Abstract
El receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) es un miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico con actividad tirosina quinasa. La dimerización del receptor da lugar a la autofosforilación de residuos de tirosina dentro del dominio citoplasmático de los receptores e inicia una variedad de vías de señalización que conducen a la proliferación celular y la tumorigénesis. La amplificación o sobreexpresión de HER2 se produce en aproximadamente el 15-30% de los cánceres de mama y en el 10-30% de los cánceres gástricos/gastroesofágicos, y sirve como biomarcador pronóstico y predictivo. La sobreexpresión de HER2 también se ha observado en otros cánceres como el de ovario, endometrio, vejiga, pulmón, colon y cabeza y cuello. La introducción de terapias dirigidas a HER2 ha influido de forma espectacular en el resultado de los pacientes con cánceres de mama y gástrico/gastroesofágico positivos para HER2; sin embargo, los resultados han sido decepcionantes en otros cánceres que sobreexpresan HER2. Esta revisión analiza el papel de HER2 en varios tipos de cáncer y las modalidades terapéuticas disponibles dirigidas a HER2.
1. Introducción
La familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico humano (HER) desempeña un papel central en la patogénesis de varios cánceres humanos. Regulan el crecimiento, la supervivencia y la diferenciación celular a través de múltiples vías de transducción de señales y participan en la proliferación y diferenciación celular. La familia está formada por cuatro miembros principales: HER-1, HER-2, HER-3 y HER-4, también llamados ErbB1, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, respectivamente. Los cuatro receptores HER constan de un sitio de unión del ligando extracelular rico en cisteína, un segmento lipófilo transmembrana y un dominio intracelular con actividad catalítica de tirosina quinasa . El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB1 y HER1), el primer receptor tirosina quinasa, fue descubierto por Carpenter y sus colaboradores en la Universidad de Vanderbilt (EE.UU.) en 1978. El ErbB tiene su origen en el gen Erb-b, responsable del virus de la eritroblastosis aviar. El oncogén neu (también conocido como HER2, ErbB2 o p185) fue descubierto por un grupo de científicos del Instituto Tecnológico de Massachusetts, Rockefeller y la Universidad de Harvard . El receptor HER2 es una glicoproteína transmembrana de 1255 aminoácidos y 185 kD situada en el brazo largo del cromosoma 17 humano (17q12) . El HER2 se expresa en muchos tejidos y su función principal en ellos es facilitar el crecimiento celular excesivo/incontrolado y la tumorigénesis.
2. Función
Los receptores HER existen como monómeros en la superficie celular. Al unirse los ligandos a sus dominios extracelulares, las proteínas HER sufren dimerización y transfosforilación de sus dominios intracelulares. El HER2 no tiene un ligando activador directo conocido y puede estar en un estado activado de forma constitutiva o activarse al heterodimerizarse con otros miembros de la familia, como el HER1 y el HER3. La homo o heterodimerización da lugar a la autofosforilación de residuos de tirosina dentro del dominio citoplasmático de los receptores e inicia una serie de vías de señalización, principalmente la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK), la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-cinasa (PI3K) y la proteína cinasa C (PKC), lo que da lugar a la proliferación, supervivencia, diferenciación, angiogénesis e invasión celular. Los heterodímeros generan señales más potentes que los homodímeros, y los que contienen HER2 tienen una potencia de unión a ligandos y de señalización particularmente alta, ya que HER2 existe en una conformación abierta que la convierte en la pareja de dimerización preferida entre los miembros de la familia. El heterodímero HER2-HER3 es el más potente estimulador de las vías descendentes, en particular la PI3K/Akt, un regulador maestro del crecimiento y la supervivencia celular. Además, la dimerización de HER2 promueve la deslocalización y la rápida degradación de la proteína inhibidora del ciclo celular, lo que conduce a la progresión del ciclo celular. HER2 también puede activarse mediante la formación de complejos con otros receptores de membrana, como el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1.
La figura 1 muestra las principales vías de transducción reguladas por los cuatro miembros de la familia HER: EGFR, HER2, HER3 y HER4.
La homodimerización o heterodimerización del receptor conduce a la activación de las vías de señalización que promueven el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular. HER2 existe en una conformación abierta, lo que lo convierte en el socio de dimerización preferido entre los miembros de la familia. El eje PI3K/AKT (que está regulado por PTEN y en el que participan otros efectores clave como NFκB y mTOR) y la cascada Raf/MAPK son las dos vías de señalización descendentes más importantes y más ampliamente estudiadas que son activadas por los receptores HER. Ras se encuentra en la cúspide de estas cascadas y actúa como un transductor de señales autoinactivado. Un tercer factor importante en la red es la PKC, que es activada por la PLC. Como resultado de estas vías de señalización, se reclutan diferentes factores nucleares que modulan la transcripción de diferentes genes implicados en la progresión del ciclo celular, la proliferación y la supervivencia. EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; HER, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano; PLC, fosfolipasa C; PKC, proteína quinasa C; PI3K, fosfatidilinositol 3 quinasa; PTEN, fosfatasa y tensina homóloga; NFκB, factor nuclear κB; mTOR, diana de rapamicina en mamíferos; MAPK, proteína quinasa activada por mitógenos; MAPKK, MAPK quinasa.
3. Sobreexpresión de HER2 en cánceres
La mayoría de los estudios sobre HER2 se han llevado a cabo en cáncer de mama, después de que se descubriera que induce la carcinogénesis mamaria in vitro e in vivo . La amplificación o sobreexpresión del gen HER2 se produce en aproximadamente el 15-30% de los cánceres de mama . Con el creciente conocimiento de la biología de HER2, se ha reconocido que la sobreexpresión de HER2 se produce también en otros tipos de cáncer, como el de estómago, ovario, carcinoma endometrial uterino seroso, colon, vejiga, pulmón, cuello uterino, cabeza y cuello, y esófago. Además de su papel en el desarrollo de diversos cánceres, también se ha evaluado intensamente como diana terapéutica. El objetivo de esta revisión es actualizar el papel de HER2 en varios tipos de cáncer.
3.1. HER2 en el cáncer de mama
HER2 se sobreexpresa en el 15-30% de los cánceres de mama invasivos, lo que tiene implicaciones pronósticas y predictivas . Los cánceres de mama pueden tener hasta 25-50 copias del gen HER2, y un aumento de hasta 40-100 veces de la proteína HER2, lo que resulta en 2 millones de receptores expresados en la superficie de la célula tumoral . Incluso el estrógeno, que actúa a través de la actividad no genómica del receptor de estrógeno (RE) fuera del núcleo, ha demostrado activar la señalización de HER2. Una forma aberrante de HER2 (conocida como p95), que carece del dominio extracelular, se encuentra en algunos cánceres de mama. p95 es constitutivamente activa y causa resistencia al trastuzumab, que requiere el dominio extracelular de HER2 para su unión. Por la misma razón, p95 no es detectado por anticuerpos dirigidos al dominio extracelular.
La amplificación del gen HER2 se asocia con una menor supervivencia libre de enfermedad y global en el cáncer de mama. Slamon et al. establecieron la importancia pronóstica de la amplificación de HER2 en 189 cánceres de mama humanos. La amplificación del gen HER2 resultó ser un predictor significativo tanto de la supervivencia global () como del tiempo hasta la recaída (). En un estudio realizado por Press y otros, se estudió la expresión de HER2 en 704 cánceres de mama con ganglios negativos y se descubrió que las mujeres con cáncer de mama que presentaban una alta sobreexpresión tenían un riesgo de recidiva 9,5 veces mayor que aquellas cuyos cánceres de mama tenían una expresión normal (). El análisis de varios subgrupos mostró que el mayor riesgo de recurrencia se extendía a varios subgrupos de pacientes con cáncer de mama con ganglios negativos. Seshadri et al., en su estudio de 1.056 pacientes con cáncer de mama de los estadios I a III, descubrieron que la amplificación de HER2 de 3 veces o más se asociaba a una supervivencia libre de enfermedad significativamente menor (). La amplificación de HER2 también se correlacionó significativamente con el estadio patológico de la enfermedad, el número de ganglios axilares con tumor, el tipo histológico y la ausencia de receptores de estrógeno (RE) y de progesterona (RPG). Las pruebas sugieren que la amplificación de HER2 es un evento temprano en la tumorigénesis de la mama humana. La amplificación de HER2 se observa en casi la mitad de los carcinomas ductales in situ sin ninguna evidencia de enfermedad invasiva y el estado de HER2 se mantiene durante la progresión hacia la enfermedad invasiva, la metástasis ganglionar y la metástasis a distancia . Los cánceres de mama con amplificación de HER2 tienen una mayor sensibilidad a ciertos agentes quimioterapéuticos citotóxicos y resistencia a ciertos agentes hormonales, así como una mayor propensión a hacer metástasis en el cerebro.
3.2. HER2 en el cáncer gástrico
La sobreexpresión de HER2 en pacientes con cáncer gástrico se ha notificado entre el 10 y el 30% y se correlaciona con un mal resultado y una enfermedad más agresiva. La sobreexpresión de la proteína HER2 en el cáncer gástrico, mediante inmunohistoquímica (IHC), se describió por primera vez en 1986 . En un estudio de Yano et al. se encontró sobreexpresión de HER2 por IHC en el 23% y amplificación del gen por FISH en el 27% de 200 tumores resecados. Gravalos y Jimeno, en su estudio de 166 pacientes con cáncer gástrico, observaron que la sobreexpresión de HER2 se encontraba con mayor frecuencia en los tumores de la unión gastroesofágica (GEJ) y en los tumores con histología de tipo intestinal. Otros estudios también confirmaron una mayor tasa de positividad de HER2 en los tumores de la unión gastroesofágica y del subtipo intestinal. La sobreexpresión de HER2 se correlaciona directamente con un peor resultado en el cáncer gástrico. En un estudio de 260 cánceres gástricos, la sobreexpresión de HER2 fue un factor pronóstico negativo independiente y la intensidad de la tinción de HER2 se correlacionó con el tamaño del tumor, la invasión serosa y las metástasis en los ganglios linfáticos . Otros estudios también confirmaron el impacto negativo de la sobreexpresión de HER2 en el cáncer gástrico.
3.3. HER2 en el cáncer de esófago
La sobreexpresión de HER2 se registra en el 0-83% de los cánceres de esófago, con una tendencia a tasas más altas de positividad en el adenocarcinoma (10-83%) en comparación con los carcinomas de células escamosas (0-56%) . Yoon et al. , en su estudio de 713 pacientes con adenocarcinomas de esófago (CAE) resecados quirúrgicamente, encontraron positividad de HER2 en el 17% de los pacientes y se asoció significativamente con un grado tumoral más bajo, menor invasividad, menos ganglios malignos y la presencia de esófago de Barrett (EB) adyacente. En los CAE con esófago de Barrett (EB), la positividad de HER2 se asoció de forma significativa con una mejor SES y supervivencia global () independientemente de las características patológicas, pero no fue pronóstico entre los CAE sin EB. Sin embargo, otro estudio realizado por los mismos autores descubrió que la heterogeneidad del HER2 entre los CAE amplificados era un factor predictivo independiente de una peor supervivencia específica del cáncer. Aparte de los CAE, también se encontró que la sobreexpresión de HER2 era un predictor negativo de la supervivencia en el carcinoma de células escamosas de esófago.
3.4. HER2 en el cáncer de ovario
La sobreexpresión de HER2 se observa en el 20-30% de las pacientes con cáncer de ovario. La asociación de la sobreexpresión de HER2 con la mala supervivencia en el cáncer de ovario epitelial avanzado fue establecida por primera vez por Berchuck y otros. En una cohorte de 73 pacientes con cáncer de ovario, las pacientes con sobreexpresión de HER2 tuvieron una supervivencia significativamente peor en comparación con las pacientes con una expresión normal. Además, las pacientes cuyos tumores tenían una alta expresión de HER2 tenían una probabilidad significativamente menor de tener una respuesta completa a la terapia primaria o de tener una laparotomía de segunda vista negativa cuando los niveles séricos de CA 125 eran normales en el preoperatorio. Bartlett et al. en su estudio de 76 pacientes con neoplasias ováricas descubrieron que las pacientes con tumores que poseían ARNm del receptor del EGF tenían una supervivencia significativamente menor en comparación con las pacientes con tumores con expresión negativa. Aunque se ha descubierto que la sobreexpresión de HER2 se asocia a una menor supervivencia, la utilidad de las terapias dirigidas a HER2 es limitada debido a la baja frecuencia de la expresión fuerte.
3.5. HER2 en el cáncer de endometrio
En el carcinoma seroso de endometrio, las tasas notificadas de sobreexpresión de HER2 oscilan entre el 14% y el 80%, con amplificación de HER2 (por hibridación fluorescente in situ ) que va del 21% al 47%. La sobreexpresión y la amplificación de HER2 en los carcinomas endometrioides se han notificado en un rango del 1% al 47% y del 0% al 38%, respectivamente. Tanto la sobreexpresión como la amplificación de HER2 se han relacionado con un mal pronóstico en el carcinoma endometrial. Santin et al. informaron de que la supervivencia global de las pacientes con carcinoma seroso de endometrio con amplificación de HER2 era drásticamente inferior a la de las pacientes sin amplificación. Además, las pacientes con un número elevado de copias de HER2 (ratio >2,5) obtuvieron resultados significativamente peores que las que tenían una amplificación menor de HER2 (ratio 2,0-2,5).
HER2 en otros cánceres. En los cánceres de pulmón, se ha informado de la sobreexpresión de HER2 en aproximadamente el 20% . Además de la sobreexpresión, también se han notificado mutaciones de HER2 en adenocarcinomas de pulmón. Las mutaciones se dirigían a los no fumadores o a los poco fumadores, a la etnia oriental y al sexo femenino. En los carcinomas uroteliales invasivos de vejiga, la amplificación y/o la sobreexpresión oscilan entre el 23% y el 80% para la sobreexpresión y entre el 0% y el 32% para la amplificación . Sin embargo, los ensayos clínicos que utilizan terapias dirigidas a HER2 en los cánceres de pulmón y vejiga informaron de beneficios clínicos decepcionantes.
4. Pruebas de HER2
Aunque se han desarrollado varios métodos para las pruebas de HER2, aproximadamente el 20% de las pruebas actuales de HER2 pueden ser inexactas. Por lo tanto, la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y el Colegio de Patólogos Americanos (CAP) han recomendado directrices en las pruebas de HER2 para asegurar la precisión . Los dos métodos actualmente aprobados para las pruebas de HER2 son la inmunohistoquímica (IHC) y la hibridación fluorescente in situ (FISH).
Cáncer de mama. El estado de HER2 debe determinarse en todas las pacientes con cáncer de mama invasivo sobre la base de los resultados de 1 o más pruebas. Las muestras de cáncer de mama deben someterse inicialmente a una prueba de HER2 mediante un ensayo validado de inmunohistoquímica (IHC) para la expresión de la proteína HER2 . El método de puntuación de la expresión de HER2 se basa en el patrón de tinción de la membrana celular y es el siguiente:(i)3+: expresión positiva de HER2, tinción intensa y uniforme de la membrana en más del 30% de las células tumorales invasivas;(ii)2+: expresión equívoca de la proteína HER2, tinción completa de la membrana que no es uniforme o tiene una intensidad débil, pero tiene una distribución circunferencial en al menos el 10% de las células;(iii)0 o 1+: expresión negativa de la proteína HER2.Las muestras de cáncer de mama con IHC equívoca deben someterse a una hibridación fluorescente in situ (FISH) de validación. La interpretación de la prueba FISH de HER2 (relación HER2-CEP17 y número de copias del gen) es la siguiente:(i)amplificación positiva de HER2: Relación FISH superior a 2,2 o copia del gen HER2 superior a 6,0;(ii)amplificación HER2 equívoca: Ratio FISH de 1,8-2,2 o copia del gen HER2 de 4,0-6,0;(iii)amplificación HER2 negativa: Relación FISH inferior a 1,8 o copia del gen HER2 inferior a 4,0.La figura 2 muestra el análisis de HER2 por IHC y FISH en tejido tumoral de mama.
Cáncer gástrico. En los cánceres gástricos, la heterogeneidad del genotipo HER2 puede dar lugar a discrepancias en los resultados de las pruebas IHC y FISH . La heterogeneidad del tumor se observó en aproximadamente el 4,8% de las muestras con tinción moderada o fuerte de HER2 y fue superior a la experimentada en el cáncer de mama (1,4%) . Las directrices de la ASCO/CAP indican que la heterogeneidad intratumoral puede contribuir a la inexactitud de las pruebas de HER2. La tinción IHC de HER2 en la membrana basolateral incompleta también es más frecuente en el cáncer gástrico que en el de mama. Esto se debe a la mayor frecuencia de formaciones glandulares que se producen en el tejido gástrico. En el tejido gástrico, se tiñe la membrana basolateral y no la luminal, lo que da lugar a la heterogeneidad. En la actualidad, no existen directrices aprobadas por la ASCO/CAP para las pruebas de HER2 en el cáncer gástrico. La Tabla 1 muestra las recomendaciones del panel de consenso sobre la puntuación de HER2 para el cáncer gástrico/esofágico . El panel de directrices de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendó que la sobreexpresión de HER2-neu inferior a 3+ por IHC debería examinarse adicionalmente por FISH u otros métodos de hibridación in situ. Los cánceres gástricos con una sobreexpresión de HER2 por IHC de 3+ o FISH positiva se consideran positivos y, por tanto, deben tratarse con trastuzumab. Así, los pacientes con cáncer gástrico HER2 3+ o FISH +/HER2 IHC 1+, FISH +/HER2 IHC 2+, FISH +/HER2 IHC 3+ deben ser tratados con trastuzumab.
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5. Dirigirse a HER2
HER2 se ha dirigido con éxito al cáncer de mama y a los cánceres gástricos/gastroesofágicos. En el cáncer de ovario, se está investigando el HER2 como posible objetivo terapéutico. Hay varias formas posibles de dirigirse a HER2.
5.1. Trastuzumab
Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que se une al dominio IV del segmento extracelular del receptor HER2. Los mecanismos propuestos de las acciones de trastuzumab incluyen (1) la inhibición del desprendimiento de HER2, (2) la inhibición de la vía PI3K-AKT, (3) la atenuación de la señalización celular, (4) la citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo y (5) la inhibición de la angiogénesis tumoral .
Trastuzumab fue aprobado como parte de un régimen de tratamiento que contiene doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel para el tratamiento adyuvante de mujeres con cáncer de mama con ganglios positivos y sobreexpresión de HER2. La aprobación se basó en la evidencia de una prolongación significativa de la supervivencia libre de enfermedad en las mujeres que recibieron trastuzumab y quimioterapia en comparación con las que recibieron quimioterapia sola. La tabla 2 muestra cinco ensayos pivotales en los que participaron más de 10.000 mujeres y que demostraron que un año de tratamiento con trastuzumab aportaba un beneficio clínico significativo. Estos ensayos demostraron que la inclusión de trastuzumab produce aproximadamente una mejora del 50% en la supervivencia libre de enfermedad y del 33% en la supervivencia global, independientemente del régimen de quimioterapia o de la secuencia de administración de trastuzumab. En el cáncer de mama HER2 metastásico también se recomienda el trastuzumab en primera línea. En un ensayo de fase III, trastuzumab más quimioterapia se asoció con una mejora significativa del tiempo hasta la progresión de la enfermedad, la tasa de respuesta objetiva y la supervivencia a un año en comparación con la quimioterapia sola .
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| NSABP, National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; NCCTG, North Central Cancer Treatment Group; HERA, Herceptin Adjuvant Trial; BCIRG, Breast Cancer International Research Group; FINHer, Finland Herceptin Study. A, doxorrubicina; C, ciclofosfamida; D, docetaxel; E, epirubicina; F, fluorouracilo; H, trastuzumab; T, paclitaxel; V, vinorelbina; SSE, supervivencia libre de enfermedad. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Trastuzumab fue aprobado en combinación con cisplatino y una fluoropirimidina, para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma metastásico de la unión gástrica o gastroesofágica (GE) con sobreexpresión de HER2 que no hayan recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica. El ensayo pivotal TOGA (trastuzumab para el cáncer gástrico) demostró una mediana de supervivencia de 13,1 meses para los pacientes que recibieron trastuzumab y quimioterapia y de 11,7 meses para los que sólo recibieron quimioterapia. Trastuzumab resultó ser más eficaz para prolongar la supervivencia en pacientes con tumores HER2 IHC 3+ en comparación con los pacientes con tumores IHC 2+.
Trastuzumab se recomienda en una dosis de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg semanales para el cáncer de mama y de 8 mg/kg seguida de 6 mg/kg q3 semanales para el cáncer gástrico/gastroesofágico. La duración del tratamiento es de un año en el contexto adyuvante para el cáncer de mama y hasta la progresión de la enfermedad para el cáncer de mama, gástrico y gastroesofágico metastásico. Los efectos adversos más comunes observados con el trastuzumab son fiebre, vómitos, reacciones a la infusión, diarrea, dolor de cabeza, fatiga, erupción cutánea, neutropenia y anemia. Los efectos adversos más graves son la cardiomiopatía, la toxicidad pulmonar, las reacciones a la infusión y la neutropenia febril. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) debe evaluarse en todos los pacientes antes y durante el tratamiento con trastuzumab.
5.2. Lapatinib
Lapatinib es un inhibidor dual de la tirosina quinasa, activo por vía oral, que interrumpe las vías del HER2 y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Lapatinib está aprobado en terapia combinada con capecitabina para pacientes con cáncer de mama avanzado y metastásico con sobreexpresión de HER2 que hayan recibido una terapia previa que incluya una antraciclina, un taxano y trastuzumab. Esto se basó en un estudio que demostró un retraso en el tiempo de progresión de la enfermedad cuando lapatinib se utilizó en combinación con capecitabina. El riesgo de progresión de la enfermedad se redujo en un 51%, y el tratamiento combinado no se asoció a un aumento de los efectos secundarios tóxicos. Lapatinib se recomienda en una dosis de 1250 mg PO qDay en los días 1-21 de forma continua en combinación con capecitabina (2000 mg/m²/día PO dividido q12hr) en los días 1-14 en un ciclo repetido de 21 días.
Lapatinib también está aprobado en combinación con leterozol para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cánceres de mama metastásicos con receptores hormonales y HER2 positivos. La adición de lapatinib al letrozol se tolera bien y conduce a una supervivencia libre de progresión, una tasa de respuesta global y una tasa de beneficio clínico significativamente mayores que con el letrozol solo. Los efectos adversos más frecuentes con lapatinib son diarrea, anemia, síndrome mano-pie, disfunción hepática, náuseas, erupción cutánea y neutropenia.
5.3. Pertuzumab
Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la activación del receptor HER2 impidiendo su dimerización. El pertuzumab actúa en un sitio de unión del ligando diferente al del trastuzumab. Está aprobado en combinación con trastuzumab y docetaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo que no hayan sido tratadas previamente con hormonoterapia o quimioterapia. La aprobación del pertuzumab se basó en los resultados del ensayo Evaluación Clínica de Pertuzumab y Trastuzumab (CLEOPATRA). El ensayo comparó el trastuzumab de primera línea más docetaxel (más placebo) con el trastuzumab más docetaxel más pertuzumab en el cáncer de mama metastásico HER2-positivo. Los resultados del estudio mostraron un aumento medio de la supervivencia sin progresión de 6,1 meses en las pacientes que recibieron pertuzumab además de trastuzumab y docetaxel, con un aumento mínimo o nulo de los efectos tóxicos cardíacos. El pertuzumab también está aprobado para su uso como tratamiento neoadyuvante en combinación con trastuzumab y docetaxel para pacientes con cáncer de mama HER2-positivo, localmente avanzado, inflamatorio o en fase inicial. Esto se basó en un ensayo aleatorio en el que el 39,3% de las pacientes tratadas con pertuzumab, trastuzumab y docetaxel lograron una respuesta patológica completa (pCR) en comparación con el 21,5% de las pacientes tratadas con trastuzumab y docetaxel en el momento de la cirugía.
La dosis recomendada de pertuzumab es de 840 mg de dosis inicial seguida de 420 mg cada 3 semanas administrada en infusión intravenosa durante 30 a 60 minutos. Los efectos adversos observados con pertuzumab son alopecia, diarrea, náuseas, neutropenia y cardiomiopatía.
5.4. Ado-Trastuzumab Emtansina
Ado-trastuzumab emtansina es un conjugado anticuerpo-fármaco que consiste en el anticuerpo monoclonal trastuzumab unido al agente citotóxico mertansina (DM1). La mayoría de las pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo acaban desarrollando resistencia. El ado-trastuzumab ofrece un mecanismo novedoso para superar la resistencia al trastuzumab, ya que aprovecha el trastuzumab para dirigir la actividad citotóxica de la DM1 a las células que sobreexpresan el HER2. Ado-trastuzumab está aprobado como agente único para el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2-positivo en pacientes que ya han recibido trastuzumab y un taxano por separado o en combinación. La aprobación se basó en los resultados del ensayo EMILIA, que comparó ado-trastuzumab con lapatinib más capecitabina. El estudio demostró una supervivencia libre de progresión y una supervivencia global significativamente prolongadas con menos toxicidad que lapatinib más capecitabina.
La dosis recomendada de ado-trastuzumab es de 3,6 mg/kg en infusión intravenosa cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Los efectos adversos más frecuentes incluyen fatiga, náuseas, dolor musculoesquelético, trombocitopenia, cefalea, transaminitis, estreñimiento y neuropatía periférica. Los efectos adversos graves incluyen insuficiencia hepática, encefalopatía hepática, hiperplasia regenerativa nodular, disfunción cardíaca y enfermedad pulmonar intersticial.
5.5. Neratinib
Neratinib es un inhibidor oral irreversible de la tirosina quinasa de HER2 y EGFR. Un estudio de fase II abierto en cáncer de mama localmente avanzado (LABC) mostró una tasa de supervivencia libre de progresión a las 16 semanas del 75% en 36 pacientes sin trastuzumab y del 51% en la enfermedad previamente tratada . La diarrea fue el efecto tóxico de grado 3/4 más frecuente (21%) en este estudio. Está en marcha la evaluación de fase III de neratinib en cáncer de mama en fase inicial tratado con trastuzumab de forma adyuvante.
5.6. Afatinib
Afatinib es un inhibidor oral e irreversible dirigido a EGFR/HER1, HER2 y HER4. Los resultados de un estudio de fase II de afatinib para el CMB HER2-positivo que progresaba tras el uso de ultrastuzumab () mostraron 4 respuestas parciales entre 35 pacientes evaluables. Los EA más frecuentes relacionados con el tratamiento fueron la diarrea (90,2%) y la erupción cutánea (65,9%). LUX-Breast 1 es un estudio de fase III en curso de vinorelbina más afatinib o trastuzumab para el CMB HER2-positivo en pacientes a las que les ha fallado un régimen que contenía trastuzumab como tratamiento de primera línea del CMB o como terapia adyuvante.
6. Conclusión
HER2 ha servido como biomarcador pronóstico y predictivo en los cánceres de mama y gástrico/gastroesofágico. Las terapias dirigidas contra HER2 han revolucionado el tratamiento de los cánceres de mama y gástricos que sobreexpresan HER2 y han mejorado el resultado clínico. Aunque la sobreexpresión de HER2 también se correlacionó con un mal resultado en otros cánceres, las terapias dirigidas a HER2 proporcionaron resultados decepcionantes. Se están investigando varios agentes novedosos dirigidos a HER2, solos o en combinación, y en un futuro próximo se esperan implicaciones más variadas de las terapias dirigidas a HER2. Hasta que se disponga de datos más sólidos sobre la importancia pronóstica de HER2 en otros cánceres, las pruebas de HER2 y las terapias dirigidas a HER2 se recomiendan únicamente en los cánceres de mama y gástrico/gastroesofágico.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este artículo.