Hipotiroidismo inducido por fármacos

En resumen

La glándula tiroides produce dos hormonas relacionadas, la tiroxina (T4) y la triyodotironina (T3), que desempeñan un papel fundamental en la homeostasis termogénica y metabólica. La T3 y la T4 se sintetizan y liberan normalmente en respuesta a una señal combinada de la hipófisis hipotalámica mediada por la hormona estimulante del tiroides (TSH) de la hipófisis y la hormona liberadora de tirotropina del hipotálamo. Existe una retroalimentación negativa de la concentración de la hormona tiroidea, principalmente T3, a la producción de TSH haciendo que las concentraciones de T4 total, T3 total, T4 libre y T3 libre se muevan en oposición a la concentración de TSH.

El hipotiroidismo es una condición en la que la glándula tiroidea es funcionalmente inadecuada. Las causas del hipotiroidismo incluyen trastornos autoinmunes, como la tiroiditis de Hashimoto, la tiroiditis atrófica y la tiroiditis posparto; la deficiencia de yodo, la causa más común de hipotiroidismo en zonas subdesarrolladas; defectos congénitos; medicamentos o tratamientos que pueden provocar hipotiroidismo; hipotiroidismo central en el que el tiroides no es estimulado por la hipófisis o el hipotálamo; y procesos infiltrativos que dañan el tiroides, la hipófisis o el hipotálamo. Estas diferentes causas de hipotiroidismo suelen estar interrelacionadas. Por lo general, la causa exacta del hipotiroidismo no puede determinarse definitivamente.

El hipotiroidismo inducido por fármacos es una glándula tiroidea poco activa causada por ciertos medicamentos. Los medicamentos que pueden causar hipotiroidismo pueden ser fármacos normalmente utilizados para tratar el hipertiroidismo o que están relacionados con la función tiroidea y un grupo de fármacos no relacionados con el tiroides. Los fármacos utilizados para tratar el hipertiroidismo o que están relacionados con la función tiroidea que pueden provocar hipotiroidismo inducido por medicamentos son el propiltiouracilo, el yodo radiactivo, el yoduro de potasio y el metimazol. Los yoduros, en general, alteran la función tiroidea. La T3 total y la T4 total son tirosinas 3 y 4 yodadas. Incluso las soluciones que contienen yoduro utilizadas para la esterilización o los yoduros utilizados en los tintes y medios de contraste pueden causar hipotiroidismo. El yoduro también puede causar hipertiroidismo.

El grupo de fármacos no utilizados para tratar la disfunción tiroidea, que pueden dar lugar a hipotiroidismo inducido por fármacos, incluye la amiodarona, el nitroprusiato, las sulfonilureas, la talidomida, la interleucina, el litio, el perclorato y la terapia con interferón-alfa.

El hipotiroidismo inducido por fármacos se presenta con los mismos signos y síntomas que se observan en otras condiciones de hipotiroidismo (es decir, fatiga, intolerancia al frío, aumento de peso, depresión y piel seca).

¿Qué pruebas debo solicitar para confirmar mi diagnóstico clínico? Además, ¿qué pruebas de seguimiento pueden ser útiles?

La TSH y la T4 libre son las herramientas diagnósticas de laboratorio habituales en el diagnóstico del hipotiroidismo. En el hipotiroidismo debido al hipotiroidismo inducido por fármacos, la T4 libre disminuirá y la TSH aumentará en un esfuerzo por proporcionar al cuerpo las hormonas tiroideas adecuadas. La T3 no es tan fiable en el diagnóstico del hipotiroidismo. Sin embargo, la medición de TSH, T4 libre u otros analitos no identificará la causa del hipotiroidismo como inducido por fármacos.

En un paciente con un estado tiroideo estable, la TSH es la prueba más sensible en el diagnóstico de hipotiroidismo, ya que la relación entre la TSH y la T4 libre es log/lineal. La variación intraindividual de la T4 libre es bastante pequeña, por lo que cualquier pequeña deficiencia de T4 libre será percibida por la hipófisis anterior en relación con el punto de ajuste del individuo y provocará una respuesta inversa amplificada de la TSH.

En un paciente con un estado tiroideo inestable, la T4 libre es el indicador más fiable.

¿Hay algún factor que pueda afectar a los resultados del laboratorio? En particular, ¿toma su paciente alguna medicación -fármacos de venta libre o hierbas- que pueda afectar a los resultados del laboratorio?

Las interferencias pueden oscurecer el diagnóstico de hipotiroidismo inducido por fármacos o complicar el seguimiento de la eficacia del tratamiento sustitutivo de la tiroides.

La mayoría de las pruebas tiroideas actuales se realizan mediante inmunoensayos en los que ligandos marcados y no marcados compiten por un número limitado de sitios de anticuerpos, o ensayos inmunométricos en los que un anticuerpo se une a una superficie sólida en lugar de un anticuerpo. La reactividad cruzada de los autoanticuerpos o anticuerpos heterófilos puede afectar a la precisión del diagnóstico de las pruebas basadas en la unión competitiva. El término anticuerpos heterófilos se aplica a menudo de forma imprecisa a los anticuerpos relativamente débiles con múltiples sitios de actividad, conocidos como autoanticuerpos, que se observan en los trastornos autoinmunes; a los anticuerpos ampliamente reactivos inducidos por infecciones o por la exposición a una terapia que contiene anticuerpos monoclonales de ratón (HAMA); o a las inmunoglobulinas humanas antianimales producidas contra antígenos específicos bien definidos tras la exposición a agentes terapéuticos que contienen antígenos animales o por inmunización coincidente mediante la exposición a antígenos animales.

Estos últimos, los anticuerpos humanos antianimales (HAAA), son fuertes reactores. Los HAMA y los HAAA afectan a los ensayos inmunométricos más que a los simples inmunoensayos competitivos. En los ensayos inmunométricos, los HAMA y HAAA pueden formar un puente entre los anticuerpos de captura y los de señal. Los autoanticuerpos y las interferencias de anticuerpos heterofílicos a veces pueden detectarse simplemente utilizando un método de otro fabricante que emplee un anticuerpo ligeramente diferente. Las pruebas en las que las diluciones son aceptables, como la T4 total, la T3 total o la TSH, pero no la T4 libre o la T3 libre, pueden comprobarse en cuanto a la linealidad de la respuesta para ayudar a identificar la interferencia de anticuerpos heterófilos.

La mayoría de las hormonas tiroideas circulantes están unidas a proteínas. Sólo la hormona que está libre es biológicamente activa. Las variaciones en la proteína de unión causarán variaciones en las concentraciones de las hormonas totales. En general, la TSH sérica se ve menos afectada por los problemas de unión que la T3 y la T4, y la T4 se une más fuertemente que la T3. La T3 y la T4 circulan en el cuerpo unidas a la globulina de unión a la tiroides (TBG); a la transtiretina, formalmente conocida como prealbúmina de unión a la tiroixina; y a la albúmina sérica. Los cambios fisiológicos hacia una mayor unión de la hormona total disminuirán la hormona libre disponible. Teóricamente, la T3 libre y la T4 libre no se ven afectadas analíticamente por la unión. En realidad, todos los métodos libres son dependientes de la unión en diversos grados.

La fenitoína, la carbamazepina, la aspirina y la furosimida compiten con la hormona tiroidea por los sitios de unión a las proteínas y, por lo tanto, aumentan agudamente la hormona libre y reducen las hormonas totales. Finalmente, se restablece un equilibrio normal en el que los niveles libres se normalizan a expensas de los niveles totales.

La heparina estimula la lipoproteína lipasa, liberando ácidos grasos libres, que inhiben la unión a la proteína T4 total y elevan la T4 libre.

Se sabe que los ácidos grasos libres afectan a algunos métodos.

Los estrógenos aumentan la TBG incrementando las hormonas tiroideas totales.

¿Qué resultados de laboratorio son absolutamente confirmatorios?

No existen pruebas confirmatorias para el hipotiroidismo inducido por fármacos, ya que el hipotiroidismo inducido por fármacos no puede diferenciarse de otros hipotiroidismos, más que por implicación. Si un fármaco conocido por causar hipotiroidismo inducido por fármacos está presente y/o si el hipotiroidismo se corrige con la eliminación del fármaco implicado, entonces se presume que el hipotiroidismo está inducido por fármacos.

De otro modo, se ha sugerido que la mejor confirmación del hipotiroidismo, en general, es una evaluación de la respuesta a una administración de prueba de suplemento de tiroxina en pacientes con síntomas de hipotiroidismo.

¿Qué pruebas debo solicitar para confirmar mi diagnóstico clínico? Además, ¿qué pruebas de seguimiento podrían ser útiles?

Los pacientes con anticuerpos contra la tiroperoxidasa (TPOAbs) positivos tienen un mayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo inducido por medicamentos con varios de los fármacos no relacionados con el tiroides. Los pacientes con TPOAbs positivos corren un riesgo especial cuando existe una tiroiditis de Hashimoto preexistente o cuando toman amiodarona. La amiodarona es un antiarrítmico que contiene yodo.

La Academia Nacional de Bioquímica Clínica tiene directrices específicas para los pacientes que toman amiodarona. Estas directrices recomiendan:

• si la TSH es anormal, debe realizarse un examen físico completo con TSH, TPOAb, T4 libre y T3 libre de referencia antes de iniciar el tratamiento con amiodarona

• el estado de la tiroides debe controlarse cada 6 meses mediante la TSH después de iniciar la amiodarona.

• La TPOAb es un factor de riesgo para desarrollar hipotiroidismo inducido por el fármaco en cualquier momento durante el tratamiento con amiodarona

También puede producirse hipertiroidismo inducido por amiodarona (AIH).

Los síntomas de hipotiroidismo pueden incluir uñas quebradizas, engrosamiento y adelgazamiento del cabello, ojos hinchados, debilidad y estreñimiento. Los síntomas que se manifiestan más tarde en el curso de la enfermedad son ronquera; trastornos menstruales; hinchazón de las manos, la cara y los pies; engrosamiento de la piel; adelgazamiento de las cejas; aumento de los niveles de colesterol; dolores y rigidez muscular y/o articular; lentitud en el habla; y disminución de la audición.

¿Hay algún factor que pueda afectar a los resultados del laboratorio? En particular, ¿toma su paciente alguna medicación -fármacos de venta libre o hierbas- que pueda afectar a los resultados del laboratorio?

Una combinación de T4 libre alta y TSH alta puede ser una indicación de incumplimiento terapéutico. La ingesta aguda de levotiroxina (L-T4) omitida justo antes de una visita clínica elevará la T4 libre pero no normalizará la TSH debido a un «efecto de retardo». La T4 libre es el indicador a corto plazo, mientras que la TSH es un indicador a largo plazo. Dado que la TSH es el indicador a largo plazo, no se ve influida por el momento de la ingestión de L-T4.

Cuando se analice la T4 libre, la dosis diaria de L-T4 debe retenerse hasta después de la toma de muestras, ya que la T4 libre aumenta significativamente por encima del valor de referencia hasta 9 horas después de ingerir L-T4. Lo ideal es que la L-T4 se tome antes de comer, a la misma hora todos los días y con al menos 4 horas de diferencia con respecto a otros medicamentos. Muchos medicamentos, e incluso vitaminas y minerales, pueden influir en la absorción de la L-T4. La L-T4 no debe tomarse con suplementos de hierro. Los pacientes no deben cambiar de marca de L-T4, y las recetas no deben escribirse de forma genérica, ya que esto permitiría cambiar de marca. Aunque las concentraciones declaradas de L-T4 pueden ser las mismas, existen ligeras variaciones entre los fabricantes farmacéuticos en términos de biodisponibilidad.

Las recomendaciones de almacenamiento de los medicamentos deben seguirse escrupulosamente. Los medicamentos deben almacenarse lejos de la humedad, la luz y el aumento de las temperaturas. Al pedir la medicación, es mejor evitar el verano para su envío.

Los niveles de TSH o de T4 libre pueden ser engañosos desde el punto de vista del diagnóstico durante los períodos de transición de la función tiroidea inestable. A menudo, estos períodos de transición se producen en la fase inicial del tratamiento del hiper o hipotiroidismo o del cambio de la dosis de L-T4. La secreción hipofisaria de TSH tarda entre 6 y 12 semanas en reequilibrarse al nuevo estado de la hormona tiroidea. Pueden producirse periodos similares de inestabilidad del estado tiroideo tras un episodio de tiroiditis.

Los niveles de TSH o T4 libre pueden inducir a error diagnóstico en casos de anomalías en la función hipotalámica o hipofisaria en los que no se observa la retroalimentación negativa habitual y la TSH puede permanecer dentro de los rangos normales.

La T4 libre y la TSH tienen una especificidad reducida en pacientes hospitalizados con enfermedades no tiroideas. La mayoría de los pacientes hospitalizados tienen niveles bajos de T3 total y T3 libre en suero. Estas anomalías se observan tanto en las enfermedades agudas como en las crónicas no tiroideas y se cree que son el mal funcionamiento de la inhibición central de la hormona liberadora hipotalámica.

Las directrices de la Academia Nacional de Bioquímica Clínica para las pruebas de los pacientes hospitalizados con enfermedades no tiroideas indican:

• Las enfermedades agudas o crónicas no tiroideas tienen efectos complejos en las pruebas de la función tiroidea. Siempre que sea posible, las pruebas diagnósticas deben aplazarse hasta que la enfermedad se haya resuelto, excepto en los casos en los que se sugiera la presencia de una disfunción tiroidea.

• Los médicos deben ser conscientes de que algunas pruebas tiroideas no son intrínsecamente interpretables en pacientes gravemente enfermos o en pacientes que reciben múltiples medicamentos.

• La HTA en ausencia de tratamiento con dopamina o glucocorticoides es la prueba más fiable.

• La prueba de TSH en el paciente hospitalizado debe tener una sensibilidad funcional de menos de 0,02 mIU/L; de lo contrario, los pacientes enfermos e hipertiroideos con TSH profundamente baja no pueden diferenciarse de los pacientes con supresión transitoria leve de TSH causada por una enfermedad no tiroidea.

• Una T4 libre anormal en presencia de una enfermedad somática grave no es fiable. En los pacientes hospitalizados, la prueba de T4 libre anormal debe reflejar la T4 total. Si tanto la T4 libre como la T4 total son anormales en la misma dirección, puede existir una enfermedad tiroidea. Las anomalías discordantes de la T4 libre y la T4 total son más probablemente el resultado de una enfermedad, una medicación o un artefacto de la prueba.

• Las anomalías de la T4 total deben considerarse junto con la gravedad de la enfermedad del paciente. Una T4 baja en pacientes que no están en cuidados intensivos es sospechosa de hipotiroidismo, ya que los niveles bajos de T4 total en enfermedades no tiroideas en pacientes hospitalizados se observan con mayor frecuencia en la sepsis. Si una T4 total baja no se asocia con una TSH elevada y el paciente no está profundamente enfermo, debe considerarse un hipotiroidismo secundario a una deficiencia hipofisaria o hipotalámica.

• La T3 inversa formada por la pérdida de un grupo de yodo de la T4, en la que se invierte la posición de los átomos de yodo en el anillo aromático, rara vez es útil en el ámbito hospitalario, porque los valores paradójicamente normales o bajos pueden ser el resultado de una función renal deteriorada y de concentraciones bajas de proteínas de unión.

Durante el embarazo, los estrógenos aumentan la TBG hasta 2 ó 3 veces los niveles previos al embarazo. Esto desplaza la unión de tal manera que la T3 total y la T4 total son aproximadamente 1,5 veces los niveles no pregestacionales a las 16 semanas de gestación.

La TSH también se altera durante el embarazo. La TSH disminuye en el primer trimestre debido a la actividad estimulante de la tiroides de la gonadotropina coriónica humana (HCG). La disminución de la TSH se asocia a un modesto aumento de la T4 libre por el aumento de la TBG. En aproximadamente el 2% de los embarazos, el aumento de la T4 libre conduce a una condición conocida como tirotoxicosis transitoria gestacional. Esta condición puede estar asociada a la hiperémesis.

En el segundo y tercer trimestre, los niveles de hormona libre disminuyen un 20-40% por debajo de los rangos de referencia.

Las pacientes embarazadas que reciben reemplazo de L-T4 pueden requerir un aumento de la dosis para mantener una TSH y una T4 libre normales.

La TSH tiene una vida media muy corta, de 60 minutos, y está sujeta a una variación circadiana y diurna que alcanza un pico por la noche y un nadir entre las 10 AM y las 4 PM. La T4 tiene una vida media mucho más larga, de 7 días.

Hay que tener en cuenta que existe una disminución continua de la relación TSH/T4 libre desde la mitad de la gestación hasta la finalización de la pubertad. En la edad adulta, la TSH aumenta en los ancianos. Para estos analitos deben utilizarse rangos de referencia relacionados con la edad, o al menos rangos de referencia ajustados a la relación.

Para que un cambio en el valor tenga importancia clínica, la diferencia debe tener en cuenta las variabilidades analíticas y biológicas. La magnitud de la diferencia en los valores de las pruebas tiroideas que reflejan una importancia clínica cuando se controla la respuesta de un paciente a la terapia son:

• T4 28 nmol/L (2.2 μg/dL)

• T4 libre 6 pmol/L (0,5 ng/dL)

• T3 0.55 nmol/L (35 ng/dL)

• T3 libre 1,5 ( pmol/L (0,1 ng/dL)

• TSH 0,75 mIU/L