (POMC) e inhibe las neuronas del neuropéptido Y y del péptido relacionado con el agouti del núcleo arcuato, lo que provoca la supresión del apetito . Estas acciones también pueden ir acompañadas de efectos en otras zonas del cerebro, como el sistema mesolímbico, lo que provoca una disminución de las señales de recompensa inducidas por la comida. La liraglutida altera la actividad cerebral relacionada con las señales de comida altamente deseables.
La liraglutida se administra por vía subcutánea en forma de solución isotónica con un pico de absorción a las 11 h de la inyección y una biodisponibilidad absoluta del 55%. La pérdida de peso con liraglutida es dependiente de la dosis hasta 3,0 mg una vez al día (od) y está mediada por la acción hipotalámica en las neuronas implicadas en el equilibrio energético, y por la reducción del apetito y la ingesta de energía más que por el aumento del gasto energético . Liraglutida 3,0 mg ha recibido la aprobación reglamentaria para el control del peso en adultos en Estados Unidos, Europa y otros países, como Brasil.
En el estudio SCALE Obesity and Pre diabetes, un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 56 semanas de duración en 3731 personas con sobrepeso u obesidad sin diabetes de tipo 2, los pacientes tratados con liraglutida perdieron una media de 8,4 ± 7,3 kg de peso corporal frente a 2,8 ± 6,5 kg en el placebo (una diferencia de – 5,6 kg). En este estudio, el 63,2% de los pacientes del grupo de liraglutida perdió al menos el 5% de su peso corporal y el 33,1% perdió más del 10% de su peso corporal, con significación estadística en comparación con el placebo (respectivamente el 27,1% y el 10,6%). Asimismo, los resultados de la presión arterial fueron menores en el grupo de liraglutida, mientras que las mediciones de los niveles de lípidos en ayunas, la proteína C reactiva, el inhibidor del activador del plasminógeno-1 y la adiponectina mostraron una mayor mejora también en el grupo de liraglutida en comparación con el placebo. Liraglutida (3,0 mg) se considera segura y, como complemento de la dieta y el ejercicio, ha demostrado reducir el peso corporal de forma clínicamente significativa y mejorar el control metabólico.
El estudio SCALE Maintenance , un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado y de 56 semanas de duración, evaluó la eficacia de liraglutida 3,0 mg/día o placebo en el mantenimiento de la pérdida de peso conseguida con una dieta hipocalórica en personas con sobrepeso/obesidad con comorbilidades. Los 422 pacientes incluidos tuvieron una pérdida de peso media del 6,0% durante el período de rodaje. En la semana 56, el cambio de peso desde la aleatorización ha mostrado una pérdida de peso media adicional del 6,2% para liraglutida (en un total de 12,2% de pérdida de peso) y del 0,2% para placebo, con una diferencia estadísticamente significativa del 6,1% (4,6%-7,5%). El mantenimiento de la pérdida de peso (≥ 5%) fue más evidente en los pacientes tratados con liraglutida que con placebo, tanto en comparación con el período de rodaje (81,4% frente a 48,9% en placebo) como con la aleatorización (50,5% frente a 21,8%). En la semana 56, después de la aleatorización, se observaron descensos significativamente mayores en los pacientes con liraglutida en el IMC, el perímetro de la cintura, los parámetros glucémicos, la proteína C reactiva de alta sensibilidad y la presión arterial sistólica.
Una extensión del estudio SCALE Obesity and Pre-diabetes study , continuó con el cribado de pacientes durante 2 años más hasta llegar a una evaluación de 3 años, ensayo controlado con placebo en personas con obesidad o sobrepeso prediabéticas con comorbilidades. Se evaluó el efecto de liraglutida 3,0 mg como complemento de una dieta baja en calorías y un aumento de la actividad física para retrasar el tiempo de aparición de la T2D, así como la pérdida de peso y la seguridad durante 3 años. Los resultados de 2.210 pacientes mostraron que la liraglutida indujo una mayor pérdida de peso que el placebo (- 6,1% frente a – 1,9%) con una diferencia estimada del tratamiento, estadísticamente significativa, del 4,3%. Aproximadamente el 25% de los pacientes tratados con liraglutida y el 10% de los pacientes tratados con placebo perdieron más del 10% de su peso corporal. Se observaron disminuciones significativamente mayores en los pacientes tratados con liraglutida para el IMC (- 2,4 frente a – 0,7 kg/m2), el perímetro de la cintura (- 6,9 frente a – 3,4 cm), los parámetros glucémicos (hemoglobina glucosilada, glucosa en ayunas, insulina en ayunas) y la presión arterial sistólica (- 3.2 frente a – 0,5 mmHg).
Un análisis post hoc de 5 ensayos clínicos aleatorios a doble ciego evaluó la seguridad cardiovascular de liraglutida 3,0 mg en 5908 pacientes frente a un grupo de comparación (placebo u orlistat). El resultado primario de este análisis fue la primera aparición de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal, y los acontecimientos cardiovasculares se adjudicaron de forma prospectiva en tres de los ensayos y de forma retrospectiva en los otros dos. Los resultados han mostrado que 8 pacientes tratados con liraglutida 3,0 mg tuvieron eventos cardiovasculares (1,54 eventos/1000 personas-año) y 10 pacientes en el grupo de comparación (3,65 eventos/1000 personas-año). El cociente de riesgos fue de 0,42 (IC del 95%: 0,17-1,08), por lo que liraglutida no se asoció a una mayor tasa de eventos cardiovasculares en comparación con los comparadores. En este análisis, la liraglutida se asoció con una reducción significativa de la presión arterial sistólica y diastólica media en comparación con el placebo, volviendo a los valores iniciales tras la interrupción del tratamiento. Estos resultados sugieren que no hay un mayor riesgo de liraglutida 3,0 mg sobre la seguridad cardiovascular y un posible beneficio en poblaciones de personas con sobrepeso/obesidad.
En todos los estudios de fase III de SCALE (SCALE Obesidad y prediabetes 1 y evaluación a 3 años, SCALE Mantenimiento, SCALE Apnea del sueño, SCALE Diabetes) los acontecimientos adversos más comunes notificados fueron náuseas, diarrea y estreñimiento en intensidad transitoria y leve/moderada, con mayor incidencia en los pacientes tratados con liraglutida .
Estas observaciones están de acuerdo con los resultados del ensayo LEADER, un gran ensayo que probó la seguridad cardiovascular de liraglutida 1,8 mg entre la población de alto riesgo de T2D, confirmando un mejor perfil metabólico y una reducción de la mortalidad cardiovascular y por todas las causas (Tabla 1).
Hidrocloruro de lorcaserina
La lorcaserina HCl es un agonista de molécula pequeña del receptor 2C de la serotonina (5-HT2C) indicado para personas con sobrepeso u obesidad como complemento de una dieta baja en calorías y un aumento de la actividad física y al menos una comorbilidad relacionada con el peso (es decir, hipertensión, dislipidemia, diabetes de tipo 2) . Actúa selectivamente en los receptores 5-HT del hipotálamo mediante la estimulación de los centros de saciedad, activando la vía anorexigénica POMC, para reducir el apetito. Con una selectividad funcional de 15 veces mayor afinidad por los receptores 5-HT2C que por los 5-HT2A y una selectividad 100 veces mayor por los 5-HT2C que por los 5-HT2B, se considera una ventaja tanto para su eficacia como para su seguridad, ya que sus efectos supresores del apetito actúan evitando los efectos cardiovasculares que son habituales en otros medicamentos serotoninérgicos no selectivos para la pérdida de peso . La afinidad de unión de la lorcaserina es dependiente de la dosis a la dosis máxima de 20 mg/día. La lorcaserina está aprobada en EE.UU. y en otros países, como Brasil (aunque no se comercializa en Brasil).
El ensayo BLOOM (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management), un estudio doblemente ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 3182 adultos con obesidad o sobrepeso, evaluó la pérdida de peso en pacientes tratados con lorcaserina HCl 10 mg dos veces al día (bid) o con placebo durante 2 años. Tras 1 año de tratamiento, los pacientes tratados con lorcaserina HCl perdieron una media de 5,8 kg frente a 2,2 kg en placebo, lo que corresponde a un 47,5% de pacientes en lorcaserina frente a un 20,3% de pacientes en placebo con una pérdida de peso ≥ 5%, con significación estadística. Aproximadamente el 22% de los pacientes del grupo de lorcaserina y el 7% de los pacientes del grupo de placebo lograron una pérdida de peso ≥ 10%, con significación estadística. Lorcaserina fue en general bien tolerada.
El ensayo BLOSSOM fue un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo con 4008 adultos con sobrepeso u obesidad con factores de riesgo comórbidos. Los pacientes fueron tratados con lorcaserina HCl 10 mg dos veces al día, lorcaserina HCl 10 mg una vez al día o placebo, además de asesoramiento sobre la dieta y el ejercicio durante 1 año. Los pacientes bajo lorcaserina dos veces al día tuvieron una pérdida de peso de 5,8 kg (47,2% con ≥ 5% de pérdida de peso) mientras que los pacientes con lorcaserina una vez al día perdieron 4,7 kg (40,2% con ≥ 5% de pérdida de peso) y los pacientes con placebo perdieron 2,9 kg (25% con ≥ 5% de pérdida de peso). La proporción de pacientes que lograron una pérdida de peso total del 10% fue del 22,6% en lorcaserina dos veces al día, del 17,4% en lorcaserina una vez al día y del 9,7% en placebo.
El ensayo BLOOM-DM fue una extensión del ensayo BLOOM pero en personas con obesidad y pacientes diabéticos. El estudio incluyó a 604 adultos con obesidad con diabetes de tipo 2 que fueron tratados con metformina, una sulfonilurea o ambas y fueron asignados a recibir lorcaserina HCl 10 mg dos veces al día, lorcaserina HCl 10 mg una vez al día o placebo durante 1 año. La pérdida de peso registrada que se observó fue de 5,9 kg en los pacientes que recibieron lorcaserina dos veces al día, 5,6 kg en los que recibieron lorcaserina una vez al día y 1,9 kg en el grupo de placebo. Los acontecimientos adversos notificados fueron similares a los de ensayos anteriores (cefalea, náuseas, dolor de espalda, infección de las vías respiratorias superiores, mareos y fatiga, más frecuentes en los pacientes que recibieron lorcaserina); sin embargo, se observó hipoglucemia sintomática, más frecuente en los pacientes tratados con lorcaserina HCl (8,4% frente a 6,3% en placebo). No hubo diferencias en la valvulopatía entre los grupos tanto en el ensayo BLOOM como en el BLOSSOOM, sin embargo, en el ensayo BLOOM-DM se produjo una nueva valvulopatía no estadísticamente significativa en el 0,5% de los pacientes con placebo, en el 2,5% con lorcaserina una vez al día y en el 2,9% con lorcaserina dos veces al día .
El ensayo CAMELLIA-TIMI 61 (Efectos cardiovasculares y metabólicos de lorcaserina en pacientes con sobrepeso y obesidad – trombólisis en el infarto de miocardio 61), un estudio multinacional aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, fue diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad cardiovascular a largo plazo de lorcaserina en pacientes con sobrepeso u obesidad de alto riesgo cardiovascular y metabólico. Doce mil pacientes de 8 países fueron aleatorizados para recibir lorcaserina 10 mg dos veces al día o placebo durante 5 años. Tras 1 año de tratamiento, el 38,7% de los pacientes del grupo de lorcaserina y el 17,4% del placebo presentaron una pérdida de peso ≥ 5% (p < 0,001). Los eventos cardiovasculares mayores como la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular, en una mediana de seguimiento de 3,3 años, se produjeron en un 2,0% por año en el grupo de lorcaserina y en un 2,1% por año en el grupo de placebo. Los acontecimientos cardiovasculares importantes prolongados, como la insuficiencia cardíaca o la hospitalización por angina inestable o revascularización, se produjeron en un 4,1% al año en el grupo de lorcaserina y en un 4,2% al año en el grupo de placebo. En cuanto a los factores de riesgo cardíaco (presión arterial, frecuencia cardíaca, control glucémico y lípidos), los pacientes tratados con lorcaserina presentaron valores ligeramente mejores que los de placebo. Los acontecimientos adversos fueron similares en los dos grupos, aunque los pacientes del grupo de lorcaserina notificaron más hipoglucemias graves. Los resultados globales de este ensayo sugirieron seguridad cardiovascular en una amplia población de alto riesgo de sujetos con sobrepeso u obesidad (Tabla 1).
Hidrocloruro de naltrexona/hidrocloruro de bupropión
El comprimido combinado de naltrexona y bupropión es una formulación de liberación sostenida de dos medicamentos de acción central compuesta por 8 mg de naltrexona y 90 mg de bupropión. El mecanismo de acción de naltrexona-bupropión es una combinación de ambos medicamentos. Las neuronas productoras de pro-opiomelanocortina en el hipotálamo liberan α-hormona estimulante de los melanocitos (MSH) y β-endorfina. La α-MSH media el efecto anoréxico de la POMC, mientras que la β-endorfina es responsable de la retroalimentación autoinhibitoria, que inactiva el efecto anoréxico. El bupropión puede utilizarse para estimular las neuronas POMC, mientras que la naltrexona puede utilizarse para bloquear la retroalimentación autoinhibitoria que se asocia con una disminución de la reducción de peso.
Está aprobado en Estados Unidos y Europa para el control de peso a largo plazo en pacientes con obesidad y comorbilidades relacionadas con la obesidad, además de las restricciones calóricas y la intervención en el estilo de vida. La dosis diaria total recomendada es de 32 mg de naltrexona y 360 mg de bupropión que debe iniciarse con un comprimido de 8 mg de naltrexona/90 mg de bupropión al día, incrementándose a lo largo de 3 semanas hasta la dosis de mantenimiento de dos comprimidos de 8 mg/90 mg dos veces al día. Los 32 mg de naltrexona son la dosis óptima. Al principio del tratamiento se notifican con frecuencia náuseas, y las convulsiones, la elevación de la presión arterial o el infarto de miocardio son otros efectos secundarios que se han observado.
Cuatro estudios de fase III evaluaron la eficacia y seguridad de la combinación naltrexona-bupropión frente a placebo, durante 56 semanas. El estudio COR-I aleatorizó a 1742 pacientes a naltrexona (16 mg/día) + bupropión (360 mg/día) en una formulación de dosis fija (NB16), naltrexona (32 mg/día) + bupropión (360 mg/día) en una formulación de dosis fija (NB32) o placebo. La pérdida de peso media fue del 4,8% para el grupo NB32 y del 3,7% para el NB16. La pérdida de peso ≥ 5% fue del 48% para NB32, del 39% para NB16 y del 16% para placebo, con una diferencia estadísticamente significativa entre NB16 y NB32. NB 16 y NB 32 mostraron mejoras significativas en la circunferencia de la cintura, los triglicéridos, la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) y los niveles de colesterol HDL con respecto al placebo.
COR-II evaluó a 1496 pacientes asignados a NB32 (1001) o a placebo (496) durante 56 semanas y los resultados fueron similares a los de COR-I, con una pérdida de peso media del 5,2% para NB32 y una pérdida de peso ≥ 5% del 50,5% para NB32 y del 17,1% para placebo. El acontecimiento adverso más frecuente en ambos ensayos de COR fueron las náuseas, que se produjeron 2-3 veces más en el grupo de tratamiento (5,3%-10,5%) en comparación con el placebo (29,2%-42,3%), siendo transitorias en las primeras semanas de tratamiento. Otros acontecimientos notificados fueron dolor de cabeza, mareos, insomnio y vómitos. El estreñimiento, el dolor abdominal superior y la migraña se notificaron como graves y más frecuentes en el grupo NB.
COR-BMOD evaluó la seguridad y la eficacia en 793 pacientes con sobrepeso u obesidad con hipertensión y/o dislipidemia controladas con o sin modificación del estilo de vida durante 56 semanas. Debido a la modificación del estilo de vida, el grupo de placebo perdió más peso que el comunicado en estudios anteriores, ya que el 41,6% de los pacientes de placebo lograron una pérdida de peso ≥ 5%, en comparación con el 54,3% de los pacientes de NB32. Los pacientes de NB32 mostraron mejoras significativas en los valores de hsCRP y de glucemia en ayunas. Dos pacientes del grupo de NB32 informaron de colecistitis como acontecimiento adverso grave.
En el estudio COR-Diabetes, en el que se inscribieron 505 pacientes con sobrepeso u obesidad con diabetes tipo 2, el grupo de tratamiento con NB32 tuvo una pérdida de peso del 3,2%, con un 44,5% de pacientes con una pérdida de peso ≥ 5%, en comparación con el 18,9% de placebo .
Hubo una muerte por infarto agudo de miocardio en un paciente de NB32 en COR-I, aunque en general, la incidencia de eventos cardiovasculares fue baja, 0,2% en los pacientes de NB y 0,3% en los de placebo .
Otro estudio de fase III (el estudio LIGHT ) aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, para evaluar la aparición de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en 8900 pacientes con sobrepeso u obesidad de riesgo aumentado tratados con un NB32 o placebo. Los análisis intermedios de este estudio, realizados tras el 25% y el 50% de los acontecimientos previstos, mostraron que el cociente de riesgo de MACE no superaba el 2,0 para NB32 en comparación con el placebo. Sin embargo, este ensayo finalizó prematuramente y no fue posible evaluar la no inferioridad de NB respecto a placebo (Tabla 1).
Hidrocloruro de fentermina/topiramato (PHEN/TPM)
La combinación de fentermina de liberación inmediata con topiramato de liberación prolongada en un solo comprimido, es un estimulante anfetamínico diseñado para el tratamiento a corto plazo de la obesidad en adultos con obesidad o sobrepeso, con al menos una condición relacionada con la obesidad, y además de una dieta baja en calorías y un aumento de la actividad física. PHEN/TPM actúa a través de los dos mecanismos de acción de sus componentes. La fentermina antagoniza los receptores alfa-adrenérgicos, como la norepinefrina, que en respuesta se liberan en el hipotálamo, lo que provoca un aumento de la concentración de leptina en sangre y la supresión del apetito. El topiramato aumenta la actividad del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), para modular los canales iónicos activados por voltaje e inhibir la anhidrasa carbónica o los receptores excitadores de glutamato AMPA/kainita . La fentermina/topiramato se administra una vez al día en dosis que varían de baja (3,75/23 mg), intermedia (7,5/46 mg) o alta (15/92 mg). La fentermina/topiramato tiene un riesgo teratogénico potencial, así como un riesgo cardiovascular con aumento de la frecuencia cardíaca . Fentermina/topiramato a la dosis máxima es una de las farmacoterapias más eficaces para el tratamiento de la obesidad en el mercado estadounidense, pero no está disponible para su prescripción en los mercados europeos o brasileños.
Se han publicado un estudio de fase II y dos de fase III con resultados de eficacia para la combinación fentermina/topiramato. El ensayo EQUATE , un estudio de fase II evaluó a 776 pacientes aleatorizados a fentermina en monoterapia (7,5 y 15 mg), topiramato en monoterapia (46 y 92 mg), PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 o placebo durante 28 semanas. Los pacientes bajo la combinación PHEN/TPM tanto 15/92 como 7,5/46 han mostrado una mayor proporción de pérdida de peso al final del estudio: 9,2% en PHEN/TPM 15/92, 8,5% en PHEN/TPM 7,5/46, 6,4% en topiramato 92 mg, 6,1% en fentermina 15 mg y 1,7% en placebo.
El ensayo CONQUER, un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, incluyó a 2487 pacientes adultos con sobrepeso -u obesidad- para evaluar el efecto de PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 o placebo sobre el peso y las comorbilidades asociadas durante 56 semanas. Los resultados favorecieron a PHEN/TPM con una pérdida de peso de 8,1 kg para PHEN/TPM ER 7,5/46 y 10,2 kg para PHEN/TPM ER 15/92 mg, frente a 1,4 kg para el placebo, con significación estadística. En general, el 62% de los pacientes tratados con PHEN/TPM ER 7,5/46 y el 70% en PHEN/TPM ER 15/92 alcanzaron el objetivo de ≥ 5% de pérdida de peso frente al 21% de los pacientes con placebo . La mayoría de los marcadores de riesgo cardiovascular, como el perímetro de la cintura, la presión arterial y los lípidos, mostraron una mejora general significativa. Los efectos secundarios notificados con frecuencia fueron sequedad de boca, parestesia, gripe, infección de las vías respiratorias superiores, cambio en el gusto e insomnio.
El ensayo EQUIP fue un estudio doble ciego de grupos paralelos en 1267 pacientes adultos con obesidad asignados a PHEN/TPM ER 3,75/23 mg, PHEN/TPM ER 15/92 mg o placebo durante 56 semanas. Todos los grupos de tratamiento tuvieron una pérdida de peso estadísticamente significativa al final de las 56 semanas, respectivamente 10,9% para PHEN/TPM ER 15/92 mg, 5,1% para PHEN/TPM ER 3,75/23-mg y 1,6% para el placebo. Los pacientes tratados con PHEN/TPM ER 15/92 mg han mostrado los mejores resultados en la consecución de mejoras en las complicaciones relacionadas con la obesidad glucemia en ayunas, presión arterial, colesterol y perímetro de la cintura.
El estudio AQCLAIM, y estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, basado en eventos, para evaluar la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular documentada. Este estudio está en curso y el criterio de valoración primario de la eficacia es el tiempo transcurrido hasta la primera aparición de un acontecimiento primario (IM no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o muerte cardiovascular) (Tabla 1).
Sibutramina
La sibutramina es una β-fenetilamina o un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina y serotonina que aumenta los niveles de catecolaminas endógenas y actúa a nivel central para aumentar la saciedad. Se aprobó para el control de peso en pacientes que no pueden perder peso sólo con dieta y actividad física. La sibutramina induce la saciedad y un aumento del gasto energético; sin embargo, también aumenta la presión arterial, la frecuencia del pulso o ambas cosas debido a sus efectos simpaticomiméticos, por lo que no está indicada en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. El fármaco fue aprobado en el mercado estadounidense en 1997 y en Europa en 2001, sin embargo, debido al aumento de los eventos cardiovasculares en 2010 ha sido retirado del mercado en varios países y regiones del mundo, incluyendo la Unión Europea y los Estados Unidos. No obstante, el fármaco sigue estando disponible en Brasil.
En tres ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, la sibutramina ha reducido el peso en una media del 4,6% en 929 personas con sobrepeso u obesidad durante un año. Entre el 28% y el 40% de los pacientes alcanzaron el objetivo de pérdida de peso del 5% con placebo y entre el 4% y el 27% alcanzaron el objetivo del 10%, favoreciendo a la sibutramina sobre el placebo.
Un ensayo aleatorizado en 224 adultos con obesidad tratados con sibutramina sola, sibutramina + modificación breve individualizada del estilo de vida, modificación del estilo de vida en grupo sola o sibutramina + modificación del estilo de vida en grupo durante 1 año ha mostrado que se perdió más peso con la sibutramina + modificación del estilo de vida (una media de 12.1 kg) en comparación con la sibutramina sola (5,0 kg).
Los efectos a largo plazo del tratamiento con sibutramina sobre las tasas de eventos cardiovasculares y muerte cardiovascular entre adultos de + de 55 años con sobrepeso u obesidad con alto riesgo cardiovascular se determinaron en el ensayo SCOUT . Se trata de un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico realizado entre 2003 y 2009 en 16 países de todo el mundo (Europa, América Central, América del Sur y Australia). A los 10.744 pacientes inscritos se les exigió tener antecedentes de enfermedad cardiovascular (enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad arterial oclusiva periférica), y/o diabetes tipo 2 con factor de riesgo cardiovascular (hipertensión, dislipidemia, tabaquismo actual o nefropatía diabética) para recibir sibutramina o placebo combinado con un programa de control de peso (dieta y ejercicio). La duración media del tratamiento fue de 3,4 años. Tras la aleatorización, los pacientes de sibutramina mostraron una reducción media de peso de 1,7 kg a los 12 meses, mientras que los pacientes del grupo de placebo tuvieron un aumento medio de peso de 0,7 kg. Los pacientes tratados con sibutramina han mostrado un mayor riesgo de un evento de resultado primario (11,4% frente al 10,0% en el grupo placebo, así como riesgo de infarto de miocardio no mortal (4,1% frente al 3,2% en el placebo) y de accidente cerebrovascular no mortal (2,6% frente al 1,9% en el placebo), pero no de muerte cardiovascular o muerte por cualquier causa.
Los efectos secundarios más comúnmente asociados a la sibutramina incluyen insomnio, náuseas, sequedad de boca y estreñimiento. Además, la sibutramina se ha asociado a un aumento de la presión arterial y de la frecuencia del pulso, y a algunos acontecimientos cardiovasculares, como taquicardia, hipertensión y arritmias. Por esta razón, este fármaco no se recomienda en pacientes con hipertensión no controlada, enfermedad cardiovascular preexistente o taquicardia, y finalmente ha sido retirado del mercado en varios países en 2010 (Tabla 1).