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Todo el mundo sabe que la resistencia bacteriana a los antibióticos es algo malo, al menos para los humanos y los animales, si no para las bacterias. Los fármacos que eran eficaces para tratar las infecciones comunitarias y hospitalarias ya no lo son porque las bacterias objetivo son resistentes a su acción. Sin duda, puede pasar algún tiempo antes de que entremos realmente en la predicha «era postantibiótica» en la que las infecciones comunes son frecuentemente intratables. Sin embargo, incluso ahora, las consecuencias de la resistencia en algunas bacterias pueden medirse como aumentos en el plazo y la magnitud de la morbilidad, mayores tasas de mortalidad y mayores costes de hospitalización para los pacientes infectados con bacterias resistentes en relación con los infectados con cepas sensibles (1). Durante el último medio siglo se han autorizado en Estados Unidos decenas de nuevos compuestos antimicrobianos, pero casi todos los «nuevos antibióticos» introducidos en los últimos 40 años han sido variantes químicas relativamente menores de compuestos a los que las bacterias ya habían desarrollado resistencia. Como resultado, las bacterias han adaptado rápidamente los mecanismos de resistencia existentes para evadir los nuevos compuestos. De hecho, desde la década de 1970 sólo se ha introducido en el ámbito clínico una nueva clase de agentes antibacterianos, las oxazolidinonas.

No cabe duda de que el problema de la resistencia es obra nuestra, una consecuencia directa del uso adecuado e inadecuado de estos «medicamentos milagrosos» por parte de los seres humanos. Los abundantes llamamientos a un uso más prudente de los antibióticos (http://www.healthsci.tufts.edu/apua/apua.html) están bien justificados, aunque parezcan innecesarios. ¿Quién admitiría estar en contra del uso prudente de algo? Aunque no está claro que reduciendo nuestro uso de estos fármacos por sí solos podamos revertir la creciente marea de resistencias (2-5), sin duda podemos ralentizar y tal vez incluso detener esa marea. Pero, ¿cómo podemos reducir el uso de antibióticos? Aunque muchas decisiones de prescripción de antibióticos en medicina humana pueden ser blancas o negras (claramente necesarias desde el punto de vista médico o claramente no indicadas), existe una gran zona gris en la que proporcionan un pequeño pero significativo beneficio clínico al individuo (por ejemplo, una curación más rápida de la otitis media aguda) o un beneficio psicológico al paciente (por ejemplo, un efecto placebo) y/o al médico (por ejemplo, para facilitar el cierre de una consulta). Estas aplicaciones de los antibióticos en la zona gris deben sopesarse con el daño incremental que supone para el conjunto de la población la presión selectiva adicional para la resistencia a los antimicrobianos. En estos contextos, determinar cuál es el uso apropiado de un antibiótico es una decisión en la que los factores culturales, sociales, psicológicos y económicos desempeñan un papel al menos tan importante como las consideraciones clínicas y epidemiológicas.

El artículo de Smith et al. (6) en este número se centra en el ámbito del uso de antibióticos que durante más de tres décadas (7) ha sido el principal objetivo de los que hacen campaña para reducir el uso de antibióticos: su uso para la promoción del crecimiento y el tratamiento de los animales destinados a la alimentación. Más de la mitad de los antibióticos que se producen en Estados Unidos se utilizan con fines agrícolas, según una estimación reciente (8), y no cabe duda de que esta aplicación de estos fármacos ha contribuido a la elevada frecuencia general de bacterias resistentes en la flora intestinal de pollos, cerdos y otros animales destinados a la alimentación. Sin embargo, la regulación de los usos agrícolas de los antibióticos ha sido controvertida, en gran medida porque se ha instado a los responsables políticos a sopesar los claros beneficios para la salud animal, así como los beneficios económicos del uso de antibióticos para los productores de alimentos, las empresas farmacéuticas y posiblemente también para los consumidores, frente a una amenaza para la salud humana que a menudo es difícil de cuantificar con precisión. El uso de antibióticos en los animales tiene al menos cuatro efectos potenciales sobre la salud humana, cada uno de los cuales presenta desafíos separados para la documentación inequívoca y la medición cuantitativa.

El efecto más fácilmente demostrable y cuantificable del uso de antibióticos en los animales y la resistencia en la flora animal sobre la salud humana es a través de las infecciones zoonóticas que rara vez se transmiten entre los seres humanos. Al ingerir carne contaminada (u otros alimentos que han sufrido contaminación cruzada por estiércol animal o por bacterias transmitidas por la carne durante su preparación), las personas pueden infectarse por bacterias que pueden ser patógenas para el ser humano y que son resistentes a uno o varios de los fármacos que podrían utilizarse para tratar estas infecciones. Un ejemplo que ha suscitado mucho debate recientemente es la gastroenteritis (intoxicación alimentaria) causada por Campylobacter jejuni resistente a las fluoroquinolonas (ciprofloxacina y compuestos relacionados). Entre sus muchos usos, las fluoroquinolonas se utilizan para tratar las infecciones bacterianas de los pollos, y se han encontrado Campylobacter resistentes a las fluoroquinolonas en el pollo crudo. Por lo tanto, parecería que el consumo de pollos sería un factor de riesgo para la adquisición de una infección por Campylobacter resistente a las fluoroquinolonas, y algunos estudios, aunque no todos, han apoyado esta proposición. Un reciente estudio de evaluación de riesgos encargado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. ha calculado que entre 8.000 y 10.000 personas adquieren cada año infecciones por Campylobacter resistentes a la fluoroquinolona a través del pollo e intentan tratar esas infecciones con una fluoroquinolona (9). Los estudios epidemiológicos moleculares proporcionan más apoyo a la relación causal entre el consumo de pollo y las infecciones por Campylobacter resistentes a las fluoroquinolonas. Las cepas de Campylobacter encontradas en la carne de los pollos parecen ser idénticas a las responsables de las infecciones humanas (10).

Sin embargo, incluso en esta situación aparentemente sencilla, documentar y cuantificar de forma inequívoca los efectos del uso de antibióticos en los animales destinados a la alimentación sobre la salud humana tiene sus advertencias. En primer lugar, la presencia de cepas idénticas de Campylobacter resistentes a las fluoroquinolonas en pollos y en humanos no vincula causalmente el uso de fluoroquinolonas en los pollos con las cepas resistentes. Hay muchas pruebas que sugieren que las bacterias, incluidas las cepas resistentes, entran en el entorno de las aves de corral desde muchas fuentes diferentes (11), y que la transmisión de bacterias resistentes en una granja puede producirse en ausencia de una selección mediada por antibióticos (12). Por lo tanto, los seres humanos pueden adquirir infecciones resistentes a partir de los animales destinados a la alimentación, incluso si esos animales no utilizan antibióticos. En segundo lugar, los estudios epidemiológicos han identificado otros factores de riesgo de infección por Campylobacter en el ser humano, como el contacto con animales de compañía, como perros y gatos. Estos animales pueden ser tratados con fluoroquinolonas, pero rara vez se analizan como fuentes potenciales de la infección humana.

Desgraciadamente, las otras tres formas en que el uso y la resistencia a los antibióticos en los animales destinados a la alimentación pueden repercutir en la salud humana son aún más difíciles de documentar de forma inequívoca, y mucho menos de cuantificar. La primera de estas posibles contribuciones es como caldo de cultivo de genes y operones de resistencia, para la acumulación de estos genes en integrones y su traslado a plásmidos y otros elementos accesorios. Es decir, el uso de animales podría ser, en principio, una fuerza selectiva responsable del ensamblaje de grupos de genes de resistencia y del movimiento de esos genes y grupos desde sus bacterias ancestrales a las bacterias comensales y patógenas de los mamíferos. En segundo lugar, una vez ensamblada la maquinaria genética para la resistencia o la resistencia múltiple, las bacterias comensales que habitan en los animales destinados a la alimentación pueden servir de reservorio para los plásmidos que codifican la resistencia y otros elementos accesorios, y el tamaño de este reservorio se verá incrementado por el uso de antibióticos en la agricultura. Cuando los humanos ingieren estos comensales animales, pueden transferir sus elementos de resistencia a otras cepas o especies patógenas para los humanos. En este caso, las bacterias de origen zoonótico sirven de vectores que transmiten los genes de resistencia a la flora bacteriana humana. Por último, está la contribución del uso de antibióticos en los animales destinados a la alimentación a la resistencia en las bacterias que comparten los animales destinados a la alimentación y los seres humanos y que se transmiten infecciosamente entre ellos. Entre los ejemplos más notorios se encuentran las cepas de Enterococcus resistentes a la vancomicina que asolan las unidades de cuidados intensivos de los hospitales. En esta situación, está claro que los organismos resistentes pueden entrar en la flora humana a partir del contacto con los animales de granja, pero la mayor parte de la exposición humana se produce a través de la transmisión de un humano a otro (en gran medida en los hospitales), en lugar de por la exposición directa a fuentes animales, y se ve amplificada por el amplio uso de la vancomicina en estos entornos.

Aunque estas tres últimas contribuciones del uso de antibióticos en los animales destinados a la alimentación a la salud humana son difíciles de documentar directamente y cuantificar empíricamente, el artículo de Smith et al. (6) en este número de PNAS ofrece una forma de evaluar cuantitativamente la última de estas posibles contribuciones (y hasta cierto punto la penúltima). Abordan y dan respuesta a cuestiones que deberían ser de considerable interés para los responsables políticos que formulan normas sobre el uso de antibióticos en los animales destinados a la alimentación: Si la exposición humana a las bacterias comensales resistentes a los antibióticos procedentes de los animales destinados a la alimentación pudiera limitarse o evitarse, ¿qué diferencia habría en el impacto de estas bacterias (y de los elementos accesorios que codifican la resistencia) sobre la salud humana, y qué factores afectan a la magnitud de esta diferencia?

Smith et al. (6) utilizan un modelo matemático sencillo pero realista en el que hay una afluencia constante de bacterias resistentes a través de los alimentos a la población humana. Basándose en el análisis de las propiedades de este modelo, llegan a la conclusión de que, en el caso de bacterias como los enterococos, que se transmiten con frecuencia entre los seres humanos, la «entrada» de cepas resistentes a través de la cadena alimentaria sólo supondrá una pequeña diferencia en la prevalencia final de equilibrio de las cepas resistentes en la población humana. La razón de esta conclusión es intuitiva: la tasa de entrada de bacterias resistentes procedentes de fuentes animales es pequeña en relación con la amplificación lograda por el uso humano de antibióticos y la transmisión de cepas resistentes entre humanos. En términos más coloquiales, sus resultados teóricos apoyan el adagio de que una vez que el caballo ha huido del establo, es demasiado tarde para cerrar la puerta. Por otro lado, sus resultados también apuntan al papel que puede haber tenido el uso de antibióticos en los animales destinados a la alimentación en el desbloqueo, si no en la apertura total, de esa puerta. El uso de antibióticos en los animales de abasto puede tener poco efecto en la eventual prevalencia de la resistencia en los comensales humanos, pero si el uso extensivo en los animales precede al uso extensivo de medicamentos en los humanos, el uso en los animales bien puede acortar el tiempo antes de que la resistencia se vuelva problemática en la flora humana.

El hallazgo de Smith et al. (6) sugiere que una vez que la evidencia del impacto médico del uso de antimicrobianos es evidente (como frecuencias medibles de infecciones resistentes de humanos por bacterias comensales resistentes a fármacos clínicamente importantes), la regulación del uso animal de esas clases de fármacos tendría poco o ningún efecto. Si es válida y general, esta conclusión crea una dificultad para los reguladores. Ante la presión de la industria y de los políticos para que muestren una «base científica» para restringir el uso de antimicrobianos, las regulaciones que apliquen pueden llegar demasiado tarde para hacer algo para prevenir la propagación de la resistencia a ese medicamento en las bacterias comensales y patógenas de los humanos. Este dilema no es exclusivo del uso de antibióticos en los animales. En el diseño de políticas que afectan a las enfermedades infecciosas (14), al clima global (15) o a otros sistemas con su propia dinámica interna, esperar hasta que haya pruebas de un daño concluyente puede hacer que se pierda la oportunidad de prevenir el daño, porque los efectos de un cambio de política una vez que el daño está hecho pueden ser débiles o retrasados. En tales situaciones, el deseo de una base científica para la acción reguladora debe sopesarse con los riesgos potenciales de la inacción. Definir estos riesgos potenciales, como han hecho Smith et al., se convierte entonces en un papel importante para los estudios científicos, junto con los esfuerzos más convencionales para documentar los daños existentes.

La otra cara de esta conclusión de Smith et al. (6) también tiene el potencial de ser controvertida. En esencia, sugieren que los reguladores deberían preocuparse poco por el uso de medicamentos en animales para los que los comensales resistentes ya son problemáticos en humanos. Esta sugerencia contrasta con la recomendación tradicional de permitir el uso en animales sólo para aquellos fármacos que se utilizan raramente en la medicina humana. Como concluyen Smith et al., «el uso agrícola de antibióticos en las nuevas clases de resistencia debería retrasarse hasta que haya pasado el periodo de máxima utilidad médica»

Su conclusión podría ser, y sin duda será, vista como un apoyo al uso continuado de antibióticos en animales destinados a la alimentación. Si un fármaco utilizado para tratar o promover el crecimiento de los animales destinados a la alimentación tiene poco o ningún impacto en la salud humana, es beneficioso para la salud de los animales y reduce el coste de la producción de alimentos, ¿por qué no utilizarlo? Sin embargo, como advierten Smith et al. (6), hay advertencias asociadas a esta interpretación de sus resultados. Una de ellas es que su conclusión se aplica a la resistencia en las bacterias que se transmiten entre los seres humanos, por lo que la mayor parte de la resistencia humana puede atribuirse al uso humano de esos medicamentos. Su conclusión no se aplica a las infecciones puramente zoonóticas de los seres humanos en las que la resistencia podría impedir un tratamiento eficaz, como las infecciones por Campylobacter o Salmonella resistentes a los antibióticos adquiridas a través de la carne (10, 16). Por último, su modelo y análisis no abordan el problema de la selección de enlace asociada en cepas bacterianas o plásmidos que portan múltiples genes de resistencia a diferentes clases de antibióticos. Por ejemplo, el uso de la tetraciclina en animales destinados a la alimentación puede tener poco o ningún efecto sobre la utilidad de la tetraciclina para el uso humano, ya que rara vez se utiliza para el tratamiento de infecciones de origen alimentario o de comensales adquiridos a través de los alimentos. Sin embargo, el uso de la tetraciclina en los animales podría aumentar la frecuencia de los plásmidos de resistencia múltiple a los antibióticos, que, además de la resistencia a la tetraciclina, portan genes de resistencia a los antibióticos para los que la resistencia en los patógenos y comensales humanos sería más problemática. Los mismos principios se aplican a las cepas bacterianas multirresistentes, independientemente de si la resistencia se transmite por plásmidos o por cromosomas.

La controversia sobre la contribución del uso de antibióticos en la agricultura a la resistencia clínicamente importante en la medicina humana se ve alimentada y sostenida por el problema de obtener información directa y cuantitativa sobre la magnitud y la naturaleza de esa contribución. El artículo de Smith et al. (6) ofrece una forma alternativa de evaluar esta contribución mediante el uso de modelos matemáticos de los procesos implicados en la propagación de la resistencia de los animales destinados a la alimentación a los seres humanos. Como subrayan Smith et al., su modelo no debe tomarse como una evaluación precisa del riesgo o una predicción cuantitativa, sino como una ilustración de los posibles mecanismos. No obstante, se han esforzado en hacer suposiciones que son coherentes con lo que se conoce y que tienen sentido biológico. No cabe duda de que se necesitan más investigaciones para documentar y medir muchos de estos procesos biológicos. Sin embargo, de forma más inmediata, Smith et al. defienden que las restricciones del uso de antibióticos en animales no pueden esperar siempre a que haya pruebas incontrovertibles de daños y que, de hecho, tales retrasos pueden hacer que se pierda la oportunidad de preservar la utilidad de clases de antibióticos en la medicina humana. También plantean que, en algunas condiciones, puede haber poco o ningún daño para la salud humana si los antibióticos utilizados para el uso animal son aquellos para los que la resistencia ya es común en las bacterias que son habitantes comensales y patógenos oportunistas de los seres humanos.