William J. Mayo (1861-1939) afirmó que «el objetivo de la medicina es prevenir la enfermedad y prolongar la vida; el ideal de la medicina es eliminar la necesidad de un médico» (1). De ahí que los médicos lleven casi un siglo tratando de encontrar intervenciones tempranas que eviten la aparición de enfermedades o, al menos, cambien su curso. Se han dado grandes pasos en varios campos de la medicina, como la cardiología y la oncología. En lo que respecta a la psiquiatría, aunque hay motivos para el optimismo, todavía queda mucho camino por recorrer (2).
Las dificultades relativas a la prevención primaria y la intervención en psiquiatría surgen principalmente de la ausencia de una etiología clara. En consecuencia, la psiquiatría se ha centrado más en la prevención terciaria, es decir, en el uso de terapias destinadas a minimizar las consecuencias de la enfermedad clínicamente establecida más que a prevenir su aparición (3). Sin embargo, teniendo en cuenta la alta prevalencia de las enfermedades mentales, su importante contribución a la carga de enfermedad global entre los jóvenes y su considerable impacto en la salud pública, la implementación de intervenciones tempranas en psiquiatría debería considerarse una prioridad importante.
Para lograr este objetivo, y dado que la intervención temprana se centra en los factores de riesgo conocidos y en los signos tempranos de la enfermedad, existe un interés creciente en comprender el curso temprano de las condiciones psiquiátricas. En el caso del trastorno bipolar, hasta hace poco la mayor parte de la información relativa a las manifestaciones tempranas procedía de estudios retrospectivos y transversales, que tienen un alto riesgo de sesgo de recuerdo y no permiten evaluar la temporalidad. Sin embargo, las pruebas actuales sugieren que el trastorno bipolar tiene una naturaleza progresiva (4-6), por lo que apoyan la existencia de fases más leves de la afección antes de la presentación clásica de la enfermedad. Esta naturaleza progresiva hace que el trastorno bipolar sea un candidato ideal para las estrategias de intervención temprana, especialmente si se tiene en cuenta que entre el 50% y el 70% de las personas con trastorno bipolar suelen empezar a manifestar síntomas del estado de ánimo antes de los 21 años (7-12). Esto pone de relieve la necesidad de intervenciones tempranas para prevenir o al menos retrasar la aparición de la enfermedad sindrómica completa durante la infancia, lo cual es crucial para evitar impactos en las tareas normales del desarrollo y el deterioro psicosocial o neurobiológico (13) y para prevenir complicaciones futuras, como el desarrollo de comorbilidades psiquiátricas, el deterioro del funcionamiento o la muerte prematura por suicidio (14).
En vista de que The American Journal of Psychiatry está conmemorando su 175º año de publicación, consideramos que la intervención temprana en el trastorno bipolar es uno de los temas de vanguardia en psiquiatría. Aunque los datos basados en este concepto que surgen en el ámbito de las psicosis son limitados, creemos que las investigaciones actuales y futuras en este campo van a tener un impacto duradero en el ámbito, ya que la atención de la salud mental se centra cada vez más en la prevención (15). De hecho, hace más de 20 años, The American Journal of Psychiatry publicó uno de los primeros artículos en los que se discutía el papel de los pródromos y los precursores en la depresión mayor (16); 10 años más tarde, la revista publicó el primer artículo en el que se proponía una intervención temprana para prevenir el abuso de sustancias en el primer episodio de trastorno bipolar (17) y un ensayo histórico en el que se indicaba que la psicosis de primer episodio podía tratarse con dosis más bajas de antipsicóticos que las utilizadas en las psicosis de múltiples episodios (18). Por lo tanto, en esta revisión nos centraremos en los resultados obtenidos en estudios longitudinales que evalúan variables consideradas como predictoras de la conversión a trastorno bipolar o del curso de la enfermedad, llevados a cabo en descendientes con alto riesgo familiar de trastorno bipolar, cohortes comunitarias y poblaciones pediátricas con diagnóstico de trastorno bipolar. Por último, se tratarán los datos disponibles de intervención psicológica y farmacológica en las primeras etapas del trastorno bipolar, así como el punto de vista de los autores sobre las futuras direcciones de la investigación sobre el tema.
Identificación de los factores de riesgo y de los síntomas prodrómicos como predictores de la aparición y evolución del trastorno bipolar
La identificación de los factores de riesgo o de los síntomas prodrómicos que definen una etapa de riesgo tiene importantes implicaciones para el tratamiento, ya que se prevé que las etapas tempranas probablemente respondan mejor al tratamiento y, por lo tanto, pueden necesitar intervenciones menos complejas (19, 20). Además, es probable que los tratamientos psiquiátricos tengan un impacto más beneficioso cuando se aplican en una fase temprana de la enfermedad (21). Una cuestión clave es que el estado de riesgo en la mayoría de los trastornos, incluido el trastorno bipolar, es pleomórfico e inespecífico y tiene el potencial de evolucionar a diversos fenotipos formados o a ningún trastorno.
Factores de riesgo ambientales
Aunque el trastorno bipolar tiene una alta carga genética (22), se considera una enfermedad multifactorial en la que influyen factores ambientales (23), algunos de los cuales podrían utilizarse como objetivos de las estrategias de intervención temprana, ya que pueden modificarse potencialmente (24). Se han propuesto los acontecimientos vitales como desencadenantes de un futuro trastorno bipolar (25), pero los resultados son controvertidos. Mientras que algunos estudios (26, 27) hallaron una asociación positiva entre los acontecimientos vitales medios y el riesgo de padecer un trastorno del estado de ánimo, Wals y sus colegas (28) descubrieron que los acontecimientos vitales estresantes no estaban relacionados con la aparición de episodios del estado de ánimo tras el ajuste por síntomas ansiosos o depresivos previos. Teniendo en cuenta el impacto de los acontecimientos vitales en la trayectoria de la enfermedad, el abuso sexual a lo largo de la vida parece estar relacionado con una peor evolución del trastorno bipolar (29-32). La reciente indignación pública ante los abusos sexuales en la infancia por parte de las instituciones y las campañas para abordarlos en muchos países son un ejemplo de un enfoque político que puede tener un impacto en un riesgo crítico (33). El uso de antidepresivos en jóvenes deprimidos también puede ser un factor de riesgo (34), ya que los antidepresivos podrían inducir síntomas (hipo)maníacos (35).
El abuso de sustancias es una condición prevalente en los trastornos del estado de ánimo que empeora el pronóstico de la enfermedad (36). Además, su presencia se ha relacionado con un mayor riesgo de trastorno bipolar en el seguimiento de los pacientes que buscan ayuda para la depresión, la ansiedad o el trastorno por uso de sustancias (37). Aunque algunos estudios han encontrado una menor prevalencia del trastorno por uso de sustancias en pacientes con un primer episodio de manía en comparación con los pacientes con múltiples episodios (38-40), este hallazgo sugiere que es necesario considerar la prevención primaria de una condición secundaria, en este caso el abuso de sustancias en pacientes con trastorno bipolar (40). El trastorno por consumo de sustancias puede predecirse por la experimentación con el alcohol a lo largo de la vida, el trastorno negativista desafiante y el trastorno de pánico a lo largo de la vida, los antecedentes familiares de trastorno por consumo de sustancias o la baja cohesión familiar (39); estos factores de riesgo muestran un efecto compuesto. La presencia de rasgos mixtos también parece aumentar el riesgo de desarrollar un trastorno por consumo de sustancias (17). El tabaquismo puede estar asociado a un mayor riesgo de trastornos psiquiátricos, desde la depresión hasta la esquizofrenia (41). Es preocupante que incluso el tabaquismo materno pueda aumentar el riesgo en la descendencia (42, 43).
Factores de riesgo biológicos
Los antecedentes familiares de trastorno bipolar son uno de los factores de riesgo más sólidos para el trastorno bipolar (44) y constituyen un umbral primario de las estrategias de prevención universales a las indicadas. Los estudios longitudinales realizados en descendientes de bipolares descubrieron que la edad de inicio y el subtipo de trastorno del estado de ánimo de los probandos influyen en la heredabilidad y el curso del trastorno bipolar (38, 45, 46). Por ejemplo, estos estudios mostraron que la descendencia de probandos con trastorno bipolar de inicio temprano tenía un mayor riesgo de padecer cualquier trastorno bipolar (45, 46) y que la falta de respuesta al litio en los padres estaba relacionada con un peor funcionamiento premórbido, un curso más crónico y una mayor prevalencia de trastornos psicóticos en su descendencia (38).
Se están estudiando factores del neurodesarrollo como posibles marcadores tempranos de enfermedades mentales específicas. Un estudio de cohorte previo al nacimiento descubrió que el retraso en el desarrollo del niño evaluado con la Prueba de Detección del Desarrollo de Denver, que mide las habilidades motoras finas y gruesas, el lenguaje y el desarrollo personal-social, era un predictor de manía posterior pero no de depresión o psicosis (47). En el mismo estudio, la capacidad cognitiva premórbida sólo predijo la psicosis (47). Sin embargo, hay datos que indican que los niños con mayor rendimiento académico pueden tener un mayor riesgo de padecer un trastorno bipolar, mientras que los que tenían las notas más bajas tenían un riesgo moderadamente mayor (48) (Tabla 1).
| Característica | Estado prodrómico del trastorno bipolar | Estado prodrómico de la psicosis (145, 157) |
|---|---|---|
| Factor de riesgo principal | Historia familiar de trastorno bipolar de inicio temprano | Historia familiar de psicosis |
| Síntomas tempranos | Alteraciones subjetivas del sueño, ansiedad, depresión | Problemas de atención, depresión, ansiedad, avolición, dificultades sociales, desorganización, trastornos del sueño |
| Síntomas proximales | Síntomas (hipo)maníacos | Síntomas psicóticos subumbrales |
| Perfil de neurodesarrollo | Superior o bajo funcionamiento cognitivo premórbido | Déficits de memoria verbal y velocidad de procesamiento |
aLos síntomas proximales son los que aparecen más cerca de la conversión a episodio sintomático completo.
TABLA 1. Principales hallazgos preliminares sobre la etapa prodrómica de la bipolaridad y la psicosis
Síntomas prodrómicos
Los resultados de los estudios longitudinales indican que los descendientes de bipolares tienen un mayor riesgo de desarrollar un trastorno bipolar que la población general (46, 49-51), pero tienen el mismo riesgo de desarrollar otras psicopatologías, como el trastorno depresivo mayor, los trastornos de ansiedad o los trastornos psicóticos (28, 38, 44, 45, 52-54) (Tabla 2). Del mismo modo, los adolescentes de los estudios de cohortes comunitarios que desarrollaron el trastorno bipolar también mostraron tasas significativamente altas de trastornos de ansiedad comórbidos y trastornos de conducta perturbadora (55).
| Autores | Seguimiento medio-Up | N en la línea de base (M/F) | Edad media en la línea de base (años) | Descripción de la muestra de los hijos | Objetivos principales | Herramientas de evaluación | Tasa de conversión a BSD | Objetivos principales | Criterios de exclusión de la población infantil | Limitaciones | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Estudio de la población infantil bipolar de Pittsburgh | |||||||||||
| Axelson et al., 2015 (49) | 6, 8 años | BO: 391 (200/191), CO: 248 (114/134) | BO: 11,9 (SD 3,7), CO: 11,8 (SD 3.6) | Descendientes de pacientes con BD I o II | Estudiar las diferencias diagnósticas entre BO y CO; describir la trayectoria evolutiva de los episodios del estado de ánimo e identificar los precursores diagnósticos del BD de umbral completo en BO | SCID, K-SADS-PL; La (hipo)manía subumbral se diagnosticó utilizando los criterios BDNOS del estudio COBY, FH-RDC, la escala Hollingshead (SES) | 9.2% | Hubo una mayor prevalencia de BSD y MDE en el BO en comparación con el CO. Casi todos los trastornos del eje I no-modal fueron más prevalentes en el BO que en el CO. La manía/hipomanía fue casi siempre precedida por trastornos del estado de ánimo y no-modales. Distintos episodios subumbrales de (hipo)manía fueron el predictor más fuerte de la progresión a manía/hipomanía de umbral completo en el BO. | Retraso mental | La información recopilada para el intervalo entre las evaluaciones fue retrospectiva; la mayoría de los descendientes no estaban a través de la edad de riesgo para el inicio de BD en su última evaluación; baja tasa de conversión; sólo una pequeña proporción de los coparentes biológicos tenían entrevistas de diagnóstico directo. | |
| Levenson et al, 2015 (56) | No declarado | BO: 386 (190/196), CO: 301 (144/157) | BO: 11,4 (SD 3,6), CO: 11,0 (SD 3.5) | Descendientes de pacientes con BD I o II | Evaluar los fenotipos de sueño y circadianos basales en el BO y el CO; evaluar si los fenotipos de sueño y circadianos basales en el BO están asociados con la futura conversión a BD | SCID, K-SADS-PL; La (hipo)manía subumbral se diagnosticó utilizando los criterios BDNOS del estudio COBY, PDS, estadios de Tanner, escala de Hollingshead (SES), SSHS | No declarado | La conversión a TDC entre los BO se predijo significativamente por las valoraciones de los padres y del niño sobre los despertares nocturnos frecuentes del niño, por las valoraciones de los padres sobre el sueño inadecuado y por el informe del niño sobre el tiempo para dormirse los fines de semana. | Retraso mental | Uso de medidas indirectas basadas en cuestionarios de fenotipos de sueño y circadianos; largo lapso de tiempo promedio entre el SSHS de referencia y la conversión a BD; baja tasa de conversión; naturaleza transversal de los análisis. | |
| Hafeman et al, 2016 (45) | No declarado | BO: 359 (176/183), CO: 220 (99/121) | BO: 11,6 (SD 3,6), CO: 11,7 (SD 3.4) | Descendientes de pacientes con BD I o II | Evaluar los predictores sintomáticos dimensionales de BSD de nueva aparición en BO | FH-RDC, SCID, K-SADS-PL, CALS, CBCL, CADS, CHI, DBD, MFQ, SCARED, Hollingshead Four-Factor Index (SES); La (hipo)manía subumbral se diagnosticó utilizando los criterios BDNOS del estudio COBY | 14.7% | Los predictores dimensionales prospectivos más importantes de los trastornos de EBS de nueva aparición fueron los síntomas de ansiedad/depresión (basal), la labilidad afectiva (basal y proximal) y los síntomas maníacos subumbrales (proximal). Hubo un mayor riesgo de BSD de nueva aparición con una edad más temprana de los padres en el momento de la aparición del trastorno del estado de ánimo. | Retraso mental | Visitas de seguimiento cada 2 años; bajas tasas de conversión; no todos los descendientes pasaron por la edad de riesgo de aparición de la enfermedad bipolar en su última evaluación. | |
| Estudio holandés de descendencia bipolar | |||||||||||
| Mesman et al, 2013 (52) | 12 años | BO: 108 (58/50) | BO: 16,5 (SD 2.00) | Descendientes de padres con BD I o II y edad de 12 a 21 años | Proporcionar datos sobre el inicio y las trayectorias de desarrollo de los trastornos del estado de ánimo y otras psicopatologías en BO | K-SADS-PL, SCID | 13% (3% BD I) | 72% de BO desarrollaron psicopatología. En el 88% de los descendientes con un BSD, el episodio índice fue un MDE. En total, el 24% de los descendientes con un UMD desarrollaron un BSD. Los trastornos del estado de ánimo eran a menudo recurrentes, con altas tasas de comorbilidad, y comenzaron antes de los 25 años. | Niños con una enfermedad o discapacidad física grave o con un coeficiente intelectual inferior a 70 | Tamaño de la muestra pequeño; baja generalización a poblaciones sin riesgo familiar; sin grupo de control; sin datos sobre trastornos o episodios prepuberales y de la primera adolescencia; sin evaluar el BDNOS. | |
| Mesman et al, 2017 (61) | 12 años | BO: 107 (57/50) | BO: 16 (rango 12-21) | Hijos de padres con BD I o II y edad de 12 a 21 años | Identificar los signos sintomáticos tempranos de BD en BO con antecedentes de trastorno del estado de ánimo (grupo de cualquier trastorno del estado de ánimo); explorar los signos sintomáticos tempranos del desarrollo del primer episodio del estado de ánimo en BO sin antecedentes de trastorno del estado de ánimo (grupo sin trastorno del estado de ánimo) | K-SADS-PL | 2.6% (BD II) en el grupo sin trastorno del estado de ánimo, 34% (BD I y II) en el grupo con cualquier trastorno del estado de ánimo | Los síntomas maníacos subumbrales fueron el factor predictivo más fuerte de la aparición de BD en el grupo de BO con cualquier trastorno del estado de ánimo. La sintomatología depresiva subumbral se asoció con la primera aparición del trastorno del estado de ánimo. | Niños con una enfermedad o discapacidad física grave o con un coeficiente intelectual inferior a 70 | Tamaño de la muestra pequeño; baja generalizabilidad a poblaciones sin riesgo familiar; sólo se utilizaron los ítems de cribado de base del K-SADS-PL. | |
| Canadian Bipolar Offspring | |||||||||||
| Duffy et al, 2013 (54) | 6,23 años | BO: 229 (93/136), CO: 86 (36/50) | BO: 16,35 (SD 5,34), CO: 14,71 (SD 2.26) | Descendientes con un solo progenitor con diagnóstico de TB I o II y sin ninguna otra comorbilidad psiquiátrica importante | Describir la incidencia acumulada de los trastornos de ansiedad en el BO en comparación con el CO; identificar los predictores de los trastornos de ansiedad en el BO; determinar la asociación entre los trastornos de ansiedad antecedentes y los trastornos del estado de ánimo posteriores en el BO | K-SADS-PL, HARS, SCAS, escala SES de Hollingshead, EAS, CECA.P | 14% | La incidencia acumulada de trastornos de ansiedad fue mayor y se produjo antes en BO en comparación con CO. La alta emocionalidad y la timidez aumentaron el riesgo de trastornos de ansiedad. Los trastornos de ansiedad aumentaron el riesgo ajustado de trastornos del estado de ánimo. | No se indica | Tasa de conversión baja; los trastornos de ansiedad precedieron principalmente al MDD; algunos BO se vieron afectados con un diagnóstico de estado de ánimo antes de completar la medida de temperamento; algunos descendientes no superaron la edad de riesgo de inicio de la enfermedad bipolar en su última evaluación. | |
| Duffy et al, 2014 (38) | 6,29 años | BO: 229 (92/137), CO: 86 (36/50) | BO: 16,35 (SD 5,34), CO: 14,71 (SD 2.25) | Descendientes con un solo progenitor con diagnóstico de BD I o II y sin otra comorbilidad psiquiátrica mayor | Estimar el riesgo diferencial de psicopatología a lo largo de la vida entre BO y CO; comparar el curso clínico de los trastornos del estado de ánimo entre los subgrupos de BO (definidos por la respuesta al litio del progenitor) | K-SADS-PL, HARS, SCAS, escala SES de Hollingshead, EAS, CECA.Q | 13,54% | La incidencia acumulada ajustada de BD fue mayor en BO que en CO. No hubo diferencias en el riesgo a lo largo de la vida de los trastornos del estado de ánimo entre los subgrupos de BO, excepto para el trastorno esquizoafectivo (todos los casos se produjeron en BO de padres no respondedores al litio). | No se indica | Recogida de datos retrospectiva en algunos descendientes; difícil de enmascarar a la afiliación familiar. | |
| Otras cohortes de descendientes | |||||||||||
| Akiskal et al, 1985 (53) | 3 años | BO: 68 (39/29) | No declarado | Individuos con un padre o hermano mayor con BD I, con menos de 24 años de edad en el momento de la admisión, y que buscan atención clínica en un plazo aproximado de 1 año desde el inicio de las manifestaciones psicopatológicas | Para trazar el curso prospectivo de las manifestaciones tempranas en los familiares juveniles referidos de adultos bipolares conocidos | MCDQ, el esquema de la Universidad de Washington | 57% | Los episodios depresivos agudos y los trastornos distímicos-ciclotímicos son las características psicopatológicas más comunes en el BO. El inicio maníaco se produjo después de los 13 años. | Cualquier familiar de primer grado con esquizofrenia | No hay grupo de control; no se evaluó la influencia de la edad de inicio de la enfermedad de los padres ni el tipo de enfermedad de los mismos. | |
| Carlson et al, 1993 (51) | 3 años | BO: 125, CO: 108 | BO: 7-16 años | Hijos de padres con BD | Examinar la relación entre los trastornos de atención y conducta en la infancia y el posterior BD | Inventario de Evaluación de Alumnos-Peers, ASSESS-Peers, DBRS- Maestros, DBRS- Madre y Padre, el índice de distractibilidad de la tarea de span de dígitos, SADS-L, SCID (DSM-III), Competencia Social y Ocupacional, GAS, calificación de bipolaridad, calificación de SUD | 4.8% | En la infancia, los problemas de atención y comportamiento de leves a moderados eran significativamente más frecuentes en el BO que en el CO. En la edad adulta joven, menos de la mitad de los BO estaban libres de psicopatología significativa. | No declarado | No declarado | |
| Egeland et al, 2012 (50) | 16 años | BO: 115, CO: 106 | No declarado | BO del estudio CARE en preescolar o en la escuela (menores de 14 años) | Identificar el patrón y la frecuencia de los síntomas/comportamientos prodrómicos asociados con el inicio de BD I durante la infancia o la adolescencia | Instrumento de entrevista CARE | 7.8% (BD I) | Tasa de conversión más alta entre los BO. Los BO que se convirtieron a BD I mostraron una mayor frecuencia de sensibilidad, llanto, hiperalerta, ansiedad/preocupación y quejas somáticas durante los años preescolares y de cambios de humor y energía, disminución del sueño y temor durante los años escolares. | Pequeño tamaño de la muestra; instrumento de entrevista no estándar | ||
aTBD=trastorno bipolar; BDNOS=trastorno bipolar no especificado; BO=desarrollo bipolar; BSD=trastorno del espectro bipolar; CADS=Escala de Desregulación Afectiva Infantil; CALS=Escala de Labilidad Afectiva Infantil; CARE=Evaluación de la Investigación en Niños y Adolescentes; CBCL=Lista de Control de la Conducta Infantil; CECA.Q=Cuestionario de Experiencias Infantiles de Cuidado y Abuso; CHI=Inventario de Hostilidad Infantil; CO=Control offspring; COBY=Curso y Resultado de la Juventud Bipolar; DBD=Escala de Calificación de Trastornos de la Conducta Disruptiva; DBRS=Escalas de Calificación de la Conducta Escolar de Devereux; EAS=Early Adolescent Temperament Scale; FH-RDC=Family History-Research Diagnostic Criteria; GAS=Global Assessment Scale; HARS=Hamilton Anxiety Rating Scale; K-SADS-PL=Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Present and Lifetime Version; MCDQ=Cuestionario de Datos Clínicos del Estado de Ánimo; MDD=Trastorno Depresivo Mayor; MDE=Estadio Depresivo Mayor; MFQ=Cuestionario de Estado de Ánimo y Sentimientos; PDS=Escala de Desarrollo Puberal de Petersen; SADS-L=Escala de Trastornos Afectivos Presentes y Vitales; SCARED=Screen for Child Anxiety Related Disorders; SCAS=Spence Children’s Anxiety Rating Scale; SCID=Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders; SES=estado socioeconómico; SSHS=School Sleep Habits Survey; SUD=trastorno por uso de sustancias; UMD=trastorno del estado de ánimo unipolar.
TABLA 2. Principales hallazgos de los estudios longitudinales que evalúan los síntomas prodrómicos en la descendencia de pacientes con trastorno bipolar
Como hay pruebas sólidas de que el episodio (hipo)maníaco índice tanto en la descendencia bipolar como en las cohortes comunitarias está frecuentemente precedido por otros síntomas afectivos o no afectivos (38, 49, 52, 55), los estudios longitudinales han intentado desentrañar si alguna de estas condiciones puede considerarse como síntomas tempranos del trastorno bipolar y ayudar a predecir la futura aparición del mismo. Por ejemplo, en la cohorte holandesa de hijos de bipolares, el 88% de los hijos que desarrollaron un trastorno del espectro bipolar presentaron inicialmente un episodio depresivo, con un tiempo medio hasta la conversión bipolar de 5,1 años (52) (Tabla 2). Los problemas subjetivos del sueño también pueden estar relacionados con el desarrollo del trastorno bipolar (56) (Tabla 2), pero se necesitan más pruebas antes de sacar conclusiones firmes. El trastorno de ansiedad infantil se ha descrito como un síntoma prodrómico de los principales trastornos del estado de ánimo, pero parece estar más relacionado con la depresión unipolar que con el trastorno bipolar (44, 54). Los trastornos de ansiedad, a su vez, parecen ser predichos por los rasgos temperamentales de timidez y emocionalidad (54) (Tabla 2). Por el contrario, los síntomas (hipo)maníacos subumbrales han surgido como un predictor clave del desarrollo de la (hipo)manía en cohortes comunitarias (37, 57, 58), de alto riesgo (59) y de descendencia bipolar (45, 49, 50, 60, 61) (Tabla 2), incluso después de ajustar los factores de riesgo asociados a la psicopatología, como la morbilidad psiquiátrica de los padres (49, 58). Además, una mayor intensidad de los síntomas hipomaníacos o una edad más temprana en el momento del inicio se asocia con un mayor riesgo de progresar a un trastorno bipolar I o II entre los niños y adolescentes que cumplen inicialmente los criterios operacionalizados para el trastorno bipolar no especificado (62, 63).
Algunos estudios se han centrado en el valor predictivo de varios factores dimensionales y no sólo en los predictores categóricos (45, 50, 61). Los datos que surgen de la cohorte de jóvenes del Pittsburg Bipolar Offspring (45) muestran que los hijos de padres con trastorno bipolar con síntomas significativos de ansiedad/depresión, labilidad afectiva y síntomas maníacos subsindrómicos tenían un mayor riesgo de desarrollar trastornos del espectro bipolar. Mientras que la labilidad afectiva y la ansiedad/depresión fueron elevadas a lo largo del seguimiento en aquellos que posteriormente desarrollaron el trastorno bipolar, los síntomas maníacos aumentaron hasta el punto de conversión. Los descendientes con todos los factores de riesgo mencionados, y en particular los que tenían padres con un trastorno bipolar de inicio temprano, tenían un riesgo del 49% de desarrollar un trastorno bipolar. Del mismo modo, en una cohorte amish de descendientes bipolares (50), los convertidos al trastorno bipolar mostraron una mayor prevalencia de sensibilidad, hiperalerta, ansiedad y quejas somáticas durante el período preescolar y más fluctuaciones del estado de ánimo y la energía, lagrimeo, trastornos del sueño y miedo durante los años escolares. Sin embargo, un meta-análisis que informa de los datos sobre los síntomas prodrómicos en muestras pediátricas y adultas con trastorno bipolar señaló que, aunque hay algunos síntomas prodrómicos altamente reportados, la etapa prodrómica tiende a diferir entre los individuos (64).
Como el trastorno bipolar suele presentarse primero con un episodio depresivo (65), los estudios longitudinales han evaluado la presencia de síntomas prodrómicos de la conversión de depresión unipolar a trastorno bipolar (Figura 1). El principal hallazgo replicado es la relación entre el diagnóstico de depresión psicótica y la conversión a (hipo)manía (66-69). Un metaanálisis reciente identificó que los antecedentes familiares de trastorno bipolar, una edad más temprana de inicio de la depresión y la presencia de síntomas psicóticos son los factores que mejor predicen la conversión de la depresión al trastorno bipolar (70). Si nos centramos sólo en los pacientes diagnosticados de depresión psicótica, se ha descubierto que la conversión a trastorno bipolar está relacionada principalmente con la edad temprana de inicio (67, 68), el deterioro funcional (67), los rasgos mixtos (69, 71) y los síntomas hipomaníacos previos (72).
FIGURA 1. Principales factores de riesgo de conversión de trastorno depresivo mayor a trastorno bipolar
En resumen, el trastorno bipolar de los padres, especialmente el de inicio temprano (p. ej., <21 años), es el factor de riesgo individual más importante para el desarrollo del trastorno bipolar. Además, si el joven tiene síntomas maníacos subsindrómicos, que es el factor prodrómico más consistente, y labilidad del estado de ánimo o irritabilidad, ansiedad y depresión continuas, hay una mayor probabilidad de que este joven desarrolle un trastorno bipolar (Figura 2). Sin embargo, el inicio y la gravedad de estos síntomas son heterogéneos.
FIGURA 2. Posibles factores de riesgo y síntomas prodrómicos del trastorno bipolar
a Se han propuesto varios factores de riesgo ambientales para el trastorno bipolar, como los acontecimientos vitales estresantes, incluido el abuso sexual, el uso de antidepresivos o el abuso de sustancias como la cocaína o el alcohol. Los factores de riesgo biológicos incluyen los antecedentes familiares de trastorno bipolar o los factores del neurodesarrollo, como el retraso del desarrollo infantil. Los antecedentes familiares de trastorno bipolar son uno de los factores de riesgo más fuertes para el trastorno bipolar, mientras que el abuso sexual se ha relacionado sistemáticamente con un peor curso de la enfermedad. Los síntomas prodrómicos del trastorno bipolar pueden ser heterogéneos. Entre los factores predictivos del trastorno bipolar se encuentran la ansiedad y los síntomas depresivos, la labilidad del estado de ánimo y la psicosis o los problemas subjetivos del sueño, pero el factor predictivo más sólido es la presencia de síntomas subumbrales (hipo)maníacos. Los episodios depresivos de inicio temprano y/o los síntomas psicóticos también parecen predecir la conversión a trastorno bipolar. La interacción entre los factores de riesgo y los síntomas prodrómicos puede conducir al trastorno bipolar, pero los mecanismos exactos siguen siendo desconocidos.
Ayudar a predecir la aparición del trastorno bipolar mediante herramientas de cribado
Los predictores anteriores se basan en estudios que se centran en grupos en su conjunto, pero no informan sobre el riesgo individual de desarrollar un trastorno bipolar. Además, los síntomas prodrómicos son heterogéneos, lo que requiere la evaluación de cada riesgo individual (64). Sobre la base de los conocimientos acumulados acerca de los síntomas tempranos del trastorno bipolar, los investigadores se han esforzado por diseñar pruebas y criterios de cribado fiables que puedan ayudar a predecir la conversión en trastorno bipolar. Sin embargo, todavía se carece de escalas clínicas fiables para evaluar los síntomas prodrómicos. Hasta la fecha, se ha probado el valor predictivo de cuatro escalas clínicas en estudios longitudinales: el Inventario de Conducta General, una medida de autoinforme útil para discriminar entre los trastornos del estado de ánimo y del comportamiento; la Lista de Comprobación de la Conducta Infantil-Trastorno Bipolar Pediátrico, un perfil consistente en agresividad grave, falta de atención e inestabilidad del estado de ánimo; la Escala de Personalidad Hipomaníaca; y la Escala de Comprobación de la Hipomanía-32 Revisada (73-78). Las puntuaciones más altas en la escala de depresión del Inventario de Conducta General (74), las puntuaciones más altas en la Escala de Personalidad Hipomaníaca (75, 76), y los síntomas hipomaníacos subumbrales positivos identificados por la Lista de Comprobación de la Hipomanía-32 (77) se relacionaron con un mayor riesgo de trastorno del estado de ánimo futuro entre la descendencia bipolar. A su vez, el Child Behavior Checklist-Bipolar parece ser útil para predecir la psicopatología comórbida y perjudicial más que un diagnóstico específico del DSM-IV (73, 78). Vale la pena mencionar que la mayoría de los participantes sin el fenotipo Child Behavior Checklist-Bipolar no manifestaron trastorno bipolar, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), trastorno de personalidad del grupo B o múltiples condiciones psiquiátricas comórbidas en la evaluación de seguimiento de adultos jóvenes (valores predictivos negativos del 86% al 95%) (78). También se ha propuesto una versión abreviada del Inventario de Conducta General, el Seven Up Seven Down, pero no logró predecir la nueva aparición del trastorno bipolar (79).
No obstante, la combinación de autoinformes y entrevistas clínicas semiestructuradas podría ser un enfoque más preciso para la toma de decisiones clínicas que el uso de una sola escala. Además, la evaluación de los síntomas maníacos subsindrómicos requiere de profesionales capacitados, ya que los síntomas subsindrómicos son difíciles de determinar cuando se evalúan niños o si hay trastornos comórbidos. Al considerar las medidas de autoinforme, se ha discutido mucho sobre el informante ideal (es decir los padres, los hijos, o ambos), pero los hallazgos muestran sistemáticamente la mayor validez del informe de los padres, independientemente de si los padres tienen un diagnóstico de trastorno del estado de ánimo; una de las razones es que el grado de conciencia de los propios síntomas puede influir en el autoinforme de los jóvenes (80).
Además de estas pruebas de detección propuestas, existe un conjunto de criterios de alto riesgo para el trastorno bipolar: los criterios bipolares de riesgo desarrollados por Bechdolf et al. (81). Comprenden criterios generales, como estar en el rango de edad máxima para la aparición del trastorno, así como datos clínicos y conductuales subumbrales y riesgo genético. En una muestra de jóvenes que buscaban ayuda, los individuos que cumplían los criterios bipolares de riesgo pasaban significativamente más a un primer episodio de (hipo)manía que el grupo que daba negativo en los criterios (81). Sin embargo, en muchos índices de riesgo no se exploran importantes características potencialmente diferenciadoras, como la firma bipolar de Mitchell, que incluye rasgos como la melancolía psicomotriz y la depresión atípica (82). Los criterios del Inventario de Fase Temprana para Trastornos Bipolares (83) y la Escala de Síntomas del Síndrome Bipolar, basada en los criterios del Síndrome de Riesgo de Manía (84), son herramientas de cribado prometedoras, pero aún deben ser probadas prospectivamente.
De forma similar a las calculadoras de riesgo existentes en medicina, el Estudio de Descendencia Bipolar de Pittsburgh desarrolló una calculadora de riesgo para predecir el riesgo a 5 años de desarrollar trastorno bipolar en la descendencia de padres con trastorno bipolar (85). Incluyendo medidas dimensionales de manía, depresión, ansiedad y labilidad del estado de ánimo; funcionamiento psicosocial; y edad de los padres con trastorno del estado de ánimo, el modelo predijo la aparición del trastorno bipolar con un área bajo la curva de 0,76. Si se reproduce, en el futuro la calculadora de riesgo será decisiva para el desarrollo de tratamientos preventivos, así como para los estudios biológicos.
Ayuda a la predicción de la aparición del trastorno bipolar mediante biomarcadores
Los biomarcadores biológicos y conductuales son prometedores como herramientas objetivas y útiles para identificar a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar el trastorno bipolar (86). Aunque los biomarcadores y la estadificación aún no han tenido un impacto en los sistemas clasificatorios oficiales de los trastornos mentales, éste es un objetivo declarado de la serie DSM (87).
Biomarcadores de neuroimagen
En una muestra de 98 individuos jóvenes no afectados con alto riesgo familiar de trastorno bipolar y 58 sujetos de control sanos, la presencia de una mayor activación mantenida de la ínsula durante una tarea que implicaba el procesamiento ejecutivo y del lenguaje podía diferenciar a los individuos con alto riesgo de trastorno bipolar que posteriormente desarrollaban depresión de los sujetos de control sanos y de aquellos con alto riesgo familiar que no desarrollaban un trastorno psiquiátrico (88). Mourão-Miranda et al. (89) demostraron que la combinación de técnicas de aprendizaje automático y datos de resonancia magnética funcional recogidos durante una tarea de etiquetado de rostros emocionales en función del género no sólo podía discriminar a los adolescentes de control de los hijos de bipolares, sino que también podía ser útil para predecir qué adolescentes en riesgo acabarían desarrollando trastornos psiquiátricos. En cuanto a las diferencias entre los hijos de padres con esquizofrenia y los hijos de padres con trastorno bipolar, Sugranyes et al. (90) descubrieron, mediante medidas repetidas de neuroimagen, que los hijos de esquizofrénicos mostraban reducciones transversales de la superficie del lóbulo occipital en comparación con los hijos de bipolares y los sujetos de control de la comunidad.
Biomarcadores periféricos
La positividad de los anticuerpos contra la peroxidasa antitiroidea (91), los niveles de cortisol salival (92) y las concentraciones de metabolitos cerebrales medidos por espectroscopia de resonancia magnética de protones (93) no pudieron diferenciar a los descendientes de alto riesgo de los descendientes de control ni predecir la conversión al trastorno bipolar. Sin embargo, los hallazgos preliminares del Dutch Bipolar Offspring Study indican que los monocitos de una gran proporción de pacientes bipolares y su descendencia, en particular los que posteriormente desarrollan un trastorno del estado de ánimo, expresan de forma aberrante ARN mensajeros de genes inflamatorios, de tráfico, de supervivencia y de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos en comparación con los sujetos de control sanos (94). Se descubrió que este estado neuroinmune aberrante en la descendencia bipolar era independiente de los trastornos del estado de ánimo de toda la vida o futuros; por lo tanto, podría revelar una vulnerabilidad para los trastornos del estado de ánimo en lugar de ser un predictor directo (95, 96). En un estudio infantil prospectivo de cohorte de nacimiento de población general del Reino Unido, los niveles más altos del marcador inflamatorio sistémico IL-6 en la infancia se asociaron con síntomas hipomaníacos en la edad adulta joven, incluso después de ajustar las variables sociodemográficas, los problemas psicológicos y conductuales anteriores, el índice de masa corporal y la depresión postnatal materna (97).
Sin embargo, la mayoría de las alteraciones identificadas en la sangre periférica en las poblaciones de alto riesgo son compartidas entre diferentes trastornos psiquiátricos, pudiendo predecir la aparición del trastorno bipolar, la depresión o la esquizofrenia, pero por sí solas no son capaces de predecir de forma fiable la aparición del trastorno bipolar sobre otro trastorno. Un estudio propuso un panel de biomarcadores en sangre para diagnosticar el trastorno bipolar, empleando varios biomarcadores diferentes. Este panel, compuesto principalmente por biomarcadores relacionados con el sistema inmunitario, fue capaz de discriminar entre el trastorno bipolar recientemente diagnosticado (menos de 30 días) y tanto la esquizofrenia recientemente diagnosticada como los sujetos de control sanos (60). Esto sugiere que un solo biomarcador sanguíneo probablemente no será útil para determinar el diagnóstico, sino que se requerirá un compuesto de varios biomarcadores, y probablemente otras fuentes de información, a fin de lograr propiedades de diagnóstico suficientes para la utilidad clínica.
Biomarcadores conductuales
Un nuevo biomarcador emergente en forma de evaluación ecológica momentánea está surgiendo de la capacidad de rastrear datos conductuales a través de dispositivos móviles (98, 99). Por lo tanto, los big data, como la geolocalización, la actividad, el uso de Internet, las llamadas y los pagos, pueden analizarse y proporcionar algoritmos que podrían utilizarse mediante técnicas de aprendizaje automático (100) como fuentes para la vigilancia del riesgo y, por lo tanto, para las intervenciones tempranas personalizadas (101).
Exploración de las estrategias de tratamiento temprano en el trastorno bipolar
El principio subyacente del diagnóstico precoz es aplicar un tratamiento temprano con el fin de prevenir o retrasar la progresión a etapas más avanzadas de la enfermedad asociadas a una mayor discapacidad (102). Sin embargo, existen cuestiones éticas fundamentales relacionadas con las intervenciones preventivas en personas de riesgo. Es necesario sopesar los beneficios potenciales frente a los riesgos de las intervenciones previas a la aparición de la enfermedad. Las consideraciones clave incluyen el conocimiento, la autonomía y el derecho a elegir del individuo, idealmente en un entorno de tratamiento libre de estigmas (103).
Las intervenciones psicoterapéuticas eficaces, normalmente mejor recibidas por los pacientes y con un perfil beneficio-riesgo más favorable, pueden ser un primer paso atractivo en la intervención precoz, aunque su eficacia en estas fases tempranas debe determinarse (83). Los análisis post hoc de muchas intervenciones psicosociales para el trastorno bipolar sugieren una mayor eficacia si se utilizan en una fase más temprana del curso de la enfermedad (104). Los programas de psicoeducación han demostrado ser eficaces en la prevención de recaídas en pacientes con trastorno bipolar establecido y pueden ser más útiles en una fase más temprana del trastorno (105, 106), pero no se han evaluado en poblaciones de riesgo ni en el trastorno bipolar pediátrico. Por lo tanto, la psicoeducación grupal puede estar especialmente indicada en pacientes con un diagnóstico establecido de trastorno bipolar pero con un número limitado de recurrencias (107). La terapia centrada en la familia, que combina sesiones de psicoeducación y entrenamiento en habilidades de comunicación y resolución de problemas, es la única intervención psicológica probada en estas poblaciones. Los resultados de esta terapia siguen siendo controvertidos, aunque sugieren que se relaciona con una mayor estabilidad afectiva y síntomas más leves durante el seguimiento (108, 109) cuando se evalúa en jóvenes con alto riesgo familiar de trastorno bipolar y diagnóstico de trastorno bipolar no especificado, trastorno depresivo mayor o trastorno ciclotímico, o en adolescentes con trastorno bipolar I o II. Otras intervenciones, como la psicoterapia psicoeducativa multifamiliar (110) o la terapia de ritmo interpersonal y social (111), han mostrado algunos resultados preliminares pero prometedores en la reducción de las tasas de conversión y la gravedad de los síntomas entre los adolescentes de alto riesgo con antecedentes familiares positivos de trastorno bipolar. Las psicoterapias no están exentas de efectos secundarios (112); en las primeras fases, cuando el diagnóstico no está establecido, debe evitarse hacer hincapié en los diagnósticos, y es más útil centrarse en los síntomas identificados y en las estrategias útiles (113). Varias intervenciones psicosociales en línea que están cada vez más disponibles tienen datos provisionales sobre su eficacia (114, 115).
La elección de tratamientos farmacológicos preventivos en individuos de riesgo es especialmente compleja. En la etapa de riesgo, podemos estar tratando a una población que podría no convertirse en trastorno bipolar, y el tratamiento de los síntomas prodrómicos o de las afecciones comórbidas puede implicar medicamentos con un riesgo potencial de precipitar un episodio maníaco, como los psicoestimulantes o, en particular, los antidepresivos. Por lo tanto, aunque se sabe que algunos tratamientos farmacológicos, como el litio, son más eficaces cuando se inician en una fase temprana de la enfermedad (116), es necesario sopesar cuidadosamente la tolerabilidad a largo y corto plazo de cada tratamiento y su potencial para prevenir el trastorno bipolar frente al riesgo individual de desarrollarlo. Algunos estudios piloto han evaluado las propiedades protectoras del valproato sódico y la quetiapina contra la aparición de la manía, con resultados dispares (117-119). Además, el tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo o antipsicóticos tiene efectos adversos conocidos a corto y largo plazo (120), por lo que su uso como tratamiento de primera línea en jóvenes de riesgo podría no ser recomendable (121). Por ejemplo, el valproato sódico se ha asociado a anomalías endocrinas reproductivas y debe utilizarse con precaución en mujeres en edad fértil (122, 123). Otro escenario se plantea cuando se trata de jóvenes con trastorno bipolar no especificado. Estos jóvenes tienen tanto deterioro psicosocial, tantos trastornos comórbidos y tanto riesgo de suicidio y abuso de sustancias como los que padecen el trastorno bipolar I, y corren un alto riesgo de convertirse en trastorno bipolar I o II (62, 124). Por lo tanto, hasta que se disponga de más investigaciones, se recomienda tratarlos con los tratamientos psicológicos y farmacológicos existentes para los jóvenes con trastorno bipolar, en función de factores como el impacto de los síntomas en el funcionamiento y el bienestar del joven y el riesgo individual de convertir en trastorno bipolar I o II.
Considerando la viabilidad del uso de suplementos nutricionales para la prevención primaria y la relación reportada entre la deficiencia de folato o los ácidos grasos omega-3 y los síntomas del estado de ánimo, estos compuestos se han propuesto como un posible tratamiento en muestras de riesgo (121, 125). Sin embargo, en un ensayo doble ciego de grupos paralelos controlado con placebo, Sharpley et al. (125) no encontraron ningún impacto de la suplementación con ácido fólico en la incidencia de los trastornos del estado de ánimo en una muestra de jóvenes con mayor riesgo familiar de padecerlos. Sin embargo, el análisis post hoc sugirió que el ácido fólico podría ayudar a retrasar el tiempo de aparición del trastorno del estado de ánimo (125). Un estudio reciente informó de que los ácidos grasos omega-3 no lograron prevenir la conversión de un estado mental de riesgo a una psicosis umbral (126), aunque los resultados están limitados por la baja tasa de conversión en el grupo de placebo. Por lo tanto, la eficacia de los ácidos grasos omega-3 en poblaciones de alto riesgo requiere más investigación (127). Las estrategias antiinflamatorias, como la aspirina, han demostrado su potencial para reducir el riesgo de depresión en estudios epidemiológicos. La aspirina se está estudiando como posible estrategia preventiva de la depresión en un ensayo clínico muy amplio con más de 19.000 personas (128). Por lo tanto, el examen de los posibles efectos protectores de los suplementos nutricionales y farmacológicos tolerables sigue siendo una línea de investigación prometedora (121). Los tratamientos potenciales para la disfunción cognitiva (potenciadores cognitivos) podrían surgir en un futuro próximo y plantear nuevas cuestiones éticas sobre cuándo y en quién utilizarlos (129).
En cuanto a los predictores de la respuesta al tratamiento, todavía no hay resultados sólidos (130, 131), pero los resultados comunicados sugieren una serie de regiones que merecen una mayor investigación, como el gen que codifica una subunidad del receptor de glutamato ionotrópico ligado, GluR2/GLURB (131). Un reciente estudio de todo el genoma del Consorcio Internacional de Genética del Litio sobre 2.563 pacientes encontró un único locus de cuatro polimorfismos de un solo nucleótido vinculados en el cromosoma 21 que cumplían los criterios de significación de todo el genoma para la asociación con la respuesta al litio (132). Además, en un estudio prospectivo independiente de 73 pacientes tratados con monoterapia de litio durante un período de hasta 2 años, ser portador de los alelos asociados a la respuesta se asoció con una tasa significativamente menor de recaídas (132). La farmacogenética de las vías farmacodinámicas, como las enzimas P450 y los polimorfismos de la barrera hematoencefálica, se está explorando como predictor de la respuesta a los antidepresivos (133), aunque todavía no para los estabilizadores del ánimo. Sin embargo, las limitaciones de sensibilidad y especificidad hacen que estos hallazgos genéticos no sean todavía lo suficientemente sólidos como para guiar las decisiones de tratamiento.
Resumen y direcciones futuras
Los hallazgos de esta revisión apoyan la noción de un estado prodrómico y un curso progresivo en el trastorno bipolar. Este curso dinámico encaja en el modelo de estadificación clínica propuesto por varios autores (14, 134-137), que supone que las enfermedades progresan desde una etapa de riesgo hasta una etapa tardía y resistente.
Una historia familiar positiva de trastorno bipolar, particularmente si los padres tienen un trastorno bipolar de inicio temprano, es el factor de riesgo más significativo para desarrollar un trastorno del espectro bipolar. En cuanto a los síntomas prodrómicos, el resultado más sólido es que los síntomas (hipo)maníacos subumbrales son el factor predictivo más fuerte de la conversión bipolar, tanto en los estudios centrados en la descendencia bipolar como en los jóvenes de la comunidad. En consecuencia, esto se traduce en la necesidad de detectar síntomas maníacos atenuados al evaluar a los pacientes jóvenes que buscan ayuda por labilidad del estado de ánimo, ansiedad, depresión o trastornos del comportamiento, especialmente entre los descendientes de bipolares (138). Además, los hallazgos preliminares indican que la descendencia bipolar con un estado inflamatorio aberrante o cambios en el volumen o la actividad de la amígdala puede ser más vulnerable a desarrollar un trastorno del estado de ánimo, lo que sugiere un papel potencial para estas alteraciones como biomarcadores putativos para la predicción de la enfermedad en individuos con riesgo genético (121, 139).
Sin embargo, aunque existe un prometedor conjunto emergente de síntomas putativos prodrómicos, biomarcadores y factores de riesgo ambientales, las posibles asociaciones aditivas o sinérgicas entre todos estos factores siguen siendo un misterio (121). Por lo tanto, se necesitan más estudios para construir una imagen clara de los estados bipolares de alto riesgo que pueda ayudar a los clínicos a diferenciar a los individuos verdaderamente en riesgo de las personas con estados benignos y autolimitados (140, 141). Además, dado que los síntomas prodrómicos son muy heterogéneos y particulares de cada individuo, se necesita una evaluación individualizada del riesgo. Las nuevas técnicas bioinformáticas, como los enfoques de aprendizaje automático, presentan un valioso aliado en el campo de la intervención temprana para superar dichas limitaciones (142, 143).
La intervención temprana es un caldo de cultivo ideal para nuevos ensayos clínicos aleatorios que busquen la estrategia de tratamiento más eficaz para los estadios iniciales. Actualmente no existen tratamientos específicos para los jóvenes sintomáticos que no cumplen los criterios diagnósticos del trastorno bipolar no especificado, pero que tienen un riesgo muy alto de desarrollar un trastorno bipolar porque uno o ambos padres están diagnosticados de trastorno bipolar, en particular de inicio temprano. Dado que estos niños ya presentan psicopatología en forma de síntomas de depresión, ansiedad, labilidad del estado de ánimo o manía subsindrómica, requieren los tratamientos existentes para abordar estos síntomas, ya sea la farmacoterapia o las terapias psicológicas como las terapias cognitivo-conductuales, la terapia centrada en la familia, los programas de autoayuda o los primeros auxilios de salud mental. Lo que aún no sabemos es si estos tratamientos también previenen la aparición del trastorno bipolar. Por lo tanto, la necesidad de realizar estudios para prevenir o al menos retrasar la aparición del trastorno bipolar debería considerarse una prioridad en psiquiatría, especialmente en los países con mayor prevalencia de trastorno bipolar pediátrico (144). Además, como señalan Lambert et al. (145), una vez que se identifique la terapia más eficaz, deben realizarse más esfuerzos para garantizar que las poblaciones de riesgo tengan acceso a estas intervenciones. Proporcionar atención especializada en los servicios clínicos de salud mental para jóvenes puede ser preferible a la atención ambulatoria estándar, ya que las pruebas sugieren que el tratamiento especializado es más eficaz desde el punto de vista clínico y rentable (146, 147). El aumento muy gradual de la dosis y el uso cauteloso de la farmacoterapia, potencialmente aumentado por la farmacogenética si surgen datos positivos, puede ayudar a la elección del tratamiento cuando el tratamiento farmacológico sea necesario. En las primeras fases, la prevención de los posibles efectos secundarios es primordial, ya que una experiencia adversa inicial impone las creencias sobre la medicación e influye poderosamente en la adherencia y el compromiso futuros (148). En el caso del trastorno bipolar, hay algunos indicios de que los factores críticos para el resultado de la enfermedad, como el deterioro cognitivo, están muy influidos por el curso de la enfermedad y la morbilidad (149, 150). Por lo tanto, la aplicación temprana de estrategias de prevención según el estadio de la enfermedad y el fenotipo clínico puede ayudar a prevenir el deterioro funcional. Para los estadios muy tempranos, promover y potenciar la reserva cognitiva puede ser un camino a seguir (151-154).
Las estrategias de intervención temprana en el trastorno bipolar se enfrentan a la falta de especificidad de los síntomas prodrómicos, ya que las evidencias que surgen de los estudios realizados en poblaciones de altísimo riesgo de psicosis indican que podría existir un síndrome de riesgo común para diversas enfermedades psiquiátricas mayores antes del desarrollo de los síntomas completos más característicos de alguna enfermedad en particular (141). Fernandes y Berk (142) plantearon la hipótesis de que esto también podría ser cierto para los biomarcadores, siendo los biomarcadores útiles para la estadificación comunes a los diferentes trastornos psiquiátricos. De hecho, muchos de los biomarcadores encontrados en poblaciones con riesgo de trastorno bipolar son predictivos de los principales trastornos psiquiátricos en general y son comunes en los trastornos médicos no transmisibles comúnmente comórbidos, como la diabetes y los trastornos cardiovasculares. Esto plantea la cuestión de si deberían ser preferibles intervenciones más generales orientadas a mejorar las estrategias de gestión del estrés o a reducir el estado proinflamatorio identificado en los individuos de riesgo. Sin embargo, los hallazgos relativos al neurodesarrollo indican que ya pueden existir sutiles diferencias potenciales entre algunas enfermedades psiquiátricas en las fases más tempranas (155). En cualquier caso, esto pone de manifiesto la urgencia de realizar estudios para comprobar si una determinada intervención temprana ayudaría a reducir la vulnerabilidad a las enfermedades psiquiátricas en general y no sólo al trastorno bipolar, ya que los hijos de bipolares tienen un alto riesgo de desarrollar una amplia gama de enfermedades psiquiátricas. Como se mencionó anteriormente, probar el potencial protector de una variedad de intervenciones psicológicas como las terapias cognitivo-conductuales, la terapia centrada en la familia, los programas de autoayuda o los primeros auxilios de salud mental, o compuestos como los ácidos grasos omega-3, la N-acetilcisteína o la minociclina, podría ser una línea de investigación factible. Las modificaciones del estilo de vida, como dejar de fumar, fomentar la actividad física y una dieta saludable, están indicadas en todo el espectro psiquiátrico y también en los trastornos médicos comúnmente comórbidos (156).
En general, esta revisión apoya la idea de la existencia de un estado de riesgo en el trastorno bipolar, sentando así las bases para dar vida a una intervención temprana. Sin embargo, no podemos negar que son necesarios más esfuerzos para avanzar en el difícil camino de la prevención primaria. Dado que los trastornos psiquiátricos y los trastornos médicos comúnmente comórbidos comparten determinantes de riesgo y vías biológicas operativas, se justifica un marco compartido para la prevención y el control de la enfermedad. Un enfoque multidisciplinar y multiobjetivo es esencial para la aplicación a gran escala en entornos del mundo real (156). Es incuestionable la necesidad de nuevos estudios prospectivos con un tamaño de muestra mayor y con criterios de reclutamiento y herramientas de evaluación estandarizados. Estos estudios deberían evaluar la validez de los factores predictivos propuestos para determinar mejor qué individuos tienen mayor riesgo de conversión y, por tanto, más probabilidades de beneficiarse de las intervenciones tempranas. Igualmente, se justifica la realización de más estudios sobre intervenciones psicológicas y farmacológicas tempranas, ya sea solas o combinadas.
En conclusión, teniendo en cuenta que la aparición del trastorno bipolar suele producirse durante la adolescencia -un período de desarrollo personal, social y profesional que a menudo se ve truncado por la enfermedad-, es imperativo introducir intervenciones tempranas en psiquiatría. Para cuando The American Journal of Psychiatry conmemore sus 200 años de publicación, esperamos ver que la intervención temprana en psiquiatría se haya integrado en la práctica clínica habitual.
El Dr. Vieta ha recibido apoyo del Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Economía y Competitividad de España (PI 12/00912), integrado en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el ISCIII-Subdirección General de Evaluación y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER); Centro para la Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Secretaria d’Universitats i Recerca del Departament d’Economia i Coneixement (2014_SGR_398), Séptimo Programa Marco Europeo (ENBREC), y el Stanley Medical Research Institute. El Dr. Grande cuenta con el apoyo del Instituto de Salud Carlos III, el Ministerio de Economía y Competitividad de España (Contrato Juan Rodés) (JR15/00012) y una beca (PI16/00187) integrada en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciada por el ISCIII-Subdirección General de Evaluación y FEDER. El Dr. Carvalho cuenta con una beca de investigación del Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq; Brasil). El Dr. Fernandes cuenta con el apoyo de una beca postdoctoral de la Universidad de Deakin, Australia, y de una beca de investigación MCTI/CNPQ/Universal 14/2014461833/2014-0 del CNPq, Brasil. El Dr. Berk cuenta con el apoyo de una beca de investigación principal del National Health and Medical Research Council (NHMRC) (subvención 1059660).
El Dr. Vieta ha recibido subvenciones y honorarios de AstraZeneca, Ferrer, Forest Research Institute, Gedeon Richter, GlaxoSmithKline, Janssen, Lundbeck, Otsuka, Pfizer, Sanofi-Aventis, Sunovion y Takeda, así como del CIBERSAM, Grups Consolidats de Recerca 2014 (SGR 398), el Séptimo Programa Marco Europeo (ENBREC) y el Stanley Medical Research Institute. El Dr. Grande ha sido consultor para Ferrer y ha sido ponente para Ferrer y Janssen-Cilag. Dr. Berk ha recibido subvenciones/investigaciones de la Stanley Medical Research Foundation, MBF, NHMRC, NHMRC Senior Principal Research Fellowship grant 1059660, Cooperative Research Centre, Simons Autism Foundation, Cancer Council of Victoria, Rotary Health, Meat and Livestock Board, Woolworths, BeyondBlue, Geelong Medical Research Foundation, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Organon, Novartis, Mayne Pharma y Servier; ha sido ponente para AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Lundbeck, Pfizer, Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay y Wyeth; ha sido consultor para AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Bioadvantex, Merck, GlaxoSmithKline, Lundbeck, Janssen-Cilag y Servier y es coinventor de dos patentes provisionales relativas al uso de NAC y compuestos relacionados para indicaciones psiquiátricas, que, aunque están asignadas al Instituto de Investigación en Salud Mental, podrían dar lugar a una remuneración personal en caso de comercialización. El Dr. Birmaher ha recibido ayudas a la investigación del NIMH y regalías de Random House, Lippincott Williams & Wilkins y UpToDate. Dr. Tohen ha sido asesor de AstraZeneca, Abbott, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Otsuka, Roche, Lundbeck, Elan, Allergan, Alkermes, Merck, Minerva, Neuroscience, Pamlab, Alexza, Forest, Teva, Sunovion, Gedeon Richter y Wyeth; fue empleado a tiempo completo en Eli Lilly (1997-2008); y su cónyuge es un antiguo empleado de Lilly (1998-2013). El Dr. Suppes ha recibido subvenciones del NIMH, del Programa de Estudios Cooperativos de la Administración de Veteranos, de Pathway Genomics, del Instituto de Investigación Médica Stanley, de Elan Pharma International y de Sunovion; honorarios de consultoría de Lundbeck, Sunovion y Merck; CME y honorarios de Medscape Education, Global Medical Education y CMEology; regalías de Jones and Bartlett y UpToDate; y reembolsos por viajes de Lundbeck, Sunovion y Merck. Los demás autores no informan de relaciones financieras con intereses comerciales.
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