Pruebas de reserva ovárica y diagnóstico de la reserva ovárica disminuida

Algunos antecedentes importantes

La reserva ovárica de una mujer se refiere tanto a la cantidad como a la calidad de sus óvulos, y una reserva ovárica disminuida significa que uno o ambos factores están disminuyendo.

Sorprendentemente, las mujeres tienen la mayor cantidad de óvulos (ovocitos) cuando menos pueden utilizarlos, antes del nacimiento como feto de 20 semanas. Después del nacimiento, esta reserva de ovocitos disminuye hasta que quedan muy pocos en el momento de la menopausia. Las pruebas de reserva ovárica específicas para la cantidad de ovocitos disponibles consisten en pruebas bioquímicas y ultrasonográficas que representan una instantánea de dónde se encuentra una mujer en este continuo. Es fundamental disponer de una evaluación precisa del potencial reproductivo a la hora de planificar un embarazo, tanto si se utilizan tecnologías reproductivas avanzadas (TRA) como si no. Cuando se procede a las TRA, las pruebas de reserva ovárica dictan los protocolos de estimulación para evitar resultados no deseados, como la cancelación del ciclo o la hiperestimulación ovárica. En este artículo, exploraremos las pruebas disponibles, su aplicabilidad y sus escollos, así como la mejor manera de discutir el resultado con los pacientes.

En cuanto a la calidad de los ovocitos, los millones de óvulos que representan la reserva de ovocitos de una mujer permanecen inactivos durante años, detenidos en la meiosis (división celular de las células sexuales). La siguiente vez que estos ovocitos se reactivan y la meiosis se reanuda es después de la selección dentro del folículo dominante, en el momento de la ovulación con el aumento de la hormona luteinizante (LH). Por lo tanto, en el momento en que se espera que los ovocitos reanuden la división celular, pueden haber estado en pausa en medio de la división celular desde 13 años hasta más de 40 años. La división celular es un proceso que requiere una cantidad significativa de energía. A medida que los ovocitos envejecen, también lo hace la maquinaria celular que es crucial para una división celular eficiente. En consecuencia, los ovocitos que envejecen pueden no responder tan bien como los más jóvenes una vez reclutados del suministro original. Estos ovocitos más viejos son menos eficaces a la hora de completar correctamente la división celular meiótica y, por tanto, tienen un mayor riesgo de aneuploidía (un número anormal de cromosomas en el embrión, que suele ser letal). Esta suele ser la causa del descenso exponencial de la fertilidad y del aumento de la tasa de abortos espontáneos que se observa en las mujeres que intentan concebir en sus últimos años reproductivos. Esta disminución de la capacidad del ovocito para completar la meiosis sin errores es un reflejo de la «calidad» del ovocito y, aparte de la edad de la mujer, no hay forma de evaluar la posibilidad de que se produzcan errores meióticos en el ovocito.

En cuanto a la cantidad, la tasa de agotamiento folicular varía considerablemente entre las mujeres. La edad cronológica es un factor importante a la hora de asesorar a las pacientes con infertilidad, pero es importante tener en cuenta que dos mujeres de la misma edad pueden tener niveles muy diferentes de reserva ovárica. Aunque algunas opciones de estilo de vida, como el tabaquismo, los traumatismos provocados por la cirugía o la radio/quimioterapia pueden ser perjudiciales para los ovocitos, el ejercicio y una dieta saludable son importantes, pero no necesariamente protectores. El hecho de que una mujer activa y en forma de 40 años pueda seguir teniendo una reserva ovárica disminuida demuestra la realidad ineludible del envejecimiento ovárico.

La reserva ovárica disminuida (RPO) es un término utilizado para denotar que la disminución del pool de ovocitos ha alcanzado un nivel en el que perjudica la fertilidad. La RDO se produce incluso en mujeres con ciclos menstruales regulares. A las mujeres a las que se les diagnostica DOR se les puede aconsejar que tendrán una menor respuesta a los medicamentos estimulantes, una mayor tasa de cancelación y una menor probabilidad de embarazo tras un ciclo de FIV que una mujer de la misma edad cuyas pruebas de reserva ovárica sean normales.

Aunque sería útil que las pruebas de reserva ovárica reflejaran tanto la calidad como la cantidad de los ovocitos que quedan (y que están disponibles para esa paciente en particular), existe una mayor asociación entre el resultado de las pruebas y la cantidad de ovocitos disponibles, no su calidad o competencia. La investigación sobre el valor predictivo de las pruebas existentes se ha llevado a cabo principalmente en el entorno de una población de alto riesgo, es decir, las que se presentan a los centros de infertilidad, y hay que tener cuidado al extrapolar estos resultados a un grupo de bajo riesgo, como las mujeres que no han sido diagnosticadas como subfértiles. La aplicabilidad de los resultados, por tanto, debe orientar sobre todo a los clínicos sobre los resultados esperados durante los ciclos de TRA, por ejemplo, la respuesta a los medicamentos estimulantes, la posible cancelación del ciclo y la posibilidad de embarazo después de un ciclo de tratamiento. Son menos fiables cuando se utilizan para predecir la probabilidad de un embarazo natural o cuándo se producirá la menopausia. Además, ninguna prueba por sí sola es predictiva del potencial reproductivo y siempre deben tenerse en cuenta el historial médico y el cuadro clínico de la paciente a la hora de interpretar los resultados.

Pruebas de reserva ovárica

Históricamente, el nivel de la hormona estimulante del folículo (FSH) en el día 2-4 del ciclo se utilizaba como el «patrón de oro» de las pruebas de reserva ovárica. La FSH es producida por la glándula pituitaria y es una hormona importante necesaria para el crecimiento del folículo, especialmente de los folículos pequeños. A medida que el folículo crece, produce estradiol (E2) e inhibina B, y el aumento de estas hormonas disminuye la liberación de FSH de la hipófisis. Así, unos niveles foliculares tempranos adecuados de E2 e inhibina B mantienen la FSH en niveles normales. Los niveles de E2 y FSH son inversamente proporcionales, por lo que unos niveles más bajos de E2 indicarían a la hipófisis que aumentara la producción de FSH. Por lo tanto, es importante obtener también un nivel de E2 cuando se extrae la FSH para asegurarse de que la E2 no está elevada (>60-80 pg/ml), lo que reduciría falsamente la FSH. A medida que las mujeres envejecen, la cantidad y calidad de los folículos que producen disminuye. Un folículo de baja calidad (o una reducción del número de folículos) da lugar a que los niveles de E2/inhibina B no sean lo suficientemente elevados como para proporcionar una retroalimentación negativa a la hipófisis para reducir la producción de FSH, por lo que ésta se segrega en exceso. En consecuencia, los niveles elevados de FSH en el día 2-4 pueden ser un indicador de una reserva ovárica disminuida. Un nivel de FSH >10 mIU/ml, según las segundas normas internacionales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se considera un signo de reserva ovárica disminuida. Sin embargo, la FSH por sí sola parece ser una medida limitada de la respuesta ovárica. Su especificidad y sensibilidad varían en la literatura, y es un pobre predictor de embarazo y nacimientos vivos, particularmente para pacientes jóvenes (<35 años). En consecuencia, la mayoría de los médicos no se basan en este nivel por sí solo a la hora de asesorar a las pacientes.

Una medida dinámica de la reserva ovárica, que se ha utilizado en el pasado pero que ya no se utiliza ampliamente, es la prueba de provocación con citrato de clomifeno (CCCT). A las mujeres que se someten a esta prueba se les extrae un nivel de E2 y FSH en el día 2-4 de su ciclo menstrual. A continuación, se toman 100 mg de citrato de clomifeno por vía oral entre los días 5 y 9, y se obtiene un nivel de FSH el día 10. Esto se ha denominado una «prueba de estrés» para los ovarios, ya que puede mostrar cómo responden los ovarios a la estimulación y revelar un DOR más sutil que puede quedar oculto al utilizar una prueba estática/un solo nivel. Esta prueba es, en efecto, un bioensayo de la respuesta de la inhibina B del folículo. El citrato de clomifeno bloquea la retroalimentación negativa del estrógeno a la pituitaria y al hipotálamo, sin embargo la inhibina B producida por los folículos no es bloqueada por el citrato de clomifeno y sigue siendo reconocida por el cerebro. En una prueba normal de CCCT, con una respuesta suficiente de inhibina B, la FSH con el análisis de sangre del día 10 debería seguir siendo suprimida hasta los niveles normales esperados en el día 3. Recientemente, sin embargo, se utilizan cada vez más otros métodos en lugar de esta prueba, ya que algunos consideran que sólo hay un beneficio mínimo o moderado con respecto a la prueba de los niveles de FSH solos (si es que hay alguno) y no es necesariamente rentable. Como resultado, algunos centros optan por utilizar esta prueba para las pacientes en las que sospechan una mala respuesta a la estimulación (mayores de 35 años, por ejemplo) mientras que otros no utilizan esta prueba en absoluto.

La hormona antimulleriana (AMH) está empezando a surgir como la medida preferida del componente cuantitativo de la reserva ovárica. La AMH es una hormona secretada por las células de la granulosa que rodean los folículos tempranos y pequeños (hasta 4 mm) del ovario. Los niveles normales son específicos de cada laboratorio, pero muchos utilizan >1,0 ng/ml como punto de corte. La expresión de AMH no depende de las gonadotropas, por lo que puede extraerse en cualquier momento del ciclo menstrual. Los niveles alcanzan su máximo a los 25 años y disminuyen con la edad (al contrario que la FSH), con un nivel <1,0 mg/ml que indica una reserva ovárica disminuida y pueden observarse niveles muy bajos unos 5 años antes de la menopausia. Los niveles elevados de AMH también tienen utilidad clínica, ya que sugerirían una respuesta ovárica robusta, y se ha demostrado que se correlacionan con un mayor riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). La AMH puede ser útil para predecir la respuesta a la estimulación con gonadotropinas, y posiblemente las tasas de embarazo. Los datos son contradictorios en lo que respecta al valor predictivo de los niveles de AMH y los nacimientos vivos, aunque hay algunas pruebas de que podría ser mejor que los niveles de FSH en este sentido. Además, en mujeres sin antecedentes de infertilidad, un estudio prospectivo y aleatorizado descubrió que los niveles bajos de AMH no predicen una disminución de la fecundidad en comparación con aquellas con niveles normales. La AMH también podría ser útil para evaluar la necesidad de estrategias de preservación de la fertilidad. Los datos sobre la AMH como predictor fiable de la fertilidad natural son contradictorios, aunque se necesitan estudios más amplios para dilucidarlo.

Como se ha indicado anteriormente, los folículos que se convierten en dominantes y ovulan son sólo la «punta del iceberg» y demuestran la inmensa tasa de desgaste que se observa con el envejecimiento humano normal. Sólo el 0,1% de los ovocitos presentes al nacer llegan a la ovulación. Cada mes, una pequeña parte de los folículos (que contienen ovocitos) se extrae de la reserva de óvulos de la mujer con la esperanza de ser seleccionada para convertirse en un folículo dominante. Alrededor del día 5-7 de un ciclo de 28 días, el folículo que tiene más receptores de FSH se convierte en dominante y los folículos restantes son reabsorbidos por el cuerpo. La medición del número de folículos antrales pequeños (2-10 mm) presentes en la ecografía del día 2-4, antes de la formación del folículo dominante, denominado recuento de folículos antrales (AFC), es una medida útil de la reserva ovárica, ya que se puede apreciar que cuanto menor sea el suministro general de óvulos, menor será el número de folículos disponibles para ser reclutados. Estos son los folículos que contribuyen al nivel de HAM, por lo que no es de extrañar que el AFC esté altamente correlacionado con los niveles de HAM. Esto está respaldado por la bibliografía, ya que las mujeres con un CCA más bajo tienen más probabilidades de que se cancele una respuesta pobre en los ciclos de FIV. La bibliografía es contradictoria en cuanto a los límites inferiores de la AFC, pero hay cierto acuerdo en que menos de una BAFC de <3-6 es preocupante.

Aunque no estaban bien establecidas hasta la última década, la AMH y la AFC parecen estar emergiendo como los mejores enfoques para las pruebas de procreación, ya que son las más precisas para predecir una mala respuesta a la FIV (mejor que la FSH). También son mejores para predecir la hiperrespuesta y los niveles elevados de cualquiera de ellos deberían alertar al clínico de la posibilidad de un SHO. Aunque la AMH parece ser superior a la FSH en la predicción de nacimientos vivos, los datos son contradictorios en lo que respecta a su capacidad para predecir las tasas de abortos espontáneos.

Tratamiento del DOR

Se dispone de muy pocas opciones de tratamiento cuando se ha diagnosticado a una mujer una reserva ovárica disminuida. Una estrategia razonable y asequible es aconsejar a la paciente que comience a tomar suplementos como la DHEA (dehidroepiandrosterona) y la coenzima Q10. La DHEA pertenece a una clase de hormonas esteroides conocidas como andrógenos que alcanzan sus niveles máximos en los seres humanos a mediados de los 20 años. La coenzima Q10 (CoQ10) es un antioxidante que el cuerpo produce de forma natural para su crecimiento y mantenimiento y desempeña un papel clave en la función mitocondrial. Hay datos recientes que sugieren que la DHEA mejora la función ovárica, aumenta las posibilidades de embarazo y, al reducir la aneuploidía, disminuye las tasas de aborto. Del mismo modo, también hay datos de que la coenzima Q10 no sólo puede ayudar a preservar la reserva de folículos ováricos, sino que también facilita la ovulación de gametos capaces de favorecer el desarrollo normal. Otras sugerencias son mantener un estilo de vida saludable y evitar los factores que pueden perjudicar la fertilidad, como un IMC elevado y el tabaquismo.

Históricamente, se pensaba que las pacientes que superovulaban con una reserva ovárica disminuida tenían más posibilidades de embarazo durante un ciclo de tratamiento, pero cada vez hay más investigaciones que sugieren que la «mini» o «FIV suave» podría ofrecer resultados similares a los de los ciclos de FIV convencionales. La FIV convencional consiste en la administración de inyecciones hormonales externas de alta dosis con el objetivo de desarrollar una gran cantidad de ovocitos. Estos ovocitos se extraen durante una intervención quirúrgica y posteriormente se fecundan con los espermatozoides en un entorno controlado de laboratorio. En la estimulación ovárica suave, o mini FIV, se utiliza inicialmente un agente de inducción de la ovulación por vía oral, como el citrato de clomifeno o el letrozol, seguido de la administración de inyecciones de baja dosis para estimular el crecimiento folicular. Dado que con este método se recuperan menos ovocitos, puede realizarse con anestesia local en lugar de anestesia general. El coste también es menor porque se utilizan menos inyecciones. Al comparar la FIV convencional y la mini FIV, un estudio ha demostrado que las tasas de embarazo clínico no son sustancialmente diferentes entre los dos tipos de estimulación en las mujeres con mala respuesta.

Asesoramiento al paciente

Cuando las parejas comienzan su viaje de fertilidad buscan respuestas a por qué son incapaces de concebir o han experimentado pérdidas de embarazo recurrentes. El primer paso para el tratamiento es un diagnóstico exhaustivo y, para muchas mujeres, se descubre que tienen una reserva ovárica disminuida. Recibir y aceptar este mensaje, y sus ramificaciones, es increíblemente difícil para las pacientes. Aunque es más común ver una disminución de la reserva ovárica en mujeres mayores de 35 años, lamentablemente esto puede afectar a mujeres de todas las edades reproductivas. Si las pruebas de reserva ovárica de una mujer (niveles hormonales, recuento de folículos) están dentro de un rango normal, se puede recomendar una opción menos invasiva, como la inseminación intrauterina, como tratamiento de primera línea. Sin embargo, si una mujer muestra signos de reserva ovárica disminuida (AMH baja, FSH alta, AFC baja) deberá ser asesorada sobre la importancia de un tratamiento de fertilidad agresivo como la FIV para optimizar sus posibilidades de éxito para un embarazo actual y potencialmente futuro, la mayor probabilidad de cancelación del ciclo y la menor probabilidad de embarazo en comparación con las mujeres de su edad con reserva ovárica normal. Es importante compartir con la paciente que, a medida que envejece, su reserva y la calidad/cantidad de óvulos seguirán disminuyendo. Esto es especialmente pertinente para las mujeres que desean tener varios hijos, por lo que los resultados de las pruebas de reserva ovárica deben tenerse en cuenta en el contexto de los objetivos de planificación familiar de la pareja, como el número de hijos que les gustaría tener idealmente.

Una de las opciones de tratamiento más difíciles y con mayor carga emocional que hay que discutir con una paciente es la posible necesidad de una DO o DE (donación de óvulos o embriones), ya que requiere que ella acepte la incapacidad de utilizar sus propios óvulos y acepte utilizar los de otra persona, lo que supone un enorme cambio en su perspectiva de creación de una familia y la pérdida de un sueño de toda la vida. A la hora de dar esta delicada noticia a la paciente o a la pareja, es importante ser franco, pero también empático y sensible (Revisar cómo dar malas noticias). Hay que tener en cuenta que la paciente necesita hacer el duelo por la pérdida de su fertilidad. Al comunicar esta información, asegúrese de que hay tiempo suficiente para discutir los resultados y responder a cualquier pregunta de seguimiento que ella (o su pareja) pueda tener y asegúrese de que se reserva tiempo suficiente. Es fundamental establecer unas expectativas realistas para la paciente en cuanto a las recomendaciones de tratamiento y las posibilidades de éxito. Tenga en cuenta que la paciente puede no aceptar fácilmente sus noticias y puede tener una reacción comprensiblemente defensiva o agresiva. Recordar al paciente que usted está disponible como forma de apoyo le permitirá expresar sus sentimientos y preocupaciones una vez que esté preparado. También se pueden ofrecer recursos de apoyo adicionales para la paciente, como hablar con un trabajador social o programar una cita de seguimiento.

Las pruebas de reserva ovárica proporcionan información importante sobre los probables resultados reproductivos en las poblaciones con infertilidad. La AMH y la AFC se están convirtiendo en las pruebas más utilizadas para evaluar la cantidad de ovocitos restantes. La evaluación de la calidad de la reserva de ovocitos restante sigue siendo difícil, aunque a menudo se correlaciona con la edad. En la actualidad no existe un tratamiento real para las mujeres con DOR, pero los suplementos y los protocolos de estimulación personalizados son opciones. Cuando los resultados de las pruebas de reserva ovárica son anormales, todos debemos ser conscientes de que esta noticia puede ser devastadora para la paciente. Por ello, hay que tomarse el tiempo y el cuidado necesarios a la hora de realizar la llamada telefónica para comunicar estos resultados, teniendo en cuenta la situación clínica de la paciente y su deseo de formar una familia.

Autores

Dayna Browning, BSN, Jennifer Dwyer, BSN y Monica Moore, MSN, RNC
Editado por Paul Bergh, MD

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