Las investigaciones llevadas a cabo durante las dos últimas décadas han proporcionado pruebas convincentes de que la muerte celular, y más concretamente la apoptosis, puede sobrepasar los límites de una sola célula y puede estar fuertemente influenciada por las redes de comunicación intercelular. Recientemente hemos informado de que las uniones en hueco (es decir, los canales que conectan directamente el citoplasma de las células vecinas) compuestas por connexina43 o connexina26 proporcionan una vía directa para promover y ampliar la muerte celular, y que la difusión de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) a través de estos canales es crucial para provocar la apoptosis en las células sanas adyacentes. Sin embargo, el IP3 por sí mismo no es suficiente para inducir la muerte celular y parecen ser necesarios factores adicionales para crear condiciones en las que el IP3 ejerza efectos proapoptóticos. Aunque se sabe que la señalización de Ca2 + evocada por el IP3 es necesaria para la supervivencia normal de las células, también participa activamente en la inducción y progresión de la apoptosis. Por ello, es evidente que un ajuste preciso de este mecanismo de señalización es crucial para la fisiología celular normal, mientras que un mal funcionamiento puede conducir a la muerte celular. Aquí revisamos el papel del IP3 como mensajero intracelular e intercelular de la muerte celular, centrándonos en la sinapsis retículo endoplásmico-mitocondrial, seguido de una discusión de los elementos plausibles que pueden convertir el IP3 de una molécula fisiológica a una sustancia asesina. Por último, destacamos varias condiciones patológicas en las que podría desempeñar un papel la señalización intercelular anómala de IP3/Ca2+. Este artículo forma parte de un número especial titulado:12th European Symposium on Calcium.