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Brown era un jugador de tercera base en el béisbol semiprofesional en 1898 cuando el lanzador de su equipo no se presentó a un partido y Brown fue puesto a lanzar. Los jugadores de la liga no tardaron en notar el giro y el movimiento creados por el inusual agarre de Brown. Fred Massey, sobrino nieto de Brown, dijo: «No sólo se curvaba, se curvaba y caía al mismo tiempo», dijo Massey. «Hacía que fuera extremadamente difícil de golpear y, si lo hacías, lo golpeabas contra el suelo y no podías pasar por debajo de él». Después de una espectacular carrera en las ligas menores que comenzó en Terre Haute de la Three-I League en 1901, Brown llegó a las mayores bastante tarde, a los 26 años, en 1903, y duró hasta 1916, cuando estaba cerca de los 40.
El período más productivo de Brown fue cuando jugó para los Chicago Cubs desde 1904 hasta 1912. Durante este período, ganó 20 o más juegos seis veces y fue parte de dos campeonatos de la Serie Mundial. El entrenador de los New York Giants, John McGraw, consideraba a su propio Christy Mathewson y a Brown como los dos mejores lanzadores de la Liga Nacional. De hecho, Brown derrotó a Mathewson en la competición con frecuencia, sobre todo en el último partido de la temporada regular de 1908. Brown tenía una ventaja de 13-11 sobre Mathewson, con una decisión nula en sus 25 enfrentamientos de lanzamientos.
El esfuerzo más importante de Brown en un solo juego fue la contienda que decidía el banderín entre los Cubs y los New York Giants el 8 de octubre de 1908, en Nueva York. Con Mathewson iniciando para los Giants, el abridor de los Cubs, Jack Pfiester, tuvo un comienzo débil y fue rápidamente relevado por Brown, quien mantuvo a los Giants bajo control el resto del camino mientras los Cubs prevalecían 4-2, para ganar el banderín. Los Cubs ganaron su segundo campeonato consecutivo de la Serie Mundial, el último hasta 2016, un lapso de 108 años.
A finales de 1909, Brown estaba en un equipo que jugó algunos partidos en Cuba. Planeaba pasar el invierno allí, pero regresó a casa cuando contrajo una misteriosa enfermedad. Brown vio acción limitada en 1912 y fue liberado por los Cubs en octubre, una semana antes de cumplir 36 años. Poco después, consultó a un médico por una pequeña enfermedad. Al examinar la rodilla de Brown, el médico le aconsejó que se retirara del béisbol porque corría el riesgo de perder el uso de su pierna. Sin embargo, Brown continuó jugando, firmando con los Colonels de Louisville, quienes lo cambiaron a los Reds de Cincinnati para la temporada de 1913.
Después de la temporada de 1913, Brown saltó a la Liga Federal, firmando su contrato el mismo día que Joe Tinker. Mientras Tinker se fue a los Chicago Whales, Brown fue el jugador-gerente de los St. Louis Terriers en 1914. Brown fue despedido como manager en agosto, luego terminó la temporada con los Tip-Tops de Brooklyn, y se rumoreó que se retiraría de nuevo en octubre de 1914. Permaneció en la liga y jugó para los Chicago Whales en 1915. Regresó a los Cubs para su última temporada en 1916. Brown y Mathewson terminaron sus respectivas carreras enfrentándose el 4 de septiembre de 1916, en el segundo partido de una doble jornada del Día del Trabajo. El partido fue anunciado como el último encuentro entre los dos viejos guerreros del béisbol, y resultaría ser el último partido en cada una de sus carreras. El partido tuvo muchos goles, ya que los dos equipos combinaron 33 hits. Pero con los dos equipos muy atrás en la carrera por el banderín, los dos hombres lanzaron todo el partido. Los Reds de Mathewson se impusieron por 10-8 a los Cubs de Brown, ya que la remontada de los Cubs en la novena entrada se quedó corta.
Brown terminó su carrera en las Grandes Ligas con un récord de 239-130, 1375 ponches y un ERA de 2,06, el tercer mejor ERA en la historia del béisbol de las Grandes Ligas entre los jugadores incluidos en el Salón de la Fama, después de Ed Walsh y Addie Joss. Su ERA de 2,06 es el mejor de la historia de la MLB para cualquier lanzador con más de 200 victorias. Brown era un bateador de cambio, lo que era y es inusual para un lanzador. Se enorgullecía de su bateo, y tenía un promedio de bateo justo para un lanzador, recopilando un promedio de bateo de .206 en su carrera (235 de 114) con 93 carreras, 2 jonrones y 73 RBI.