Para la década de 1550, los españoles habían acabado con la mayor parte de la población indígena de Cuba, que hasta entonces había sido su principal fuente de mano de obra esclava. La esclavitud de personas de origen africano se introdujo en esta época para compensar la escasez de mano de obra»
En la Cuba previa a la plantación, muchas personas esclavizadas vivían en La Habana, la principal ciudad portuaria de la isla. Prestaban servicios a las guarniciones de las flotas de Nueva España y Tierra Firme, que llegaban al puerto anualmente. A lo largo de los años 1500 y 1600, las personas esclavizadas constituyeron una gran parte del sector de servicios de la economía de la ciudad y también ocuparon numerosos puestos de comercio especializado en La Habana. El historiador europeo-cubano José Martín Félix de Arrate y Acosta recordaba en 1761 que los «negros y pardos» eran «muy hábiles y capaces de aplicarse, llegando a ser maestros distinguidos, no sólo en los más bajos como zapateros, sastres, albañiles y carpinteros, sino también en los que requieren más habilidad y genio, como la orfebrería, la escultura, la pintura y la talla, como lo denotan sus maravillosas obras». Algunos habaneros esclavizados trabajaban bajo un sistema basado en el mercado en el que la persona esclavizada tenía la responsabilidad de encontrar su propio trabajo y empleador, y luego entregar una parte de sus ganancias a su dueño.
Los pueblos esclavizados en Cuba no comenzaron a experimentar las duras condiciones de la agricultura de plantación hasta después de la década de 1770, una vez que la economía de plantación internacional se había expandido en el oeste de Cuba. En 1740 se formó la Compañía de La Habana para estimular la industria azucarera fomentando la importación de esclavos a la colonia, aunque fue un primer intento infructuoso. Pero en 1762 el Imperio Británico, dirigido por el Conde de Albemarle, capturó La Habana durante la Guerra de los Siete Años con España. Durante el año que duró la ocupación de La Habana y sus alrededores, los británicos ampliaron el sistema de plantaciones en la isla e importaron 4.000 personas esclavizadas de sus otras posesiones en las Indias Occidentales para poblar las nuevas plantaciones. Estos 4.000 esclavizados formaban casi el 10% de todos los esclavizados importados a la isla durante los 250 años anteriores. España recuperó el control de las regiones de Cuba controladas por los británicos en 1763, entregando a cambio Florida a los británicos.
Los británicos también liberaron a 90 personas esclavizadas que se habían puesto de su lado durante la invasión, en reconocimiento a su contribución a la derrota española. Dado su papel en la Guerra de los Siete Años, el funcionario colonial español Julián de Arriaga se dio cuenta de que los esclavizados podían convertirse en partidarios de las naciones extranjeras que les ofrecían la libertad. Así, comenzó a expedir cartas de libertad y emancipó a unas dos docenas de esclavizados que habían defendido La Habana contra los británicos. La Corona española incrementó las importaciones de personas esclavizadas para asegurar la lealtad de los plantadores europeos-cubanos y para aumentar los ingresos del lucrativo comercio del azúcar, ya que el cultivo tenía una gran demanda en Europa en esta época.
En 1792 los esclavizados de la colonia francesa de Saint-Domingue iniciaron una revolución en la cercana isla de La Española. En 1803, llegaron a Cuba barcos con refugiados europeos blancos y personas libres de color procedentes de Saint-Domingue. Aunque todos los pasajeros a bordo habían sido legalmente libres bajo la ley francesa durante años, y muchos de los mestizos habían nacido libres, a su llegada los cubanos clasificaron como esclavos a los de ascendencia africana, incluso parcial. A los pasajeros blancos se les permitió entrar en Cuba, mientras que los pasajeros africanos y mulatos fueron retenidos en los barcos. Algunos de los pasajeros blancos habían reclamado además a algunos de los pasajeros negros como esclavos durante el viaje. Las mujeres afrodescendientes y sus hijos fueron especialmente sometidos a la presión de la esclavitud.
A la larga, Santiago de Cuba demostró ser un punto de desembarco receptivo para hombres y mujeres que esperaban restaurar las relaciones sociales de la esclavitud, y para su proyecto de redefinir a otros entre los refugiados como esclavos. Autorizada desde 1789 como puerto de llegada para el comercio transatlántico de cautivos africanos, Santiago servía a un hinterland en expansión de plantaciones que producían azúcar y café. Los barcos llegaban regularmente desde la costa occidental de África, entregando mano de obra atada a la economía urbana y rural. Los hombres y mujeres de Saint-Domingue que traían consigo tanto recursos financieros como el hábito de mandar podían argumentar de forma convincente que ellos -y sus «esclavos»- ofrecían algo de valor a un sector agrícola exportador en desarrollo. Aquellos con recursos más modestos, incluyendo hombres y mujeres designados como mulatos o mulatas libres, podían simplemente señalar que necesitaban el trabajo de uno o dos esclavos para no convertirse en una carga para el gobierno cubano.
Los haitianos obtuvieron finalmente su independencia en 1804. Declararon la nueva República de Haití, convirtiéndola en la segunda República del hemisferio occidental y la primera fundada por personas anteriormente esclavizadas. Los esclavistas cubanos siguieron de cerca estos acontecimientos, pero se consolaron pensando que la rebelión era el resultado de la política radical de la Revolución Francesa, durante la cual el gobierno francés había abolido la esclavitud en las colonias antes de intentar reintroducirla poco después. Mientras los nuevos libertos establecían pequeñas granjas de subsistencia en Haití, los plantadores cubanos ganaron gran parte del mercado del azúcar que antes estaba en manos de las grandes plantaciones de Saint-Domingue. A medida que el azúcar se expandía para dominar la economía en Cuba, los plantadores ampliaron en gran medida su importación de personas esclavizadas de África. Como resultado, «entre 1791 y 1805, 91.211 esclavos entraron en la isla a través de La Habana».
A principios del siglo XIX, los plantadores cubanos, que dependían casi exclusivamente de los comerciantes de esclavos extranjeros, siguieron de cerca los debates sobre la abolición de la esclavitud en Gran Bretaña y en los recién independizados Estados Unidos. En 1807, tanto Gran Bretaña como Estados Unidos prohibieron el comercio de esclavos en el Atlántico, entrando en vigor la prohibición británica en 1807 y la estadounidense en 1808. A diferencia del resto de las Américas, la élite cubana de ascendencia europea del siglo XIX no formó un movimiento anticolonial. Les preocupaba que tal acción animara a los cubanos esclavizados a rebelarse. Las élites cubanas solicitaron a la Corona española la creación de una compañía cubana independiente de comercio de esclavos, y los contrabandistas continuaron enviando personas esclavizadas a la isla cuando podían evadir las patrullas antiesclavistas británicas y estadounidenses alrededor de África Occidental.
En marzo de 1812, una serie de revueltas lideradas por el liberto José Antonio Aponte estallaron en las plantaciones de Cuba. Después de que las revueltas fueran reprimidas por las milicias locales armadas por el gobierno, cientos de esclavos fueron arrestados, y muchos de los líderes fueron juzgados y ejecutados.
Para 1817, Gran Bretaña y España estaban haciendo un esfuerzo concertado para reformar sus lazos diplomáticos y negociar el estatus legal del comercio de esclavos en el Atlántico. Un tratado anglo-español de 1817 obtuvo formalmente el acuerdo de España para acabar inmediatamente con el comercio de esclavos al norte del Ecuador y ampliar la aplicación de la ley contra los barcos negreros ilegales. Pero, según consta en los documentos de comercio legal de la época, 372.449 personas esclavizadas fueron importadas a Cuba antes de que el comercio de esclavos terminara legalmente, y al menos 123.775 fueron importadas entre 1821 y 1853.
Aunque el comercio de esclavos cesó en otras partes del Atlántico, el comercio de esclavos cubano continuó hasta 1867. La propiedad de seres humanos como esclavos de alquiler siguió siendo legal en Cuba hasta 1880. El comercio de esclavos en Cuba no terminaría sistemáticamente hasta que la esclavitud cubana fue abolida por decreto real español en 1886, convirtiéndose en uno de los últimos países del hemisferio occidental (precediendo sólo a Brasil) en abolir formalmente la esclavitud.