Revisión
Métodos
El 06/02/2018 se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva de artículos publicados después de 2012 utilizando términos MeSH, términos Emtree y palabras clave en las siguientes cinco bases de datos (PubMed/Medline, Elsevier/Embase, Wiley/Cochrane Library, Thomas Reuters/Web of Science y ClinicalTrials.gov). Los resultados de la búsqueda no se limitaron a ninguna zona geográfica. La búsqueda bibliográfica identificó un total de 390 artículos.
Se incluyeron los estudios que cumplían los siguientes criterios (1) estudios que investigaran la eficacia y la seguridad de los regímenes basados en bortezomib en la población de pacientes con LCMM; (2) estudios que tuvieran una tasa de respuesta global (ORR) o una respuesta parcial muy buena o mejor (≥VGPR); (3) estudios centrados en los patrones de presentación clínica, las rarezas clínicas y el seguimiento de la enfermedad en la población de pacientes con LCMM. Sólo se incluyeron estudios en lengua inglesa. Si había varias publicaciones disponibles para un estudio determinado, se incluyó el artículo con la fecha de publicación más reciente.
Dos revisores independientes (AR, MNM) revisaron inicialmente todos los títulos y resúmenes recuperados para comprobar su relevancia. Se utilizó el mismo protocolo para revisar el texto completo de los artículos. Cualquier conflicto se resolvió mediante discusión. Tras un cribado detallado, se incluyeron seis estudios con un total de 1054 pacientes con LCMM.
Un autor (AR) extrajo los datos, que posteriormente fueron examinados por el segundo autor (MNM). Se analizaron las siguientes variables: autor, año, diseño del estudio, número de sujetos (grupo de intervención), mediana de edad, régimen de bortezomib, dosis, ORR, respuesta completa (CR), VGPR, respuesta parcial (PR), OS, PFS, efectos adversos de grado ≥ 3, 4, signos y síntomas en la presentación inicial, signos y síntomas en la progresión de la enfermedad, seguimiento de la enfermedad mediante electroforesis de proteínas en orina (UPEP), nivel de cadenas ligeras libres en suero (sFLC) y ratio de sFLC. Si los datos deseados no se informaron en un estudio, se documentaron como no especificados (NS). Se resumieron los datos numéricos y categóricos mediante un análisis estadístico.
Resultados
En un estudio similar realizado por Bradwell et al. que incluía 224 pacientes, se evaluaron 82 pacientes en el seguimiento después de la quimioterapia con vincristina, doxorrubicina y dosis altas de melfalán. Se observó una RC en 26 (31,7%) pacientes, según lo indicado por los niveles normales de CLFu, en comparación con sólo nueve (10,9%) pacientes por sus niveles normales de CLFs, lo que indica resultados falsos negativos con la CLFu en comparación con la CLFs.
Discusión
El mieloma múltiple de cadena ligera es el tercer tipo más común de MM y conlleva un pronóstico sombrío . Las células plasmáticas en el LCMM varían en su presentación morfológica desde un grado de madurez hasta un grado de anaplasia . En raras ocasiones, también se observa una morfología en forma de anillo de sello, caracterizada por una única y gran vacuola citoplasmática con un núcleo excéntrico aplanado. También se han descrito inclusiones en forma de varilla de Auer dentro de las células plasmáticas, específicamente en la LCMM.
En los pacientes diagnosticados de LCMM, los signos y síntomas más comunes en el momento de la presentación de la enfermedad fueron dolor óseo, debilidad e insuficiencia renal. Las lesiones óseas líticas, el derrame pleural, el DME, la anemia y la hipercalcemia fueron las complicaciones observadas a medida que la enfermedad progresaba. Un paciente también desarrolló el síndrome POEMS (Tabla 1) . Estos hallazgos son similares a los observados en otros tipos de MM descritos por Rajikumar et al. (2016) . Sin embargo, la afectación renal se observa con mayor frecuencia en el LCMM en comparación con otros tipos de MM (Tabla 1) .
La enfermedad renal en el MM se debe comúnmente a las inmunoglobulinas circulantes y a las CLF que dan lugar a una nefropatía tubular, conocida como nefropatía por molde de mieloma (NMC) . La NMC se caracteriza por el depósito cristalino y la posterior precipitación de CLF monoclonales κ o λ en los túbulos distales. En la mayoría de los casos, la NMC se produce cuando los niveles séricos de CLF se elevan por encima de 100 mg/dL y los niveles de CLF inferiores a 70 mg/dL son muy raros . Las altas concentraciones de CLF en el túbulo proximal del riñón sobrepasan la capacidad de reabsorción, por lo que las CLF pasan al asa de Henle, donde se unen a la proteína de Tamm-Horsfall y, posteriormente, dan lugar a la formación de cilindros en los túbulos distales. Desde el punto de vista histológico, se observan cilindros de cadenas ligeras intratubulares de aspecto duro y fracturado dentro de los túbulos distales y los conductos colectores. Las células mononucleares son reclutadas en un intento de eliminar estos cilindros de cadenas ligeras, dando lugar a una reacción de células gigantes alrededor de los cilindros. En muy raras ocasiones, el depósito y la cristalización de las CLL se producen en los túbulos proximales, lo que se conoce como tubulopatía proximal por cadenas ligeras (TPL). Ocasionalmente, el depósito de CLF se produce en los histiocitos intersticiales, lo que da lugar a la histiocitosis con almacenamiento de cristales (HSC). En la LCPT y la CSH, las CLF son típicas del tipo κ y poseen ciertas propiedades químicas innatas que las resisten a la degeneración proteolítica, promoviendo así la agregación y la cristalización . Recientemente, se ha incluido la morfología no cristalina en el espectro histológico de la LCPT. Se observan vacuolas o gránulos en el citoplasma de las células tubulares proximales de morfología no cristalina. Desde el momento de la biopsia renal, la mediana de supervivencia renal es más corta para la morfología no cristalina (64 meses ± 17,8) en comparación con la morfología cristalina del LCPT (135 meses ± 5,5), mientras que el pronóstico en el caso del CSH sigue sin estar claro. La aparición simultánea de las tres presentaciones histológicas (MCN, LCPT y CSH) en pacientes con MM es una rareza clínica.
Una comorbilidad rara pero muy grave de la LCMM es la amiloidosis sistémica de cadenas ligeras de AL. Se observa sólo en el 5%-10% de los casos de LCMM . Grandes cantidades de cadenas ligeras monoclonales producidas por las células plasmáticas se agregan en los tejidos en forma de fibrillas insolubles que forman el amiloide . Bajo un microscopio de luz utilizando la tinción de rojo Congo, se suelen ver depósitos rojos homogéneos que producen birrefringencia verde manzana bajo luz polarizada. Cualquier órgano, excepto el cerebro, puede estar afectado en los pacientes con amiloidosis AL, pero el corazón y el riñón son los órganos más frecuentemente afectados. La afectación de la piel, especialmente los cambios escleróticos dolorosos en las extremidades, sólo se produce en el 25% de los pacientes. El número de órganos afectados suele determinar el pronóstico de estos pacientes. La afectación de más de dos órganos suele indicar un mal pronóstico. Sin tratamiento, la supervivencia media se estima en unos 13 meses.
Otras presentaciones clínicas raras en pacientes con LCMM incluyen un plasmocitoma hepático que se presenta como una lesión nodular, ictericia y dolor en el hipocondrio derecho. Pueden observarse lesiones únicas o múltiples que ocupan espacio, hepatomegalia, obstrucción biliar extrahepática y ascitis con una enfermedad agresiva que se asocia con un resultado muy pobre incluso con un tratamiento agresivo. Otra presentación rara es un tumor plasmocitoide epidural en el fondo del LCMM que se presenta como dolor de espalda punzante, fractura vertebral patológica y pérdida de peso. La afectación de los ganglios linfáticos del mediastino en el fondo de un LCMM dual (es decir, células positivas para las cadenas ligeras lambda y kappa) es también una presentación clínica muy rara. El plasmocitoma subglótico que se presenta como una lesión nodular benigna en la subglotis y asma de inicio en el adulto (disnea y sibilancias espiratorias) es una rareza clínica. Suele tratarse localmente con escisión con láser de CO2 y terapia sistémica para tratar el MM subyacente. Werner, en 1991, informó de 111 casos de plasmocitoma laríngeo, de los cuales 21 tenían un MML subyacente. Wein, en 2002, revisó 12 casos de plasmocitoma de la subglotis. La edad media en el momento del diagnóstico era de 53 años, con un predominio de hombres y mujeres de 2:1. Seis de los 12 pacientes tenían LCMM. Los síntomas que presentaban eran dificultad respiratoria y ronquera. La estabilización de las vías respiratorias mediante traqueotomía fue necesaria en el 58% de los pacientes. Los pacientes fueron tratados principalmente con radioterapia localizada.
La afectación de la piel en los pacientes con MM es poco frecuente y sólo se produce en la última fase de la enfermedad. Suele ser el resultado de la propagación directa de una lesión ósea osteolítica subyacente. Las lesiones aparecen como pápulas o nódulos rojos o violáceos, firmes y de superficie lisa, de 1 a 5 cm de diámetro, generalmente en el tronco y el abdomen. En raras ocasiones, también se observan lesiones similares a placas de mayor tamaño. Histológicamente, suele observarse una infiltración nodular o intersticial difusa. La revisión de la literatura revela que los pacientes con MM con afectación cutánea muestran inmunoglobulina (Ig) G en el 56%, IgA en el 24%, FLC en el 12%, IgD en el 4% e IgM en el 4% de los pacientes . Bayer-Garner et al. en su estudio de 284 pacientes con MM encontraron que sólo 14 pacientes tenían lesiones cutáneas en el momento del diagnóstico. De estos 14 pacientes, 10 eran variantes IgG (4 λ, 6 κ), un paciente era una variante IgA (κ), un paciente era una variante IgM (κ), un paciente era una variante no secretoria y un paciente era una variante de cadena ligera κ.
La progresión de la LCMM a una leucemia secundaria de células plasmáticas (SPCL) puede ocurrir y esta progresión suele ir acompañada de eosinofilia en sangre periférica (PBE). Se ha sugerido que esta progresión de LCMM a SPCL desencadena algunas alteraciones genéticas o funcionales que conducen a la PBE que no estaba presente en el momento del diagnóstico inicial . Curiosamente, la PBE es un indicador de mal pronóstico en las neoplasias sólidas, lo que puede explicar el peor resultado del SPCL en comparación con el LCP primario. Se han sugerido varias hipótesis para explicar los mecanismos que desencadenan la eosinofilia en pacientes con MM. La producción de eosinófilos puede ser desencadenada directamente por proteínas liberadas por las células tumorales necróticas o por factores de crecimiento producidos por los leucocitos durante la respuesta inmunitaria contra las células malignas. Los factores de crecimiento liberados por las citocinas producidas por las propias células tumorales también pueden desencadenar la eosinofilopoesis. Además, la producción de eosinófilos puede deberse a una respuesta familiar determinada genéticamente a las neoplasias. La estimulación directa de los eosinófilos por parte de las CLF puede ser otra posible explicación de la eosinofilia en pacientes con LCMM . Se necesitan datos de poblaciones de estudio más amplias para establecer una relación causal entre las CLL y la PBE y para determinar los diversos mecanismos de aumento de la producción de eosinófilos en pacientes con discrasias de células plasmáticas como la LCMM.
Se ha sugerido que el nivel de LDH es un factor pronóstico independiente en pacientes con MM y puede estar asociado con la resistencia a los fármacos. Los niveles elevados de lactato deshidrogenasa (LDH) también se asocian a la DME. Un nivel elevado de LDH en un paciente con MM debería alertar al clínico sobre la posibilidad de DME, pero se carece de datos significativos.
Bortezomib y bendamustina son fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento del MM refractario recidivante y la leucemia linfoide crónica, respectivamente, y han mostrado excelentes resultados cuando se han estudiado en los pacientes con LCMM . En el estudio de Zhang et al. (2014), los pacientes tratados con bortezomib (V) en combinación con dexametasona (D) mostraron una ORR de >95% en comparación con una ORR del 60% en los pacientes tratados con regímenes sin bortezomib (Tabla 2) . Se observó una mejor SLP estadísticamente significativa en el grupo de bortezomib en comparación con el grupo de no bortezomib (25% frente al 9% a los dos años). Los pacientes del grupo de bortezomib también mostraron una mejor SG en comparación con el grupo de no bortezomib (24% frente al 9% a los cinco años), pero no se encontró una diferencia estadísticamente significativa.
En el estudio de Mrachacz et al. (2015) y Tessenow et al. (2017) los pacientes tratados con una combinación de bortezomib, bendamustina (B) y prednisona (P) mostraron una ORR de > 95% (Tabla 2) . Sin embargo, se observó una mejor SLP cuando se utilizó bortezomib en combinación con bendamustina en comparación con la dexametasona (95% frente al 25% a los dos años). Del mismo modo, se observó una mejor SG (90% a los dos años) con bortezomib en combinación con bendamustina. Los efectos secundarios observados en unos pocos pacientes fueron leucopenia, trombocitopenia e infecciones moderadas. Además, más pacientes mostraron una mejora en su función renal con B+P+V en comparación con V+D (68,7% frente a 41,6%).
Según las directrices del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG), la UPEP y el iFLC sérico son las medidas utilizadas para monitorizar a los pacientes con LCMM . Dejoie et al. (2016) en su estudio demostraron varias herramientas utilizadas para el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con LCMM (Tabla 3) . El estudio demostró que en el momento del diagnóstico, la iFLC sérica era una medida más sensible de la enfermedad en comparación con la UPEP, como lo demuestra la tasa de detección del 100% por la primera. Se demostraron resultados similares durante el seguimiento de la enfermedad en el primer y tercer ciclo de tratamiento, ya que se detectaron más pacientes mediante las CLLi en suero en comparación con la UPEP. En la evaluación de las CLF en orina (CLFu) y las CLFi en suero en el ciclo de tratamiento uno y tres, los niveles de CLFu mostraron un mayor grado de respuesta, ya que se volvieron negativos en más pacientes, mientras que los niveles de CLFi en suero seguían siendo anormales en la mayoría de estos pacientes. Este resultado demostró que las muestras de orina subestiman la producción de CLF y, por tanto, predicen falsamente la respuesta al tratamiento porque las CLF son reabsorbidas y metabolizadas por los riñones, y su nivel podría verse afectado por el nivel de la función renal.
Además, un nivel anormal de CLFi en suero al final del tratamiento de consolidación mostró una SLP más corta estadísticamente significativa que los pacientes con niveles normales de CLFi. Sin embargo, no se encontró una asociación estadísticamente significativa de las CLLi séricas con la SG. El ratio de CLFs resultó ser incluso más pronóstico que las CLFs séricas, ya que fue significativamente predictivo de la SLP y de la SG. El UPEP no alcanzó ninguna significación estadística en la determinación de la SLP o la SG. Un hallazgo similar de la iFLC sérica como indicador sensible de la enfermedad en pacientes con LCMM se encontró en un estudio de Bradwell et al. (2003), en el que el nivel de iFLC sérica permaneció anormal en la mayoría de los pacientes después del tratamiento, donde el nivel de uFLC se normalizó por lo demás . Haeney et al. (2017) demostraron resultados similares, ya que se detectaron más pacientes por iFLC sérica en comparación con uFLC .