Guerra de Powhatan, (1622-44), lucha sin cuartel entre la confederación de indios Powhatan y los primeros colonos ingleses en la sección de tidewater de Virginia y el sur de Maryland. El conflicto se saldó con la destrucción del poder indio. Los colonos ingleses que se establecieron en Jamestown (1607) estaban al principio fuertemente motivados por su necesidad de maíz nativo para mantener la paz con los Powhatan, que habitaban más de 100 aldeas en los alrededores. El énfasis en la cooperación se vio reforzado por los esfuerzos del jefe Powhatan y su hija Pocahontas.
Para la época de la muerte de Powhatan (1618), los colonos habían descubierto el muy rentable cultivo del tabaco y presionaban cada vez más en el territorio indio en busca de nuevas y ricas tierras para cultivar. En resistencia a esta incursión, el nuevo jefe de la confederación, Opechancanough, hermano mayor de Powhatan, dirigió en 1622 a su pueblo en un ataque repentino contra los colonos de toda la zona, masacrando a 347 de un total de unos 1.200. La guerra fue intermitente durante 14 años; en 1644 se rompió la calma con un último levantamiento indio en el que murieron 500 blancos. La decidida oposición británica, ayudada por los indios cristianizados, acabó con el poder de la confederación beligerante ese mismo año, y Opechancanough fue asesinado.