Introducción
La colitis ulcerosa (CU) es una subcategoría de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) que provoca sangrado rectal, diarrea, dolor abdominal, tenesmo y fiebre.1,2 Afecta con mayor frecuencia a personas de entre 15 y 30 años de edad, pero puede darse en cualquier grupo de edad y en ambos sexos.3 La etiología y la fisiopatología de la CU aún no están claras y dependen de una serie de factores como los ambientales, los genéticos, las especies reactivas del oxígeno y las infecciones gastrointestinales.4
Las formulaciones de mesalazina (Asacol, Pentasa, Salofalk, Mesasal, Claversal) son el fármaco de elección para inducir y mantener la remisión en la colitis ulcerosa.5 El tratamiento actual de la CU con formulaciones de liberación retardada de mesalazina incluye polímeros sensibles al pH que se disuelven a un pH específico.6 Asacol es una formulación de mesalazina de liberación retardada sin sulfamidas que consiste en un núcleo de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) dentro de una capa de resina acrílica (Eudragit-S). La disolución de la cubierta se produce a un pH de 7 o superior, generalmente en el intestino delgado distal y en el colon.7
El pH intracolónico en los pacientes con CU activa puede estar disminuido a valores de pH ácido, lo que plantea la posibilidad de una disolución incompleta de los comprimidos de liberación dependiente del pH y reduce su eficacia.2,8 La baja absorción y la resistencia a la mesalamina en los pacientes con CU se asocian a un aumento de cinco veces el riesgo de cáncer colorrectal y a una disminución de la calidad de vida.4,9 Por lo tanto, es necesario buscar coterapias eficaces para aumentar la liberación de 5-ASA en los pacientes con CU que excretan comprimidos de Asacol intactos en las heces.
Recientemente se ha informado de que una combinación de mesalamina y omeprazol como inhibidor de la bomba de protones (IBP) acelera la curación de la mucosa en los pacientes con CU.10 El pantoprazol también pertenece a la familia de los inhibidores de la bomba de protones que inhiben la actividad de la enzima H + – K + – ATP para bloquear la secreción de ácido gástrico y aumentar el pH del ácido gástrico de forma significativa. Está aprobado por la FDA como medicamento de prescripción y se utiliza ampliamente para el tratamiento del reflujo gastroesofágico y la enfermedad de úlcera péptica.11
En vista de lo anterior, el objetivo principal de nuestro estudio piloto, que se realizó por primera vez, fue evaluar la posible eficacia de pantoprazol combinado con Asacol para el tratamiento de los síntomas en pacientes con CU que excretan comprimidos intactos de Asacol en las heces.
Materiales y métodos
Este estudio de ensayo clínico se llevó a cabo en pacientes con CU de leve a moderada remitidos al Hospital Imam Reza (un centro de referencia afiliado a la Universidad de Ciencias Médicas de Kermanshah), Kermanshah, al oeste de Irán, desde marzo de 2017 hasta diciembre de 2017. Los criterios de inclusión fueron un diagnóstico definitivo de CU leve a moderada y, la puntuación de Mayo de 4 a 10 en el momento de la inscripción, la presencia de comprimidos de Asacol intactos en las heces y la edad de 18 a 60 años. Los criterios de exclusión fueron el uso de medicamentos para la presión arterial, enfermedades sistémicas subyacentes, embarazo, reacciones adversas a Asacol y pacientes con CU grave (puntuación de Mayo >10). Todos los participantes dieron su consentimiento por escrito antes del estudio y el protocolo fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Ciencias Médicas de Kermanshah (IRCT2017012227761N3).
Basado en el estudio anterior de que un PH elevado de 1 a 7 podría potenciar la liberación de 5-ASA de los comprimidos de Asacol del 70% al 100%,12 con un nivel de confianza del 95%, y con una potencia del 90%, el tamaño mínimo de la muestra requerido fue de 25 sujetos, que se aumentó a 30 para permitir los abandonos.
Los participantes en el estudio fueron diagnosticados de colitis ulcerosa en base a criterios clínicos, histológicos, radiológicos y colonoscópicos. Los pacientes tenían antecedentes de expulsión de comprimidos de Asacol intactos en las heces. Los participantes recibieron un tratamiento de 2 semanas de Asacol oral (0,4-0,8 g/d) tres veces al día más pantoprazol 40 g/d una vez al día. Las características demográficas de los pacientes se recogieron mediante entrevistas. Además, se calculó el índice de masa corporal (IMC) dividiendo el peso corporal (en kilogramos) por el cuadrado de la altura (en metros). Se pidió a todos los pacientes que registraran la frecuencia de las deposiciones, la sangre visible y los comprimidos de Asacol intactos en las heces.
El análisis estadístico se realizó con el software SPSS v.16. Para las variables continuas, se calcularon la media y la desviación estándar. Las variables categóricas se expresan como frecuencias y porcentajes. Para comparar las variables continuas en los pacientes antes y después del tratamiento con pantoprazol, se utilizó la prueba de Wilcoxon y las comparaciones entre variables categóricas se realizaron mediante la prueba de McNemar. Un valor P < 0,005 se consideró estadísticamente significativo.
Resultados
De los 30 pacientes, 11 (36,7%) eran hombres y 19 (63,3%) eran mujeres. Los participantes tenían entre 18 y 59 años, con una edad media de 40,9±11,04 años. El IMC de los pacientes oscilaba entre 19,48 y 29,34 (media ± sd; 25,46 ± 2,55). Mientras que un IMC en el rango de 18,5-24,9 y superior a 25 se considera saludable y obeso o con sobrepeso, respectivamente. Hubo una diferencia significativa en la frecuencia de las deposiciones antes y después del tratamiento con pantoprazol (media ± sd, 6,06 ± 1,04 frente a 1,5± 0,5; P<0,001). La coadministración de pantoprazol redujo significativamente la sangre visible en las heces (100%; P<0,001). Hubo una diferencia significativa en la frecuencia de las deposiciones (número de deposiciones diarias) antes y después del tratamiento con pantoprazol (media ± sd, 6,06 ± 1,04 frente a 1,5± 0,5; P<0,001). La administración de pantoprazol también redujo estadísticamente la sangre visible en las heces (100%; P<0,001). Hubo una diferencia significativa en la frecuencia de las heces antes y después del tratamiento con pantoprazol en los pacientes con CU con un IMC normal, así como en los sujetos obesos o con sobrepeso, media ± sd, 6± 1,11 frente a 1,66± 0,5 y 6,09± 1,04 frente a 1,42± 0,5, respectivamente. Ninguno de los pacientes informó de la presencia de comprimidos de Asacol intactos en sus heces tras el tratamiento con pantoprazol. Las características demográficas y clínicas de 30 pacientes con CU antes y después del tratamiento con pantoprazol se resumen en la Tabla 1.
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Tabla 1 Características demográficas y clínicas de 30 pacientes con CU tras el tratamiento con pantoprazol |
Discusión
Más de 1,5 millones y 2 millones de personas padecen CU en Norteamérica y Europa, respectivamente. Entre 1990 y 2016 se detectaron en Irán entre 4,98 y 7,71 nuevos casos de CU por cada 100.000 habitantes.13-15 En nuestro estudio, respecto a las características clínicas de los pacientes, la administración de pantoprazol se relacionó con la mejora del sangrado rectal, la frecuencia de las deposiciones y el bienestar general. Estos resultados están a favor de los hipotéticos efectos protectores de Asacol en combinación con pantoprazol, sobre los síntomas en los pacientes con CU. Los estudios in vivo han demostrado que los IBP tienen actividades antiinflamatorias, antioxidantes, antimutagénicas y un papel preventivo del cáncer contra la carcinogénesis inducida por la colitis.16,17 Sin embargo, la eficacia terapéutica del pantoprazol puede no deberse únicamente a sus propiedades antiinflamatorias.
Las formulaciones de mesalazina son el fármaco de elección para el tratamiento de la CU. Se liberan a un pH alcalino para suministrar ácido 5-aminosalicílico al colon.18 Las ventajas de los sistemas de administración de fármacos dirigidos al colon son su pH casi normal y su mayor tiempo de tránsito.19 Sin embargo, mientras que el pH en la luz del colon oscila entre 6,8 y 7,2 (colon proximal y distal), esto puede variar significativamente en los pacientes con CU activa, desde un pH de 5,5 a 2,3.20 Raimundo et al informaron de disminuciones en el pH luminal del colon a menos de 4,7 en pacientes con CU.21 En otro estudio reciente, Fallingborg et al informaron de un pH luminal colónico más bajo (entre 2,3 y 3,4) en tres de seis pacientes con colitis ulcerosa activa.22
En un estudio realizado por Abinusawa et al, mientras que las formulaciones de Asacol no liberaron 5-ASA a pH 6,0, la liberación completa de 5-ASA de las formulaciones de Asacol MR y Asacol HD se observó a pH 6,8 después de 4 y 2 horas, respectivamente.23 Por lo tanto, los cambios de pH pueden afectar a la liberación de los compuestos de los recubrimientos de liberación dependiente del pH, lo que puede dar lugar a la eliminación de Asacol intacto en las heces. La acidificación colónica en la CU se debe en parte a la reducción de la secreción de bicarbonato de la mucosa, al aumento de la producción de lactato bacteriano de la mucosa, al deterioro de la absorción y al metabolismo de los ácidos grasos de cadena corta.8 Por lo tanto, debido a la disminución del pH luminal colónico en los pacientes con CU, es necesario buscar coterapias eficaces para aumentar la liberación de 5-ASA en los pacientes que excretan comprimidos de Asacol intactos en las heces.
El pantoprazol, al igual que otros inhibidores de la bomba de protones, es el supresor de ácido gástrico más potente debido a su capacidad para inhibir la bomba de protones H+-K+- ATPasa.11 Por lo tanto, un mecanismo importante del pantoprazol en el tratamiento de la CU está probablemente relacionado con la supresión del ácido que conduce a un aumento significativo del pH gástrico y a la liberación de 5-ASA de las formulaciones dependientes del pH en el entorno alcalino del estómago.
Un estudio clínico reciente descubrió que la coadministración de mesalazina y omeprazol en el tratamiento de la colitis ulcerosa no sólo aumentaba significativamente el efecto terapéutico en comparación con el grupo de control, sino que también disminuía el tiempo de desaparición del síntoma de la colitis y reducía la recurrencia después del tratamiento.10 Los investigadores sugirieron que el posible mecanismo del omeprazol en el tratamiento de la CU podría estar relacionado con las propiedades fisicoquímicas del omeprazol, que es similar al metronidazol. Sin embargo, Wiltink y cols. estudiaron el efecto de la famotidina como antagonista H2 sobre la absorción de diferentes formulaciones de mesalamina (Asacol, Salofalk y Pentasa) basándose en el ensayo de acetilmesalazina en la orina y finalmente los autores observaron inesperadamente una menor absorción de Asacol en combinación con famotidina24.
Sin embargo, el pantoprazol puede ser más eficaz que el omeprazol en los pacientes con CU, debido a su mayor biodisponibilidad y a su mayor semivida de eliminación plasmática (horas).25 Los estudios farmacodinámicos del omeprazol han mostrado una tendencia creciente a la reactividad con algunos fármacos. Por lo tanto, el uso de pantoprazol, un IBP con bajo potencial de inhibición del CYP2C19, puede considerarse una opción de tratamiento más segura.26 Además, algunos estudios han informado de la actividad antimicrobiana de los IBP contra varias especies de patógenos clínicos como Heliobacter pylori, Acinetobacter baumannii a través de la aceleración de la reparación de la mucosa.27,28
Hasta donde sabemos, éste es el primer estudio sobre el uso de pantoprazol, un inhibidor de la bomba de protones, para el tratamiento de la CU. A pesar de sus puntos fuertes, nuestro estudio tenía limitaciones. El número de pacientes con CU era demasiado pequeño y no había ningún grupo de control. Además, la duración del seguimiento no fue lo suficientemente larga como para evaluar los efectos y las complicaciones a largo plazo. Además, se necesitan estudios más amplios que consideren más parámetros para aclarar la eficacia del pantoprazol en los pacientes con CU. Los presentes resultados sugieren que el pantoprazol en combinación con Asacol puede ser una nueva estrategia terapéutica que podría prevenir la progresión de la CU en pacientes que excretan comprimidos intactos de Asacol en las heces.