FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
El dextrometorfano (DM) es un agonista del receptor sigma-1 y un antagonista no competitivo del receptor NMDA. La quinidina aumenta los niveles plasmáticos de dextrometorfano al inhibir competitivamente el citocromo P450 2D6, que cataliza una de las principales vías de biotransformación del dextrometorfano. Se desconoce el mecanismo por el que el dextrometorfano ejerce efectos terapéuticos en pacientes con afecto pseudobulbar.
Farmacodinámica
Electrofisiología cardiaca
El efecto de dextrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg (durante 7 dosis) sobre la prolongación del QTc se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego (excepto para moxifloxacino), controlado con placebo y positivo (400 mg de moxifloxacino) en un estudio cruzado de QT completo en 50 hombres y mujeres sanos y normales en ayunas con genotipo de metabolizador extensivo (EM) del CYP2D6. Los cambios medios en el QTcF fueron de 6,8 ms para dextrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg y de 9,1 ms para el control positivo de referencia (moxifloxacino). La diferencia media máxima (límite superior de confianza del 95%) con respecto al placebo tras la corrección de la línea de base fue de 10,2 (12,6) ms. Esta dosis de prueba es adecuada para representar la exposición en estado estacionario en pacientes con fenotipo metabolizador extensivo del CYP2D6.
Se evaluaron los efectos de dosis supraterapéuticas de dextrometorfano/quinidina (30 mg/30mg y 60mg/60mg, para 7 dosis) sobre la prolongación del QTc en un diseño aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y cruzado con un brazo adicional de control positivo abierto (moxifloxacino de 400 mg) en 36 voluntarios sanos. Las diferencias medias máximas (límite superior de confianza del 95%) respecto al placebo tras la corrección de la línea de base fueron de 10,2 (14,6) y 18,4 (22,7) ms tras dosis de dextrometorfano/quinidina de 30 mg/30 mg y 60/60 mg, respectivamente. Las dosis supraterapéuticas son adecuadas para representar los aumentos de exposición debidos a las interacciones farmacológicas y a las disfunciones orgánicas.
Farmacocinética
NUEDEXTA contiene dextrometorfano y quinidina, ambos metabolizados principalmente por enzimas hepáticas. La principal acción farmacológica de la quinidina en NUEDEXTA es inhibir competitivamente el metabolismo del dextrometorfano catalizado por el CYP2D6 para aumentar y prolongar las concentraciones plasmáticas de dextrometorfano. Se realizaron estudios con los componentes individuales de NUEDEXTA en sujetos sanos para determinar la cinética de dosis única y de dosis múltiples de dextrometorfano administrado por vía oral en combinación con quinidina. El aumento de los niveles de dextrometorfano pareció ser aproximadamente proporcional a la dosis cuando se aumentó la dosis de dextrometorfano de 20 mg a 30 mg en presencia de 10 mg de quinidina.
Absorción
Después de dosis únicas y repetidas de combinación de dextrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg, los sujetos tratados con dextrometorfano/quinidina tuvieron un aumento de aproximadamente 20 veces en la exposición al dextrometorfano en comparación con el dextrometorfano administrado sin quinidina.
Después de dosis repetidas de dextrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg y dextrometorfano 20 mg/quinidina 10 mg (NUEDEXTA), las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de dextrometorfano se alcanzan aproximadamente 3 a 4 horas después de la dosis y las concentraciones plasmáticas máximas de quinidina se alcanzan aproximadamente 1 a 2 horas después de la dosis.
En metabolizadores extensos, los valores medios de Cmáx y AUC0-12 de dextrometorfano y dextrorfano aumentaron a medida que las dosis de dextrometorfano aumentaron de 20 a 30 mg; los valores medios de Cmáx y AUC0-12 de quinidina parecieron similares.
La Cmáx plasmática media de quinidina tras la coadministración dos veces al día de dextrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg en pacientes con PBA estuvo dentro del 1 al 3% de las concentraciones necesarias para la eficacia antiarrítmica (2 a 5 mcg/mL).
NUEDEXTA puede tomarse sin tener en cuenta las comidas, ya que los alimentos no afectan significativamente a la exposición del dextrometorfano y la quinidina.
Distribución
Después de la administración de NUEDEXTA, la unión a proteínas sigue siendo esencialmente la misma que tras la administración de los componentes individuales; el dextrometorfano se une a las proteínas en aproximadamente un 60-70% y la quinidina se une a las proteínas en aproximadamente un 80-89%.
Metabolismo y excreción
NUEDEXTA es un producto combinado que contiene dextrometorfano y quinidina. El dextrometorfano es metabolizado por el CYP2D6 y la quinidina por el CYP3A4. Tras la administración de dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg en metabolizadores extensos, la semivida de eliminación del dextrometorfano fue de aproximadamente 13 horas y la semivida de eliminación de la quinidina fue de aproximadamente 7 horas.
Existen varios metabolitos hidroxilados de la quinidina. El principal metabolito de la quinidina es la 3hidroxiquinidina. Se considera que el 3-hidroximetabolito es al menos la mitad de activo farmacológicamente que la quinidina con respecto a los efectos cardíacos, como la prolongación del QT.
Cuando el pH de la orina es inferior a 7, alrededor del 20% de la quinidina administrada aparece sin cambios en la orina, pero esta fracción desciende hasta un 5% cuando la orina es más alcalina. El aclaramiento renal implica tanto la filtración glomerular como la secreción tubular activa, moderada por la reabsorción tubular (dependiente del pH).
Poblaciones específicas
Uso geriátrico
La farmacocinética de dextrometorfano/quinidina no se ha investigado sistemáticamente en sujetos de edad avanzada (de > 65 años), aunque dichos sujetos se incluyeron en el programa clínico. Un análisis farmacocinético poblacional de 170 sujetos (148 sujetos < 65 años y 22 sujetos ≥ 65 años) a los que se les administró dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg reveló una farmacocinética similar en los sujetos < 65 años y en los ≥ 65 años.
Uso pediátrico
No se ha estudiado la farmacocinética de NUEDEXTA en pacientes pediátricos.
Género
Un análisis farmacocinético poblacional basado en datos de 109 sujetos (75 hombres; 34 mujeres) no mostró diferencias aparentes de género en la farmacocinética de NUEDEXTA.
Raza
Un análisis farmacocinético poblacional de la raza con 109 sujetos (20 caucásicos; 71 hispanos; 18 negros) no reveló diferencias raciales aparentes en la farmacocinética de NUEDEXTA.
Deterioro renal
En un estudio de una dosis combinada de dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg DOS VECES AL DÍA en 12 sujetos con deterioro renal leve (CLCR 50-80 mL/min) o moderado (CLCR 30-50 mL/min) (6 cada uno) en comparación con 9 sujetos sanos (emparejados en género, edad y peso de los sujetos con insuficiencia renal), los sujetos mostraron poca diferencia en la farmacocinética de la quinidina o el dextrometorfano en comparación con los sujetos sanos. Por lo tanto, no se requiere un ajuste de la dosis en caso de insuficiencia renal leve o moderada. NUEDEXTA no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave.
Deterioro hepático
En un estudio de una dosis combinada de dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg DOS VECES AL DÍA en 12 sujetos con deterioro hepático leve o moderado (según el método Child-Pugh; 6 de cada uno) en comparación con 9 sujetos sanos (emparejados en género, edad y rango de peso con los sujetos deteriorados), los sujetos con deterioro hepático moderado mostraron un AUC y una Cmáx y un aclaramiento de dextrometorfano similares en comparación con los sujetos sanos. El deterioro hepático de leve a moderado tuvo poco efecto sobre la farmacocinética de la quinidina. Los pacientes con deterioro moderado mostraron una mayor frecuencia de acontecimientos adversos. Por lo tanto, no se requiere un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, aunque se debe considerar un control adicional de las reacciones adversas. El aclaramiento de la quinidina no se ve afectado por la cirrosis hepática, aunque hay un aumento del volumen de distribución que conduce a un aumento de la semivida de eliminación. Ni el dextrometorfano solo ni NUEDEXTA se han evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Interacciones medicamentosas
Se evaluó el potencial del dextrometorfano y la quinidina para inhibir o inducir el citocromo P450 in vitro en microsomas humanos. El dextrometorfano no inhibió (< 20% de inhibición) ninguna de las isoenzimas probadas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 en microsomas de hígado humano a concentraciones de hasta 5 microM. La quinidina no inhibió (< 30% de inhibición) el CYP1A2, el CYP2A6, el CYP2B6, el CYP2C8, el CYP2C9, el CYP2C19, el CYP2E1 o el CYP3A4 en microsomas humanos a concentraciones de hasta 5 microM. La quinidina inhibió el CYP2D6 con una concentración inhibitoria media máxima (IC50) inferior a 0,05 microM. Ni el dextrometorfano ni la quinidina indujeron el CYP1A2, el CYP2B6 o el CYP3A4 en hepatocitos humanos a concentraciones de hasta 4,8 microM.
Desipramina (sustrato del CYP2D6)
La coadministración de dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg con el antidepresivo tricíclico desipramina, un sustrato del CYP2D6, cuando se administró desipramina a una dosis de 25 mg una vez al día en 13 voluntarios sanos dio lugar a un aumento de aproximadamente 8 veces en la exposición a desipramina en estado estable (Cmin) en comparación con la desipramina administrada sola. Por lo tanto, la administración concomitante de NUEDEXTA y fármacos sometidos al metabolismo del CYP2D6 debe evaluarse para un ajuste apropiado de la dosis o una medicación alternativa si el medicamento concomitante depende principalmente del metabolismo del CYP2D6 y tiene un índice terapéutico estrecho, o si depende del CYP2D6 para la conversión a una especie activa .
Paroxetina (inhibidor y sustrato del CYP2D6)
Se estudió la coadministración del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina paroxetina y una dosis combinada mayor de dextrometorfano/quinidina (dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg) en 27 voluntarios sanos. El grupo 1 (N = 14) recibió paroxetina 20 mg una vez al día durante 12 días, seguida de la adición de dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg dos veces al día durante 8 días. El grupo 2 (N = 13) recibió dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg dos veces al día durante 8 días, seguido de la adición de paroxetina 20 mg una vez al día durante 12 días. La exposición al dextrometorfano (AUC0-12) y la Cmáx aumentaron 1,5 veces y 1,4 veces, respectivamente, y la exposición a la quinidina (AUC0-12) y la Cmáx aumentaron 1,4 veces y 1.3 veces, respectivamente, y la exposición al dextrorfano (AUC0-12) y la Cmáx disminuyeron un 14% y un 18%, respectivamente, y la exposición a la paroxetina (AUC0-24) y la Cmáx aumentaron 2,3 veces y 2,0 veces, respectivamente, cuando se añadió paroxetina a la dosis combinada de dextrometorfano/quinidina en estado estable (Grupo 2).
Cuando se añadió la dosis combinada de dextrometorfano/quinidina a paroxetina en estado estable (Grupo 1), la exposición a paroxetina (AUC0-24) y la Cmáx aumentaron 1,7 veces y 1,5 veces, respectivamente, mientras que la exposición a dextrometorfano y quinidina no cambió significativamente y la exposición a dextrorfano (AUC012) y la Cmáx disminuyeron un 34% y un 33%, respectivamente.
En base a estos resultados, cuando se prescribe NUEDEXTA con medicamentos como paroxetina que inhiben o son extensamente metabolizados por el CYP2D6, se debe considerar iniciar el tratamiento con una dosis menor. La dosis de paroxetina puede entonces ajustarse en función de la respuesta clínica; sin embargo, no se recomienda una dosis superior a 35 mg/día.
Antagonistas de los receptores NMDA (Memantina)
Se realizó un estudio de interacción farmacológica entre una dosis combinada más alta de dextrometorfano/quinidina (dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg) y memantina 20 mg/día para investigar las interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas en 52 sujetos sanos. Tanto el dextrometorfano como la memantina son antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), lo que teóricamente podría dar lugar a un efecto aditivo en los receptores NMDA y potencialmente a una mayor incidencia de acontecimientos adversos. No hubo diferencias significativas en las concentraciones plasmáticas de dextrometorfano y dextrorfano antes y después de la administración de memantina. Las concentraciones plasmáticas de quinidina aumentaron entre un 20 y un 30% cuando se añadió memantina a dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg.
Farmacogenómica
El componente de quinidina de NUEDEXTA está destinado a inhibir el CYP2D6 de forma que se pueda conseguir una mayor exposición al dextrometorfano en comparación con cuando se administra dextrometorfano solo. Aproximadamente el 7-10% de los caucásicos y el 3-8% de los afroamericanos carecen en general de la capacidad de metabolizar los sustratos del CYP2D6 y se clasifican como PMs. No se espera que el componente de quinidina de NUEDEXTA contribuya a la eficacia de NUEDEXTA en los PMs, pero los eventos adversos de la quinidina siguen siendo posibles. En aquellos pacientes que puedan estar en riesgo de toxicidad significativa debido a la quinidina, se debe considerar el genotipo para determinar si son PMs antes de tomar la decisión de tratar con NUEDEXTA.
Estudios Clínicos
La eficacia de NUEDEXTA se demostró en un ensayo en pacientes con afecto pseudobulbar (PBA). Estos pacientes tenían esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o esclerosis múltiple (EM) subyacentes. Otros ensayos a dosis más altas (dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg) proporcionaron evidencia de apoyo.
En el ensayo NUEDEXTA, los pacientes con PBA fueron aleatorizados para recibir NUEDEXTA dextrometorfano 20 mg/quinidina 10 mg, (N=107), dextrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg (N=110), o placebo (N=109) durante 12 semanas.
La medida de resultado primaria, episodios de risa y llanto (Figura 1), fue estadísticamente significativa menor en cada brazo de dextrometorfano/quinidina en comparación con el placebo, según un análisis de las sumas de los recuentos de episodios durante la fase doble ciego. El criterio de valoración secundario fue la Escala de Labilidad del Centro de Estudios Neurológicos (CNS-LS), un cuestionario de autoinforme de siete ítems con 3 ítems que evalúan el llanto y 4 que evalúan la risa. La CNS-LS se analizó sobre la base de la diferencia entre las puntuaciones medias en el día 84 y en la línea de base, y también fue significativamente menor en cada brazo de dextrometorfano/quinidina en comparación con el placebo (Figura 2). No hubo diferencias clínicamente importantes entre NUEDEXTA y el brazo de dextrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg.
Figura 1: Tasas medias de episodios de PBA por visita
Figura 2: Puntuaciones medias del SNC-LS al mínimo cuadrado por visita
Dos estudios adicionales realizados con una combinación de dosis más alta de dextrometorfano/quinidina (dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg) proporcionaron pruebas de apoyo a la eficacia de NUEDEXTA. El primero fue un estudio de 4 semanas en pacientes con ELA subyacente, y el segundo fue un estudio de 12 semanas en pacientes con EM subyacente. En ambos estudios, la medida de resultado primaria, el SNC-LS, y la medida de resultado secundaria, los episodios de risa y llanto, disminuyeron de forma estadísticamente significativa con la combinación dextrometorfano/quinidina.