El panorama epidemiológico de la enfermedad renal crónica (ERC) ha experimentado un cambio espectacular en las dos últimas décadas. Inicialmente restringida a enfermedades de baja incidencia como las nefropatías clásicas (glomerulopatías, enfermedades quísticas, nefropatías intersticiales) y a un campo de atención médica especializada (la nefrología), la ERC predominante en la actualidad afecta a un porcentaje significativo de la población debido al envejecimiento y a tres trastornos de alta prevalencia como la hipertensión esencial (HTA), la diabetes y la enfermedad vascular. Muchos de los pacientes que son atendidos por múltiples especialidades, en particular la Atención Primaria, tienen ERC. Los pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) que reciben terapias de sustitución renal mediante diálisis y trasplante se consideran la punta del iceberg del problema de salud pública que es la ERC en la población.
Los términos nefroesclerosis o nefropatía hipertensiva se aplican habitualmente a la ERC asociada a la HTA. En la práctica, la nefroesclerosis es una entidad con un cuadro clínico inespecífico, que agrupa a los pacientes hipertensos con ERC con aquellos en los que no se aprecian otras causas reconocibles de la patología.1-3
En la nefroesclerosis, la lesión microscópica más característica es la hialinosis de las arteriolas aferentes. Los cambios vasculares producen vasoconstricción, isquemia glomerular (retracción del penacho glomerular con esclerosis focal o global) y, en algunas zonas, fibrosis intersticial y atrofia tubular. Otros autores señalan que la hialinización de las arteriolas aferentes provoca inicialmente vasodilatación, hipertrofia glomerular y, a largo plazo, lesiones de glomeruloesclerosis que favorecerían el desarrollo de proteinuria y la progresión de la enfermedad. Estas anomalías son más frecuentes en los pacientes de raza negra.4-7
Su relación causal con la HTA sigue siendo objeto de debate. No está nada claro que la HTA tratada pueda conducir a la ERS.8-10 Por ello, algunos autores han postulado que las anomalías estructurales renales pueden preceder a la hipertensión y que la nefroesclerosis es un proceso intrínseco de la microvasculatura renal preglomerular con pérdida de la capacidad de autorregulación. Esta anomalía daría lugar a una excesiva vasoconstricción preglomerular3,7 o a una vasodilatación persistente de la arteriola aferente.5,6 El deterioro crónico del flujo plasmático renal a largo plazo conduciría a la hipertensión y a la insuficiencia renal.
La nefropatía vascular en Estados Unidos, así como en Europa y España, es la segunda causa más frecuente de ERS. Sin embargo, esta observación se ha confirmado histológicamente en muy pocos casos. El diagnóstico de nefroesclerosis suele hacerse por exclusión en ausencia de signos que sugieran otro tipo de nefropatía u otra situación clínica posible (edad avanzada, hipertensión de larga duración, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia renal originalmente leve y proteinuria inferior a 0,5-1g/día). Como en el caso de la nefropatía diabética, casi nunca se recurre a la biopsia renal para confirmar el diagnóstico. Esta actitud puede ser razonable en muchos casos, pero es sin duda una fuente de diagnósticos erróneos.11,12 En comparación con las nefropatías glomerulares primarias o la nefropatía diabética, la progresión de la insuficiencia renal es lenta en la mayoría de los casos, especialmente en los caucásicos. La función renal puede permanecer estable durante largos períodos de tiempo si la HTA está adecuadamente controlada. Sin embargo, en una proporción mal determinada, pero probablemente pequeña, la enfermedad progresa hasta llegar a la insuficiencia renal terminal.12,13 En los pacientes con insuficiencia renal, la nefropatía vascular es la indicación más frecuente de consulta a los servicios de nefrología en nuestro país. Hasta el 39% de los casos de ERC tienen esta etiología, superando a la nefropatía diabética (20%) y a la nefropatía glomerular (14%).14 A pesar del pequeño porcentaje de pacientes con progresión de la enfermedad, su elevada prevalencia justifica que se sitúe como la segunda causa de ERS.
No existen factores bien reconocidos de progresión de la enfermedad, lo que dificulta la aplicación de medidas preventivas. Algunos factores de riesgo comúnmente citados son la raza africana, el grado de insuficiencia renal en el momento del diagnóstico, la presión arterial sistólica (PAS) y el grado de proteinuria.15-17 En el estudio AASK, los pacientes con proteinuria inferior a 0,3 g/día y que habían recibido un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), ramipril, mostraron una progresión más lenta de la enfermedad. En este estudio, la edad superior a los 70 años fue un factor que se correlacionó de forma inversa con la progresión de la insuficiencia renal.18,19
Entre los blancos, sólo hay unos pocos casos, quizá en los que están genéticamente predispuestos, de pacientes con una evolución clínica desfavorable. La progresión de la enfermedad puede verse favorecida por la presencia concomitante de lesiones ateroscleróticas en la aorta y en las arterias renales principales y por procesos como la diabetes tipo 2, la hiperuricemia y la dislipidemia. La edad de inicio de la enfermedad renal terminal se sitúa entre los 45 y los 64 años en los afroamericanos, mientras que es superior a los 65 años en los caucásicos.2,3
En la última década, la enfermedad se está diagnosticando en pacientes mayores de 65-70 años con enfermedad vascular en otras localizaciones. En estos casos, la nefroesclerosis podría ser la manifestación de una aterosclerosis difusa en las arteriolas renales.20 También se ha observado que la presencia de una enfermedad cardiovascular concomitante es un factor de riesgo para la progresión de la insuficiencia renal. Elsayed et al., en un estudio de 13.826 sujetos incluidos en el Atherosclerosis Risk in Communities Study y en el Cardiovascular Health Study, encontraron que la enfermedad cardiovascular al inicio predecía el desarrollo de ERC (HR = 1,75, p 21
La publicación de un estudio original relativo a la nefroesclerosis en este número de NEFROLOGIA debe ser bienvenida, dado el escaso número de publicaciones sobre el tema, que es la cenicienta de las enfermedades renales a pesar de su alta prevalencia22. Robles et al.23 realizaron un análisis retrospectivo de 479 pacientes hipertensos con enfermedad renal atendidos en una consulta externa de nefrología durante 17 años consecutivos (1991-2007). Esta clínica atendía a un área de aproximadamente 650.000 habitantes y, en ese período, 5.071 pacientes fueron tratados por condiciones no especificadas, por lo que no es posible determinar la prevalencia global de la enfermedad. El diagnóstico se realizó a partir de criterios clínicos, excepto en 60 pacientes (12,5%) que, al tener una proteinuria superior a 1g/día, fueron sometidos a biopsia. La edad media de los pacientes era de 66 años, y el 57% de ellos eran hombres. Según el artículo, el 34% tenía diabetes mellitus. El objetivo básico del estudio era examinar la evolución de la enfermedad en tres períodos consecutivos de 5 años. Los autores comprueban que la incidencia media de la nefroesclerosis fue de 44 casos por millón de población (PMP) y que hubo un aumento progresivo de la misma, pasando de 31,8 PMP en 1991-1995 a 32,1 PMP en 1996-2000 y a 54,4 PMP en 2001- 2006. La edad media de los pacientes mostró una curva en «J» (69, 65 y 67 años, respectivamente). Un total de 53 pacientes (11,1%) iniciaron tratamiento renal sustitutivo. La tasa de mortalidad antes de la llegada de dicho tratamiento fue del 4, 16 y 19%, respectivamente. Los autores concluyeron que la incidencia de la enfermedad ha crecido en los últimos años a pesar de que las medidas terapéuticas preventivas en el periodo más reciente eran teóricamente mejores.
En las dos últimas décadas, el continuo aumento de la esperanza de vida y la creciente permisividad para la entrada de pacientes con ERC en estadio 5 en los programas de diálisis ha permitido que los pacientes mayores de 65 años se conviertan en el grupo más numeroso de estos programas. La nefropatía vascular, la diabetes y la ERC de etiología desconocida, que predomina en los pacientes mayores de 65 años, son las principales causas de ERS.24 Es probable que un porcentaje importante de casos de causa desconocida corresponda a la nefropatía hipertensiva. Por tanto, se desconoce la verdadera prevalencia de este proceso. Al igual que en el estudio mencionado, la inclusión de los pacientes suele hacerse exclusivamente por criterios clínicos que, además, no son uniformes en todos los estudios. La correlación clínico-patológica es menos evidente que la descrita en los pacientes con nefropatía diabética.
En la nefroesclerosis, los marcadores clínicos son menos consistentes que los descritos en los diabéticos con nefropatía establecida (retinopatía diabética, proteinuria superior a 1g/día e insuficiencia renal) (Tabla 1).25 Sin embargo, es posible que una gran proporción de pacientes con ERC en estadios 3-4 y mayores de 70-75 años que son atendidos en las consultas externas de nefrología correspondan a casos de nefroesclerosis.14
También se desconoce el porcentaje de pacientes que evolucionan a ERT. Dado que la enfermedad rara vez progresa, en muchos casos los pacientes que se encuentran en mejor estado clínico son dados de alta y, por tanto, se pierden en el seguimiento. Esto puede explicar la diferencia de progresión entre el estudio de Robles et al. (11,6%) y un estudio prospectivo multicéntrico realizado en nuestro país que excluyó los casos basales de nefroesclerosis «histórica» e incluyó sólo los casos incidentes (n = 430) a lo largo de un año. Los resultados preliminares tras dos años de seguimiento muestran que sólo se ha observado progresión en el 3,9% de los pacientes, siendo marcadores notables de progresión la presencia de una mayor PAS basal y una mayor tasa de eventos cardiovasculares asociados.26
Dos estudios recientes han aportado una nueva aproximación a la patogenia de la enfermedad, al menos en la raza afroamericana. El estudio de Kao et al., que incluyó a 1.372 pacientes, reveló una estrecha relación entre la presencia de ESRD secundaria a nefroesclerosis hipertensiva en pacientes sin diabetes, así como algunos polimorfismos del gen MYH9, localizado en el cromosoma 22, que codifica la cadena pesada de la proteína no muscular miosina IIA.27 El estudio de Kopp et al. informó de la misma asociación entre estos polimorfismos de este gen y la presencia de glomeruloesclerosis focal segmentaria (GFS) idiopática o secundaria a la infección por VIH.28 En otro estudio, Freedman et al. confirmaron la presencia de polimorfismos del gen MYH9 en 696 sujetos afroamericanos con nefropatía hipertensiva y ERS, en comparación con 948 individuos de control sin ERC.29 Los polimorfismos del gen MYH9 mencionados anteriormente son menos comunes en los caucásicos, pero han sido estudiados y no es posible determinar si también podrían ser marcadores de la enfermedad. Parece que, en las primeras fases, la miosina IIA está presente principalmente en los podocitos y provoca anomalías estructurales. Recientemente, se ha descrito el papel de la pérdida y la disfunción de los podocitos en la patogénesis de la enfermedad.29-31
A partir de estos estudios, algunos editoriales han afirmado que la nefroesclerosis ya no debe considerarse una enfermedad secundaria a la HTA. Al menos entre los pacientes de ascendencia africana, parece ser una enfermedad de base genética. Los polimorfismos de este gen pueden ser marcadores de varias enfermedades renales que pueden agruparse en un mismo grupo histológico, el que incluye la GEFS. Esta entidad podría incluir, además de la forma idiopática y la forma colapsante como se observa en la infección por VIH, la nefropatía hipertensiva, que sería una enfermedad renal primitiva. Se puede especular que el tratamiento podría abordarse con nuevas perspectivas e incluir algo más que el bloqueo del sistema renina-angiotensina y el control estricto de la presión arterial.32-35
Sin embargo, todavía hay muchas incógnitas sobre estos hallazgos. Los estudios referidos se realizaron en pacientes con nefroesclerosis que no se confirmó con biopsias renales. El diagnóstico clínico de nefroesclerosis puede ocultar casos de hipertensión maligna, nefropatía isquémica, nefropatía ateroembólica y algunos tipos de nefropatía glomerular primaria. Esto marca la oportunidad de reevaluar los casos del estudio AASK, que es el único estudio con un número elevado de pacientes a los que se les practicó una biopsia renal,15,17 y también la necesidad de diseñar estudios prospectivos para seguir evaluando la relación de este polimorfismo genético con la progresión de la enfermedad.
En los caucásicos está casi todo por hacer. No hay estudios que apoyen que estos u otros polimorfismos del gen MYH9 puedan estar implicados en la enfermedad. No sabemos si la nefroesclerosis que se describe en la raza afroamericana con soporte histológico de GEFS, altos niveles de proteinuria, y una anormalidad en el gen MYH9, es el mismo tipo de proceso que se ve más comúnmente en los caucásicos: en pacientes de edad avanzada, aquellos con comorbilidad vascular significativa, proteinuria mínima, y en los que la progresión de la ERC es poco común. Es posible que este proceso no sea más que una magnificación del envejecimiento renal.
Por último, cabe señalar que algunos estudios realizados hace más de una década verificaron una relación directa entre la nefroesclerosis y el genotipo DD del gen de la ECA en caucásicos. El alelo D parecía ser predominante en los pacientes hipertensos con nefroesclerosis y podría ser un marcador de progresión. Aunque el número de pacientes era reducido, los estudios incluían apoyo histológico y grupos de control de pacientes hipertensos sin afectación renal.36,37
En resumen, parece que en el futuro deben diseñarse estudios prospectivos con intervalos de seguimiento prolongados que permitan conocer la verdadera naturaleza de la enfermedad y limitar la proporción de casos que progresan hasta el estadio 5 de la ERC. El análisis de los marcadores de progresión debe incluir tanto los marcadores clínicos clásicos como los genéticos descritos anteriormente, y puede ser razonable, al menos en un subconjunto de la población elegido al azar, obtener la confirmación histológica de la enfermedad. Esta sería la base para reconocer si los tratamientos renoprotectores y cardioprotectores prescritos hasta ahora (en forma de bloqueadores del sistema renina-angiotensina, hipolipemiantes, antiagregantes plaquetarios, etc.) han tenido un verdadero papel preventivo. Además, sería útil aclarar si el objetivo de reducir la presión arterial por debajo de 130/80mmHg es eficaz en esta enfermedad e investigar otros posibles objetivos terapéuticos.
CONCEPTOS CLAVE
1. La nefroesclerosis se observa en pacientes con enfermedad renal crónica y hipertensión esencial sin otra causa de enfermedad renal.
2. La nefroesclerosis es la segunda causa más frecuente de enfermedad renal crónica terminal y la primera causa de consultas hospitalarias de nefrología en nuestro país. 3. La relación causal con la hipertensión sigue siendo objeto de debate.
4. En los caucásicos, la progresión de la insuficiencia renal es infrecuente en la mayoría de los casos.
5. Los factores que causan la progresión no están bien reconocidos. Los factores que se suelen mencionar son: la raza negra, el grado de insuficiencia renal en el momento del diagnóstico, la presión arterial sistólica, el grado de proteinuria y el grado de comorbilidad cardiovascular asociada.
6. No hay pruebas de que un objetivo de presión arterial de 300 mg/g). El efecto renoprotector de los agentes hipolipemiantes y antiagregantes requiere mayor investigación.
7. Se ha encontrado una relación con la enfermedad en afroamericanos debido a polimorfismos en el gen MYH9. No se han realizado estudios en caucásicos.
8. Son necesarios estudios prospectivos con soporte histológico para reconocer los marcadores clínicos y genéticos que condicionan la progresión en pacientes no afroamericanos.
Tabla 1. Diagnóstico de la nefroesclerosis. Datos clínicos sospechosos