- La citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos o ADCC es un mecanismo crítico que subyace a la eficacia clínica de los anticuerpos terapéuticos contra el cáncer;
- La exocitosis de gránulos es un mecanismo importante en la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos o ADCC
- La estimulación del receptor Fc (FcR) de las células NK humanas activadas estimula la expresión del ligando Fas en las células NK facilita la eliminación de las células cancerosas con Fas.
En las últimas décadas, la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos o ADCC se ha identificado como uno de los mecanismos críticos que subyacen a la eficacia clínica de los anticuerpos terapéuticos contra el cáncer. La ADCC es una respuesta inmunitaria innata mediada por células. Es un mecanismo efector clave por el que los anticuerpos terapéuticos dirigidos contra las dianas de la superficie celular de las células cancerosas ejercen su efecto clínico.
El proceso está mediado a través de las células efectoras del sistema inmunitario portadoras de los receptores Fc e iC3b, incluidos los asesinos naturales (NK), los monocitos, los macrófagos y los eosinófilos.
Las células NK son células linfoides de gran tamaño que ejercen citotoxicidad sobre la inmunoglobulina G1 (IgG1) y la IgG3
La vía de la perforina/granulina (exocitosis de gránulos) es un mecanismo importante implicado en este proceso de eliminación de las células cancerosas objetivo. Esta vía es crítica para los mecanismos de defensa del huésped, incluyendo la eliminación de virus y la eliminación de células tumorales.
Además de la exocitosis de gránulos, la estimulación del receptor Fc (FcR) de las células NK humanas activadas estimula la expresión del ligando Fas (FasL o CD95L, una proteína transmembrana de tipo II que pertenece a la familia del factor de necrosis tumoral (TNF)) en las células NK (se trata de la regulación transcripcional del ligando Fas). Esto, a su vez, facilita la eliminación de las células cancerosas portadoras de Fas (CD95/APO-1).
Además, a medida que las células NK en reposo se activan, sus receptores Fas se vuelven competentes para emitir señales suicidas autocrinas. La interacción del ligando Fas en las células NK estimuladas por el receptor Fc con sus receptores Fas puede dar lugar a la apoptosis de las células NK, lo que influye críticamente en la capacidad de estas células para mediar la muerte celular paracrina y autocrina.
Citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos: El proceso
- Un anticuerpo, como una inmunoglobulina G (IgG), se une a una célula cancerosa diana que ha sido reconocida por anticuerpos específicos. La porción Fc de este anticuerpo es reconocida por el receptor Fc de una célula NK (o PBMC).
- Las NK, grandes células linfoides que ejercen citotoxicidad sobre objetivos opsonizados con IgG1 o IgG3 liberando perforina (una proteína citolítica que se encuentra en los gránulos de los linfocitos T citotóxicos o CTL) y granzimas (gránulos citoplasmáticos tóxicos)
- Al degranularse, la perforina se inserta en la membrana plasmática de la célula cancerosa objetivo.
- Después de entrar en la célula cancerosa diana, este proceso lisa activamente (desencadena la apoptosis)
Ejemplo
En aproximadamente el 30% de todos los cánceres de mama, las células muestran niveles anormalmente altos del receptor constitutivamente activo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 o HER2, en su superficie. Estos cánceres de mama se conocen como cáncer de mama HER2 positivo. El HER2 puede, en este caso, utilizarse como antígeno diana.
Trastuzumab (Herceptin®; Genentech/Roche) inhibe el crecimiento del cáncer de mama HER2-positivo mediante la activación de una respuesta tumoral del huésped a través de la ADCC
Eficacia clínica
Los estudios han demostrado que la eliminación de los ingredientes de anticuerpos fucosilados de los tratamientos con anticuerpos provoca una elevada ADCC al evadir los efectos inhibidores de la IgG plasmática sobre la unión de FcgammaRIIIa (interacción lateral del efector) y de los anticuerpos fucosilados sobre la unión del antígeno (interacción lateral de la diana).
Grossman WJ, Verbsky JW, Tollefsen BL, Kemper C, Atkinson JP, Ley TJ. Differential expression of granzymes A and B in human cytotoxic lymphocyte subsets and T regulatory cells. Blood. 2004 Nov 1;104(9):2840-8. Epub 2004 Jul 6. Enlace al artículo: http://www.bloodjournal.org/…
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