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GENÉTICA, ECONOMÍA Y SALUD PÚBLICA

No vemos ninguna razón fundamental por la que este enfoque no pueda reproducirse en otros entornos (véase el recuadro de esta página). El coste del genotipado está disminuyendo rápidamente, y la industria pronto ofrecerá el «genoma de 1.000 dólares», que cuesta menos que muchas pruebas diagnósticas rutinarias y bastante menos que una silla de ruedas nueva.34 Según una directriz reciente,35 la evaluación diagnóstica estándar de un niño con retraso global del desarrollo no específico cuesta entre 10.000 y 20.000 dólares (tabla disponible como suplemento de la versión en línea de este artículo en http://www.ajph.org). Cada año, invertimos el equivalente a sólo 2 de estos exámenes -alrededor de 35 000 dólares- en estudios moleculares utilizados para mapear y desarrollar pruebas para 5 a 16 nuevos alelos patogénicos. Adaptando el análisis de curvas de fusión de bajo coste (50 dólares por prueba, con un plazo de entrega de 4 horas)32 para detectar estas afecciones, eliminamos unos 700.000 dólares de pruebas diagnósticas innecesarias al año.

Aunque los servicios de genotipado aumentan el coste operativo en un entorno de atención primaria, el coste de la ignorancia es mayor. Los bebés con enfermedades genéticas no detectadas no desaparecen del sistema médico; pasan a desarrollar discapacidades y enfermedades crónicas y requieren importantes recursos médicos. El ahorro global de costes depende de que se invierta más en algunos servicios (por ejemplo, diagnóstico molecular e infraestructura de atención primaria) para reducir la necesidad de otros (hospitalización y atención crónica).

En el condado de Lancaster (Pensilvania), la medicina genómica preventiva tiene un efecto medible en la salud pública: entre los 110 trastornos genéticos que se gestionan en la clínica, el 41% puede tratarse ahora de forma decisiva. Para otro 36%, la atención médica informada permite que los niños sufran menos y vivan de forma más independiente. Nuestro gasto operativo de 1,5 millones de dólares ahorra a la comunidad de Plain entre 20 y 25 millones de dólares en costes médicos agregados cada año (unos 12.000 dólares por paciente y año). Teniendo en cuenta cierta incertidumbre en estas estimaciones, la conclusión es sencilla: la ciencia genómica puede desplegarse en entornos comunitarios para ofrecer una mejor atención sanitaria a menor coste, pero para ello es necesario equilibrar la ciencia del descubrimiento con la ciencia de la aplicación.36-38

Los sistemas de atención médica que permiten a los médicos y a los biólogos moleculares trabajar codo con codo a la escala adecuada, preocupados sobre todo por la atención a los pacientes,39 son un medio para garantizar que los métodos asequibles basados en la genética se conviertan en una fuerza sostenible en la práctica médica.16,40-42 Los críticos que argumentan que los factores sociales y culturales dictan lo que representa la «tecnología apropiada» en un entorno concreto43,44 deberían recordar que las personas que nacen con lesiones genéticas graves son víctimas de la casualidad y deberían tener derecho preferente a los beneficios prácticos del progreso científico (http://www.un.org/en/documents/udhr).36,38,43,45

Las poblaciones amish y menonitas de la Vieja Orden (Plain) de Pensilvania descienden de inmigrantes anabaptistas suizos que llegaron al Nuevo Mundo a principios del siglo XVIII huyendo de dos siglos de violenta persecución religiosa. Se dispersaron en muchos pequeños asentamientos agrícolas endogámicos por toda Norteamérica y han rechazado las formas modernas, incluido el seguro médico. Sus riesgos para la salud están profundamente arraigados en esta historia: los cuellos de botella poblacionales y la deriva genética dieron lugar a una distribución particular de alelos patógenos entre los asentamientos norteamericanos que han causado mucho sufrimiento individual y comunitario en los últimos 2 siglos, agravado por el escaso acceso al sistema sanitario estadounidense basado en el mercado.

En 1989, establecimos la Clínica para Niños Especiales, sin ánimo de lucro (Figura A, disponible como suplemento a la versión online de este artículo en http://www.ajph.org), para atender a los niños de Plain con trastornos genéticos. Los objetivos fundamentales de nuestra clínica eran identificar las causas genéticas regionales de las discapacidades y enfermedades infantiles, utilizar las tecnologías del sector para diagnosticarlas y tratarlas, y hacer que la atención fuera accesible y asequible. La clínica obtuvo el apoyo de las comunidades anabaptistas locales, que llegaron a verla como una valiosa inversión en sus hijos; aportaron liderazgo y respaldo financiero a una iniciativa sanitaria regional de carácter benéfico, fundamentalmente diferente del mercado sanitario estadounidense, impulsado por los beneficios. El 95% de nuestros pacientes no tienen seguro médico y la clínica no recibe fondos estatales ni federales. En 2010, gastamos 1,5 millones de dólares en proporcionar atención médica integral a 1.877 pacientes (799 dólares por paciente) y ofrecimos pruebas moleculares in situ para 103 alelos patógenos diferentes.

Las cuotas cubren un tercio del presupuesto. Un tercio adicional representa las contribuciones de donantes individuales, muchos de los cuales deciden permanecer en el anonimato. Un tercio del presupuesto se recauda a través de 4 subastas anuales de edredones organizadas por el pueblo llano. La mayor de ellas, que celebraba su 20º aniversario en Leola (Pensilvania), recaudó 310.000 dólares en 9 horas gracias a la venta de edredones donados, muebles, comida casera y productos agrícolas. En comparación, el gasto médico de la población estadounidense en 2010 fue de 8344 dólares por persona, la mitad de los cuales fueron pagados por los gobiernos estatales y federales y el resto se repartió a partes iguales entre los pacientes y las aseguradoras privadas.

Los cuellos de botella genéticos existen en las naciones árabes e israelíes, los países nórdicos, la India y otras partes de Asia, ciertas subpoblaciones africanas y latinoamericanas y entre los nativos americanos, las primeras naciones y otros pueblos indígenas. Cada una de estas poblaciones tendrá una constelación particular de riesgos genéticos de enfermedad, y la comprensión de esta diversidad es clave para las iniciativas eficaces de salud pública. En México, la India y Tailandia ya se están llevando a cabo proyectos de genotipado centrados en la salud pública. Entre estas diversas poblaciones, la genómica debe integrarse en la práctica médica en medio de una densa matriz de detalles económicos regionales y hechos clínicos. La información clínica vaga o indeterminada suele limitar la utilidad de los grandes estudios de asociación del genoma completo dentro de la «población general». Este problema surge de forma natural en un sistema que separa a las personas que realizan observaciones clínicas y prestan asistencia de las que producen datos genéticos. En un sentido importante, éste es el quid del problema. Los numerosos niveles de la organización humana -estructura genética, condiciones ambientales próximas, fisiología, economía y cultura- son inseparables a efectos de comprender y tratar las enfermedades.

Las iniciativas regionales o poblacionales de control de las enfermedades genéticas deberían informar el ámbito más amplio de la investigación genómica humana. En la última década, nuestro enfoque ha atraído la atención de investigadores de otros lugares. Muchos clínicos y científicos colaboradores están interesados en cómo la «pequeña» ciencia puede informar sobre problemas fundamentales de la biología y orientar la «gran» ciencia genómica en direcciones clínicamente útiles. La historia de CNTNAP2 es un ejemplo de ello. En 2006, colaboramos con el Instituto de Investigación Genómica Traslacional (http://www.tgen.org/) para identificar un desplazamiento de marco homocigótico 3709delG en el exón 22 de CNTNAP2 entre un grupo de niños amish estrechamente relacionados que tenían epilepsia parcial compleja y autismo. Estudios posteriores identificaron variantes de CNTNAP2 en pacientes no amish de todo el mundo que tenían diversas presentaciones clínicas, como autismo idiopático, epilepsia, trastornos del lenguaje y esquizofrenia. Estos descubrimientos dieron lugar a la investigación de la función de CNTNAP2 durante el desarrollo del cerebro humano e identificaron su papel en la conectividad del lóbulo frontal y la modulación de FOXP2, una proteína crítica en la evolución del lenguaje.

El estudio de muchas otras enfermedades mendelianas y «complejas» (por ejemplo, la depresión, la obesidad, la diabetes tipo 2) probablemente se enriquecerá con estudios regionales focalizados. Estas condiciones comunes surgen de las interacciones entre múltiples variantes genéticas en conjunción con factores epigenéticos, ambientales y estocásticos. El descubrimiento de alelos raros y altamente penetrantes entre pequeños grupos sociales puede ser la clave para detectar sus fundamentos genéticos básicos. Recientemente hemos puesto en marcha estudios genéticos en colaboración sobre la enfermedad bipolar, el trastorno por déficit de atención y la depresión mayor en las poblaciones de la llanura de Pensilvania, y nos hemos asociado con el Instituto Broad (http://www.broadinstitute.org) para determinar cómo pueden desplegarse eficazmente las tecnologías de secuenciación profunda en entornos de atención primaria.

Antes de la creación de la Clínica para Niños Especiales, los niños de Plain con la enfermedad de la orina en forma de jarabe de arce, la acidemia glutárica de tipo 1 y otros trastornos genéticos complejos tenían una atención fragmentada que era costosa e ineficaz; los padres no estaban educados en el manejo del hogar, viajaban 100 millas o más durante las emergencias médicas, y pagaban en efectivo por los servicios a tasas de 3 a 4 veces el reembolso estándar de Medicaid. La mortalidad infantil por la enfermedad de la orina en forma de jarabe de arce era del 39%, y el 94% de los niños amish con acidemia glutárica de tipo 1 quedaban totalmente discapacitados por accidentes cerebrovasculares metabólicos antes de los 2 años. Antes de 1989, los menonitas nacidos con la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce llegaban en estado crítico a centros pediátricos regionales donde permanecían una media de 12 semanas. Estas hospitalizaciones costaban 50.000 dólares o más. Entre el 61% de los pacientes que sobrevivieron a la infancia, la mayoría tenía una discapacidad moderada o grave. Más allá de la infancia, cada paciente fue hospitalizado aproximadamente una vez al año durante 7 días, lo que hoy en día costaría una media de 8.000 dólares por día (rango = 1.000-38.000 dólares por día).

Desde 1989, hemos tratado la enfermedad de la orina en jarabe de arce de los menonitas en 68 pacientes de forma longitudinal desde el periodo neonatal. La mitad de ellos fueron seleccionados debido a una historia familiar positiva o a una prueba de portadores y diagnosticados in situ entre las 12 y las 24 horas de vida; todos estos niños pasaron sin problemas a su casa. El resto fueron diagnosticados mediante un cribado neonatal y hospitalizados durante una media de 5 días.

La clínica desarrolló pruebas de aminoácidos in situ asequibles, protocolos de días de bienestar y de enfermedad en casa, y solución parenteral de emergencia a demanda para que los menonitas del noreste nacidos hoy en día con la enfermedad de la orina del jarabe de arce puedan esperar crecer sanos (Figura B, disponible como suplemento a la versión online de este artículo en http://www.ajph.org).

Observamos de primera mano por qué la práctica pediátrica es un lugar tan vital para reunir y aplicar nuestro creciente conocimiento de la genética humana; aquí podemos aprovechar mejor su poder preventivo. Al igual que la enfermedad de la orina en forma de jarabe de arce y la acidemia glutárica de tipo 1, aproximadamente la mitad de los trastornos genéticos que tratamos pueden causar una discapacidad importante, y muchos de ellos son tratables. La Clínica para Niños Especiales realiza una gran inversión en investigación y métodos destinados a detectar a los bebés con riesgo genético antes de que desarrollen una lesión cerebral.

Pocos han intentado asignar un valor en dólares a este tipo de estrategia, pero en 2004, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades calcularon los costes de por vida, incluidos los costes atribuibles a la atención médica, los dispositivos de asistencia, el transporte, la educación especial y la pérdida de productividad de las personas discapacitadas y sus cuidadores, asociados a los diagnósticos de retraso mental, parálisis cerebral, pérdida de audición y discapacidad visual. Ajustados a una tasa de inflación médica del 6,1%, oscilaban entre 630.000 dólares (pérdida de audición) y 1.530.000 dólares (retraso mental) de por vida. Estas estimaciones indican que la prevención de discapacidades neurológicas importantes en aproximadamente 200 niños a lo largo de los 20 años de historia de la clínica ha ahorrado a las comunidades de la Llanura unos 270 millones de dólares en costes asociados. El coste operativo acumulado de la clínica durante este mismo periodo fue de 18,3 millones de dólares.

Un niño amish con retraso psicomotor grave y crecimiento cerebral detenido (Figura C, disponible como suplemento a la versión online de este artículo en http://www.ajph.org) permaneció sin diagnóstico después de un extenso estudio en un centro terciario. Posteriormente identificamos una mutación homocigota en el gen MTHFR (c.1129C > T), que codifica la 5,10-metileno tetrahidrofolato reductasa, y encontramos una frecuencia de portadores del 30% para este alelo dentro del asentamiento amish del condado de Somerset. En colaboración con el Pediatrix Screening Laboratory, desarrollamos un método de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real para detectar el alelo MTHFR c.1129C > T en manchas de sangre de papel de filtro seco. La primera niña diagnosticada mediante la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real fue la hermana del probando (a la derecha), comenzó la terapia en su segunda semana de vida, y ha tenido un crecimiento y desarrollo cerebral normal durante 4 años de seguimiento.