Pruebas del VPH y cáncer: ¿cambiará el paradigma el E6/E7?

Casi todos los cánceres de cuello de útero están causados por infecciones del virus del papiloma humano (VPH). Se calcula que en 2013 se diagnosticará cáncer de cuello de útero a unas 12.340 mujeres en Estados Unidos y que 4.030 morirán a causa de esta enfermedad.1,2 Las infecciones por VPH también causan otros cánceres; la incidencia de los cánceres anales y orofaríngeos asociados al VPH ha ido en aumento, con más de 30.000 y 12.000 nuevos casos, respectivamente, en los Estados Unidos cada año.3

Aproximadamente el 75% de las mujeres y el 50% de los hombres de los Estados Unidos se infectarán con el VPH 4 durante su vida. En la actualidad, más del 42% de las mujeres tienen infecciones genitales por VPH y casi el 7% de los adultos tienen infecciones orales por VPH.5,6 La mayoría de las infecciones por VPH (~90%) se resuelven por sí solas en dos años.7 Sin embargo, entre los muchos virus clasificados como VPH, las infecciones persistentes con 14 tipos de VPH de «alto riesgo» (VPHh) pueden causar cambios celulares que pueden conducir a la enfermedad cervical de alto grado y al cáncer.

A medida que aumenta nuestro conocimiento de la historia natural del VPH, también lo hace nuestra comprensión de la importancia del papel de las pruebas del VPH en el cribado y la detección del cáncer cervical. El reto actual es desarrollar pruebas que distingan mejor las infecciones por VPH que se resuelven por sí solas de las que progresan hacia el precáncer y el cáncer. Dichas pruebas podrían reducir sustancialmente el número de procedimientos innecesarios, ahorrar a millones de mujeres el miedo, la ansiedad y el dolor relacionados, y reducir los costes de la atención sanitaria.

Métodos actuales de cribado del cáncer de cuello de útero

Aunque el cáncer de cuello de útero fue en su día la principal causa de muerte por cáncer en las mujeres de EE.UU., el número de casos y muertes ha disminuido significativamente debido al uso generalizado de las pruebas de cribado para encontrar y tratar las lesiones cervicales precancerosas antes de que se conviertan en cáncer.8 En la actualidad, entre 50 y 60 millones de mujeres estadounidenses se someten a pruebas de cribado anualmente para detectar a menos del 1% de las que padecen una enfermedad cervical de alto grado (conocida como NIC2 o NIC3) o cáncer, que son las fases en las que resulta útil el tratamiento.9

La prueba de cribado más común es la citología de base líquida (LBC), o prueba de Papanicolaou (Pap), en la que se recogen células cervicales mediante un hisopo cervical y se analizan bajo el microscopio. La prueba de Papanicolaou es subjetiva, depende del examen visual y de la interpretación del citopatólogo, y presenta importantes variaciones entre laboratorios. En los Estados Unidos, entre el 8% y el 10% de las mujeres examinadas obtienen resultados anormales en la prueba de Papanicolaou cada año.10

La prueba de ADN para el VPH se ha convertido en un complemento útil para las mujeres con resultados anormales en la prueba de Papanicolaou. Las pruebas de ADN del VPH tienen una excelente sensibilidad (en torno al 95%) para la NIC2 o superior, pero la especificidad es baja (oscila entre los 20 y los 30 años).11 Dado que las infecciones persistentes por VPH causan casi todos los cánceres de cuello uterino, un resultado negativo de la prueba de ADN del VPH ayuda a descartar el posible desarrollo de un cáncer de cuello uterino en los próximos años. Sin embargo, dado que la mayoría de las mujeres tienen infecciones por VPH que se resuelven por sí solas y no se convierten en cáncer, un resultado positivo de la prueba del VPH proporciona poca información procesable. Esto es cierto en el caso de las nuevas pruebas del VPH, que ofrecen el genotipo de los tipos de VPH (16 y 18) que son responsables de la mayoría de los cánceres de cuello uterino. La prueba de ADN del VPH está actualmente aprobada por la FDA para el cribado junto con la prueba de Papanicolaou en mujeres de 30 años o más, y como seguimiento de los resultados ligeramente anormales de la prueba de Papanicolaou en mujeres de todas las edades. En el caso de las mujeres menores de 30 años, la prueba de ADN del VPH no se recomienda para el cribado general, 12 ya que las infecciones por VPH entre ellas son comunes, pero la mayoría se auto resuelven. El cribado del ADN del VPH en estas mujeres detectaría muchas que sólo tienen infecciones temporales por el VPH, lo que posiblemente conduciría a un tratamiento y una morbilidad innecesarios.

En los Estados Unidos, la prueba de Papanicolaou sirve como prueba de cribado principal, y la prueba del ADN del VPH se utiliza como prueba conjunta o prueba refleja para clasificar a las pacientes que dan positivo en la prueba de Papanicolaou. A nivel internacional, la tendencia es invertir esta secuencia. Cada vez más países, como China, India, Suecia y los Países Bajos, están empezando a establecer programas en los que la prueba de ADN del VPH es la prueba de cribado primaria y la prueba de Papanicolaou se utiliza para seleccionar a las pacientes que dan positivo al VPH.

Independientemente de la secuencia, los métodos de cribado actuales captan a una gran población de mujeres que tienen resultados anormales en la prueba de Papanicolaou y/o el VPH, pero que no tienen una enfermedad clínicamente significativa. Para identificar mejor a las mujeres para el tratamiento, los médicos suelen recurrir a la repetición de las pruebas y/o a la biopsia e histología dirigidas por colposcopia. La biopsia dirigida por colposcopia no sólo es invasiva y costosa, sino que también requiere una interpretación subjetiva y puede pasar por alto algunos cánceres debido a errores de muestreo u otros factores.13

La repetición innecesaria de pruebas y procedimientos supone una carga tanto para las pacientes como para el sistema sanitario. Los pacientes pueden sufrir pérdidas de tiempo en el trabajo, ansiedad y dolor relacionados con los procedimientos invasivos. Un análisis no publicado estima que se desperdician más de 1.000 millones de dólares al año debido a la ineficacia del cribado del cáncer de cuello de útero.

Cómo encaja la vacunación contra el VPH

Ninguna vacuna es infalible, y aunque las vacunas contra el VPH aprobadas por la FDA protegen contra los principales tipos de VPH de alto riesgo (16 y 18), no protegen contra los demás tipos de VPH que causan aproximadamente el 30% de los cánceres de cuello de útero. Para que sean más eficaces, las vacunas deben administrarse antes de que la persona sea sexualmente activa, pero actualmente sólo se vacuna a alrededor del 32% de las adolescentes elegibles en los Estados Unidos.14 La vacunación contra el VPH no elimina el riesgo de cáncer, y los principales expertos coinciden en que las mujeres vacunadas seguirán necesitando exámenes periódicos de detección del cáncer de cuello uterino.15

Detección de las oncoproteínas E6 y E7

La capacidad de detectar las oncoproteínas E6 y E7 ofrece nuevas oportunidades para mejorar la eficiencia y la eficacia del cribado del cáncer cervical. Los datos han demostrado que la sobreexpresión de las oncoproteínas E6 y E7 es un paso crítico y necesario hacia la progresión de la enfermedad relacionada con el VPH y el cáncer.16 Entre sus funciones oncogénicas, estas oncoproteínas inactivan las proteínas supresoras de tumores. Esto interrumpe el ciclo celular normal y la muerte celular, al tiempo que promueve la inmortalidad y la proliferación de las células. La sobreexpresión continua de las proteínas E6 y E7 provoca la proliferación de las células del carcinoma cervical, y la enfermedad cervical de alto grado y los cánceres cervicales invasivos han demostrado niveles elevados de E6 y E7.

Las pruebas comerciales recientemente disponibles miden la actividad oncogénica de forma indirecta mediante la detección del ARNm de E6E7 en las células cervicales. En comparación con las pruebas de ADN del VPH, las pruebas de ARNm de E6E7 tienen una mayor especificidad para la enfermedad cervical de alto grado y el cáncer.11 Aunque esta mayor especificidad podría ayudar a reducir las derivaciones a colposcopia, la adopción generalizada de las pruebas de ARNm de E6E7 probablemente se verá limitada por la complejidad de la prueba y la necesidad de contar con instrumentos de laboratorio costosos. Las pruebas actuales de ARNm del E6E7 requieren 28 sondas (14 para cada tipo de VPH contra el E6 y, de forma similar, 14 contra el E7) y el procesamiento mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o una combinación de citometría de flujo e hibridación fluorescente in situ (FISH).

El ARNm del E6E7 es precursor de las oncoproteínas del E6E7, que son moléculas biológicas funcionales y más directamente relevantes para la progresión de la enfermedad. La sobreexpresión de las oncoproteínas E6E7 puede detectarse ahora con inmunoensayos gracias a la reciente disponibilidad (sólo para uso en investigación) de anticuerpos pan anti-E6 y anti-E7 (cada uno de ellos aplicable a los 14 tipos de VPH de alto riesgo).17 Los datos sugieren que los inmunoensayos de E6E7, sencillos y fáciles de realizar, son ahora factibles en instrumentos básicos de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) o de citometría de flujo, que requerirían una formación y una configuración mínimas. Los ensayos utilizan sólo una pequeña cantidad de células cervicales, y las muestras sobrantes de los hisopos cervicales recogidos para la prueba de Papanicolaou son suficientes.17 Por lo tanto, no se necesita una visita médica adicional.

Mirando hacia el futuro

El reconocimiento de la importancia de las pruebas de detección del VPH está creciendo rápidamente, impulsado por la creciente conciencia mundial de la relación entre el VPH y el cáncer cervical. Las técnicas actuales de cribado y diagnóstico -que utilizan tanto la citología como las pruebas del VPH- han sido eficaces, pero todavía hay demasiadas mujeres que se someten a pruebas y procedimientos innecesarios. Además, los países en vías de desarrollo carecen de la infraestructura sanitaria necesaria para realizar las colposcopias y biopsias que se precisarían para clasificar al gran número de mujeres con infecciones por VPH clínicamente insignificantes.

El uso de nuevos marcadores, en concreto las oncoproteínas E6 y E7, puede ayudar a evaluar con mayor precisión el riesgo de cáncer de cuello de útero en las mujeres infectadas por el VPH, y se espera que los inmunoensayos de E6E7 se conviertan en una nueva y valiosa adición a la actual «caja de herramientas» de las pruebas. En el futuro, la tecnología de inmunoensayo de E6E7 podría aplicarse también a los cánceres anales, orales y otros relacionados con el VPH, que carecen de una prueba diagnóstica eficaz y afectan tanto a las mujeres como a los hombres.

Con el creciente interés por la prestación de una asistencia sanitaria eficiente y eficaz, los médicos y los laboratoristas se enfrentarán a una demanda cada vez mayor de una forma sencilla y sólida de diferenciar los estadios precancerosos y cancerosos de la infección por VPH clínicamente insignificante y autolimitada. Una prueba de VPH de nueva generación con mayor especificidad que no altere el régimen clínico o el flujo de trabajo del laboratorio y que sea sencilla y rentable de ejecutar permitirá a los médicos evaluar mejor el riesgo, gestionar a los pacientes y mejorar los resultados. Los inmunoensayos objetivos, clínicamente relevantes y de alto rendimiento pueden reducir la ansiedad de las pacientes y la pérdida de tiempo, la repetición de pruebas innecesarias, el uso de colposcopia/biopsia invasiva, los tratamientos innecesarios y los costes relacionados. El doble objetivo de mejorar el tratamiento de las pacientes y ahorrar costes al sistema sanitario está a la vista.

La doctora Winnie H. Wan es consejera delegada de OncoHealth Corp. que comercializa inmunoensayos de oncoproteínas E6 y E7 para cánceres relacionados con el VPH. Tiene más de 20 años de experiencia dirigiendo empresas de diagnóstico, ciencias de la vida y biotecnología.

1. Sociedad Americana del Cáncer. Datos sobre el cáncer & Cifras de 2013. http://www.cancer.org/research/cancerfactsfigures/cancerfactsfigures/cancer-facts-figures-2013. Consultado el 1 de marzo de 2013.
2. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2009 (Vintage 2009 Populations), based on November 2011 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2012. Instituto Nacional del Cáncer. http://seer.cancer.gov/csr/1975_2009_pops09/. Consultado el 1 de marzo de 2013.
3. Chaturvedi AK, Engels EA, Pfeiffer RM, et al. Virus del papiloma humano y aumento de la incidencia del cáncer orofaríngeo en los Estados Unidos. J Clin Oncol. 2011;29(32):4294-4301.
4. Myers ER, McCrory DC, Nanda K, Bastian L, Matchar DB. Modelo matemático para la historia natural de la infección por el virus del papiloma humano y la carcinogénesis cervical. Am J Epidemiol. 2000;151(12):1158-1171.
5. Hariri S, Unger ER, Sternberg M, et al. Prevalence of genital human papillomavirus among females in the United States, the National Health and Nutrition Examination Survey, 2003-2006. J Infect Dis. 2011;204(4):566-573.
6. Gillison ML, Broutian T, Pickard RK, et al. Prevalencia de la infección oral por VPH en Estados Unidos, 2009-2010. JAMA. 2012;307(7):693-703.
7. Centers for Disease Control. La infección por VPH sigue siendo común entre las mujeres de Estados Unidos. Resumen para los medios de comunicación. 26 de julio de 2011.
8. Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos. Vacunación contra el virus del papiloma humano. Opinión del comité del ACOG nº 344. Obstet Gynecol. 2006;108:699-705.
9. Global Industry Analysts. Pruebas de citología y VPH: un informe comercial estratégico global. Comunicado de prensa, 6 de julio de 2012. http://www.strategyr.com/pressMCP-6893.asp. Consultado el 12 de enero de 2013.
10. Sociedad Americana de Colposcopia y Patología Cervical (ASCCP). Actualización clínica del genotipado del VPH. http://www.asccp.org/Portals/9/docs/pdfs/Consensus%20Guidelines/clinical_update_20090408.pdf. Consultado el 1 de marzo de 2013.
11. Szarewski A, Ambroisine L, Cadman,L, et al. Comparación de predictores de neoplasia intraepitelial cervical de alto grado en mujeres con frotis anormales. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008;17(11):3033.
12. Centers for Disease Control. Cribado del cáncer de cuello uterino con la prueba del VPH y la prueba de Papanicolaou en mujeres de 30 años o más. http://www.cdc.gov/cancer/hpv/pdf/HPV_Testing_2012_English.pdf. Consultado el 1 de marzo de 2013.
13. Stoler MH, Schiffman M. Reproducibilidad interobservador de las interpretaciones citológicas e histológicas cervicales: estimaciones realistas del estudio de triaje ASCUS-LSIL. JAMA. 2001;285:1500-1506.
14. Sifferlin A. HPV cases remain high despite vaccine. TIME. 8 de enero de 2013.
15. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. ¿Contra qué tipos de virus del papiloma humano debemos vacunar y cribado? La perspectiva internacional. Int J Cancer. 2004;111(2):278-285
16. Longworth MS, Laimins LA. Pathogenesis of human papillomaviruses in differentiating epithelia. Microbiol Mol Biol Rev. 2004;68:362-372.
17. Yang Y-S, Smith-McCune K, Darragh T, et al. Direct human papillomavirus E6 whole-cell enzyme-linked immunosorbent assay for objective measurement of E6 oncoproteins in cytology samples. Clin Vaccine Immunol. 2012;19:1474-1479.