Cualquier anticuerpo de glóbulos rojos que se une mejor a su antígeno objetivo a niveles inferiores a la temperatura corporal (37 C) se denomina comúnmente «anticuerpo frío» (esto, por supuesto, contrasta con los anticuerpos «calientes» que reaccionan mejor a la temperatura corporal o cerca de ella). Algunos prefieren el término anticuerpos «a temperatura ambiente», ya que no todos ellos reaccionan mejor en el «frío» (4 C, por ejemplo). La mayoría de los anticuerpos contra el frío no son clínicamente significativos (es decir, no causan reacciones hemolíticas por transfusión ni enfermedades hemolíticas del feto/recién nacido. La mayoría de los anticuerpos contra el frío son del tipo IgM, lo que explica que no causen HDFN (la IgM no atraviesa la placenta). Los anticuerpos anti-Lea, -Leb, -M, -N y -P son anticuerpos fríos comunes. La única excepción MUY importante a los comentarios anteriores sobre la insignificancia clínica se encuentra en el sistema ABO. Los anticuerpos ABO son reactivos al frío en el sentido de que reaccionan MEJOR por debajo de la temperatura corporal, pero son obviamente muy significativos y capaces de causar daño a los glóbulos rojos adultos y fetales.
Un tipo común y a veces importante de anticuerpos al frío es un autoanticuerpo al frío.