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DISCUSIÓN

La forma adquirida del SQTL es una condición médica potencialmente fatal, que puede ser exacerbada por una amplia gama de medicamentos tanto cardíacos como no cardíacos. Por ello, los médicos de todas las especialidades deben conocer el SQTL y estar familiarizados con los medicamentos que lo exacerban. Más de 50 medicamentos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) pueden afectar al intervalo QT. Los medicamentos más potentes que prolongan el QT son los agentes antiarrítmicos, especialmente la amiodarona, la dofetilida, la quinidina y el sotalol, siendo la quinidina la que posiblemente tenga el mayor potencial torsadógeno. Los ejemplos de medicamentos no cardíacos (Tabla22) incluyen antibióticos (macrólidos y quinolonas), antidepresivos (tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), antipsicóticos (haloperidol y fenotiazinas) y antieméticos como el ondansetrón. El Centro de Investigación y Educación Terapéutica de Arizona mantiene una referencia en línea actualizada de los medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT (4). Los medicamentos se incluyen en la lista basándose en la información de la literatura médica, el etiquetado de los medicamentos aprobados por la FDA y los informes presentados a la base de datos del Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA.

El mecanismo de la mayoría de los posibles medicamentos que prolongan el QT es la inhibición del canal de potasio HERG (gen relacionado con el éter humano) codificado por KCNH2 (5). El canal HERG media la IKr (componente rápido de la corriente de potasio rectificadora retardada) que es importante para la fase 3 de la repolarización del potencial de acción cardíaco (figura 55). La inhibición de esta corriente provoca una prolongación de la duración del potencial de acción y un intervalo QT prolongado.

Interesantemente, las mutaciones en el canal IKr codificado por KCNH2 también son responsables del SQTL congénito de tipo 2 (LQT2). La supresión de la función del IKr, ya sea por defectos genéticos o por efectos adversos de los fármacos, puede dar lugar al SQTL. Así pues, el SQTL inducido por fármacos y el SQTL2 son en parte fenotipos derivados de perturbaciones farmacológicas o genéticas del canal de potasio IKr. De hecho, se estima que un 10% de los pacientes con SQTL inducido por fármacos poseen en realidad mutaciones de susceptibilidad al SQTL quiescente, y una reacción adversa al fármaco podría ser el evento centinela que revele la presencia de un SQTL2 congénito subyacente (6). La «reserva de repolarización» describe la redundancia de las corrientes repolarizantes que permiten que una mutación del SQTL permanezca clínicamente silenciosa, sólo para producir manifestaciones clínicas cuando coincide otro insulto, como un fármaco o una alteración electrolítica (6). Uno de nuestros pacientes tuvo una persistencia de la prolongación del QTc a pesar de evitar los medicamentos agresores y corregir los electrolitos, lo que puede ser atribuible a un SQT2 congénito latente.

Los cuatro pacientes tenían al menos un factor de riesgo para el SQTL y la TdP además del medicamento agresor. La mayoría de los pacientes con TdP inducida por fármacos tienen uno o más factores de riesgo, como edad avanzada (>65 años), bradicardia, hipopotasemia, hipomagnesemia, SQTL congénito oculto o latente y sexo femenino (7). Los fármacos se consideran más apropiadamente como contribuyentes al riesgo global que como causas de un evento idiosincrásico. Aunque se han notificado casos de prolongación del QT inducida por fármacos y TdP en ausencia de factores predisponentes, los profesionales deben ser especialmente cautelosos y tener una mayor conciencia en presencia de tales factores de riesgo.

Tres de nuestros pacientes eran mujeres. El sexo femenino es el factor de riesgo más frecuentemente asociado a la TdP (8). En comparación con los hombres, las mujeres tienen un QTc más largo y una mayor respuesta a los fármacos que bloquean el IKr (9). Una posible explicación de esta observación es que las hormonas sexuales pueden modificar la expresión de los canales iónicos (9).

En tres de nuestros pacientes se observó hipocalemia o hipomagnesemia. Ambos trastornos electrolíticos se asocian a un mayor riesgo de SQTL y TdP. La hipocalemia y la hipomagnesemia se observan con frecuencia en pacientes que toman antiarrítmicos. A menudo, esto es secundario a la terapia diurética concurrente para las condiciones cardíacas asociadas o es una consecuencia de los vómitos y la diarrea de una enfermedad no relacionada. Se postula que el aumento del bloqueo de la IKr puede ser impulsado por la hipocalemia (10).

El mecanismo por el que la hipomagnesemia promueve la TdP no se conoce tan bien. El efecto de la hipomagnesemia está respaldado por el beneficio de la infusión de magnesio intravenoso en el tratamiento de la TdP incluso a pesar de niveles normales de magnesio y sin acortar el intervalo QT (11). Los niveles bajos de magnesio pueden potenciar y los niveles altos de magnesio pueden bloquear el movimiento fásico del calcio que es responsable de la posdespolarización retardada, que es una forma de actividad desencadenada que puede iniciar la TV (12). Por lo tanto, el efecto beneficioso del tratamiento con magnesio intravenoso en la TdP puede ser la supresión de las corrientes transitorias que causan la posdespolarización (13).

Ambos pacientes con bradicardia en el contexto del SQTL tenían TdP. Un paciente necesitó un marcapasos permanente por disfunción del nodo sinusal y un QTc persistentemente prolongado. Es fundamental reconocer la bradicardia en un paciente con SQTL por dos razones.

En primer lugar, un episodio de TdP suele ir precedido de bradicardia o una pausa, lo que se conoce como TV polimórfica dependiente de la pausa. Es primordial suspender los medicamentos que pueden causar bradicardia, como los betabloqueantes y los antagonistas del calcio. Sin embargo, en los casos de síndrome del seno enfermo o de enfermedad del sistema de conducción AV, a menudo es necesario el isoproterenol o la estimulación (temporal y a veces permanente) para prevenir la TdP recurrente. Por el contrario, cabe señalar que los betabloqueantes están indicados en algunas de las formas congénitas, pero no adquiridas, del SQTL. La TdP en estos casos de SQTL congénita suele precipitarse por un aumento repentino del tono adrenérgico, que puede mitigarse mediante la administración de betabloqueantes.

En segundo lugar, los fármacos que pueden inducir TdP suelen tener una cualidad conocida como dependencia de uso inverso (14). Los fármacos que son dependientes del uso inverso se unen predominantemente durante el estado de reposo del canal y, por lo tanto, muestran un mayor efecto a frecuencias cardíacas más lentas. Por lo tanto, a medida que la frecuencia cardíaca disminuye, el intervalo QT se alarga. A medida que la frecuencia cardíaca aumenta, el intervalo QT se acorta. Una frecuencia cardíaca más baja también empeora la inhibición de IKr inducida por el fármaco al disminuir la concentración de potasio extracelular. El grado de bloqueo de la IKr está inversamente relacionado con la concentración de potasio extracelular (10). Las frecuencias cardíacas más bajas dan lugar a menos repolarizaciones, con lo que se reduce el movimiento de potasio fuera de la célula y, en consecuencia, disminuye la concentración de potasio extracelular y empeora la inhibición de la IKr.

La TdP (TV polimórfica en el contexto de un QTc prolongado) se produjo en tres de nuestros pacientes y, aunque no se registró, probablemente causó un síncope en el cuarto. Existe un aumento gradual del riesgo de TdP a medida que aumenta el QTc. Cada aumento de 10 segundos en el QTc atribuye aproximadamente un aumento exponencial del 5% al 7% en el riesgo de TdP (15). No existe un umbral de prolongación del QTc a partir del cual sea seguro que se produzca una TdP. Sin embargo, informes de casos y pequeñas series de pacientes con TdP inducido por fármacos muestran un aumento del riesgo cuando se supera el umbral de QTc >500 mseg (15). El QTc más corto en nuestros 4 pacientes fue de 550 mseg.

Uno de nuestros pacientes tuvo una TdP que fue tratada inicialmente de forma incorrecta con amiodarona. Es una práctica común administrar amiodarona para la TV, normalmente después de una desfibrilación exitosa. Aunque es adecuada para tratar la TV monomórfica, la amiodarona es un antiarrítmico de clase III que prolonga el QTc y está contraindicada en casos de SQTL y TdP. Antes de administrar cualquier antiarrítmico, el clínico debe tener especial cuidado al examinar los trazados de ECG disponibles para distinguir la TV monomórfica de la polimórfica y excluir la prolongación significativa del QTc. Además, la presencia de múltiples factores de riesgo de TdP debe aumentar la sospecha del clínico de que se trata de una TdP y no de una TV monomórfica.