Brooke en la Convención Nacional Republicana de 1968
El senador Edward Brooke en el Senado
En 1966, Brooke derrotó al ex gobernador Endicott Peabody con 1.213.473 votos contra 744.761, y fue senador de los Estados Unidos durante dos mandatos, del 3 de enero de 1967 al 3 de enero de 1979. El voto negro no tuvo, según Time, «ninguna influencia medible» en la elección, ya que menos del 3% de la población del estado era negra, y Peabody también apoyaba los derechos civiles de los negros. Brooke declaró: «No pretendo ser un líder nacional del pueblo negro», y la revista dijo que «condenó tanto a Stokely Carmichael como a Lester Maddox de Georgia» como extremistas; su histórica elección, sin embargo, dio a Brooke «una circunscripción de 50 estados», escribió la revista, «una base de poder que ningún otro senador puede reclamar». Miembro del ala nororiental del Partido Republicano, de tendencia moderada a liberal, Brooke organizó el «Club de los Miércoles» del Senado, formado por republicanos progresistas que se reunían los miércoles para almorzar y debatir estrategias. Brooke, que apoyó las candidaturas del gobernador de Michigan, George W. Romney, y del gobernador de Nueva York, Nelson Rockefeller, a la candidatura presidencial del Partido Republicano en 1968, frente a la de Richard Nixon, discrepó a menudo del presidente Nixon en cuestiones de política social y derechos civiles. En 1967, Brooke recibió la medalla Spingarn de la NAACP.
En 1967, Brooke fue a Vietnam en un viaje de tres semanas como misión de investigación. Durante su primer discurso formal en el Senado tras el viaje, cambió su posición anterior sobre la guerra de Vietnam, según la cual era necesario aumentar las negociaciones con los norvietnamitas en lugar de intensificar los combates. Empezó a favorecer el enfoque «paciente» del presidente Johnson respecto a Vietnam, ya que estaba convencido de que «el enemigo no está dispuesto a participar en ninguna negociación significativa».
En su segundo año en el Senado, Brooke se había convertido en uno de los principales defensores de la discriminación en la vivienda y de la vivienda asequible. Junto con Walter Mondale, demócrata de Minnesota y miembro del Comité Bancario del Senado, fue coautor de la Ley de Vivienda Justa de 1968, que prohíbe la discriminación en la vivienda. La ley también creó la Oficina de Vivienda Justa e Igualdad de Oportunidades del HUD como principal encargada de hacer cumplir la ley. El presidente Johnson firmó la Ley de Vivienda Justa el 11 de abril, una semana después del asesinato de Martin Luther King Jr. Insatisfecho con las débiles disposiciones de aplicación que surgieron del proceso legislativo, Brooke propuso repetidamente disposiciones más fuertes durante su carrera en el Senado. En 1969, el Congreso promulgó la «Enmienda Brooke» al programa federal de viviendas con asistencia pública, que limitaba el gasto de los inquilinos en alquileres al 25% de sus ingresos. Además, Brooke votó a favor de la confirmación de Thurgood Marshall para el Tribunal Supremo.
Durante la presidencia de Nixon, Brooke se opuso a los repetidos intentos de la Administración de cerrar el Job Corps y la Oficina de Oportunidades Económicas y de debilitar la Comisión de Igualdad de Oportunidades en el Empleo, todos ellos elementos fundamentales de la Gran Sociedad del presidente Lyndon Johnson.
En 1969, Brooke habló en la ceremonia de graduación del Wellesley College en contra de las «protestas coercitivas» y algunos estudiantes entendieron que llamaba a los manifestantes «ne’er-do-wells de élite». Entonces, la presidenta del gobierno estudiantil, Hillary Rodham, se apartó de su discurso previsto para rebatir las palabras de Brooke, afirmando la «tarea indispensable de la crítica y la protesta constructiva», por lo que apareció en la revista Life.
Brooke fue una de las líderes de la coalición bipartidista que derrotó la confirmación en el Senado de Clement Haynsworth, el candidato del Presidente al Tribunal Supremo. Unos meses después, volvió a organizar el suficiente apoyo republicano para derrotar al segundo candidato de Nixon al Tribunal Supremo, Harrold Carswell. A continuación, Nixon nominó a Harry A. Blackmun, que fue confirmado y posteriormente escribió la opinión sobre el caso Roe vs. Wade.
A pesar de los desacuerdos de Brooke con Nixon, el presidente supuestamente respetaba la capacidad del senador; después de la elección de Nixon le había ofrecido a Brooke formar parte de su gabinete o nombrarlo embajador en la ONU. La prensa habló de Brooke como posible sustituto de Spiro Agnew como compañero de fórmula de Nixon en las elecciones presidenciales de 1972. Mientras Nixon mantenía a Agnew, Brooke fue reelegido en 1972, derrotando al demócrata John J. Droney por una votación de 64%-35%.
Antes de que terminara el primer año de su segundo mandato, Brooke se convirtió en el primer republicano en pedir la dimisión del presidente Nixon, el 4 de noviembre de 1973, poco después de la «masacre del sábado noche» relacionada con el Watergate. Había ascendido hasta convertirse en el republicano de mayor rango en el Comité Bancario del Senado y en dos poderosos subcomités de Asignaciones, el de Trabajo, Salud y Servicios Humanos (HHS) y el de Operaciones Extranjeras. Desde estos puestos, Brooke defendió y reforzó los programas que apoyaba; por ejemplo, fue un líder en la promulgación de la Ley de Igualdad de Oportunidades de Crédito, que garantizaba a las mujeres casadas el derecho a establecer un crédito a su nombre.
El senador Edward Brooke reunido con el presidente Lyndon Johnson en el Despacho Oval poco después de tomar posesión en el Senado en 1967.
En 1974, junto con el senador de Indiana Birch Bayh, Brooke lideró la lucha para mantener el Título IX, una enmienda de 1972 a la Ley de Educación Superior de 1965, que garantiza la igualdad de oportunidades educativas (incluida la participación deportiva) a niñas y mujeres.
En 1975, con la extensión y ampliación de la Ley de Derecho al Voto en juego, Brooke se enfrentó al senador John C. Stennis (demócrata de Mississippi) en un «debate ampliado» y consiguió el apoyo del Senado para la ampliación. En 1976, también asumió el papel de defensor del aborto legalizado a gran escala. El proyecto de ley de asignaciones para el HHS se convirtió en el campo de batalla de esta cuestión, ya que financia Medicaid. El movimiento antiabortista luchó, finalmente con éxito, para prohibir la financiación de los abortos de mujeres con bajos ingresos aseguradas por Medicaid. Brooke lideró la lucha contra las restricciones en el Comité de Asignaciones del Senado y en la Conferencia Cámara-Senado hasta su derrota. La prensa volvió a especular sobre su posible candidatura a la vicepresidencia como compañero de fórmula de Gerald Ford en 1976, y Time lo calificó de «legislador capaz y leal al partido».
En Massachusetts, el apoyo de Brooke entre los católicos se debilitó debido a su postura sobre el aborto. Durante la campaña de reelección de 1978, los obispos del estado se pronunciaron en contra de su protagonismo.
Brooke se divorció a finales de su segundo mandato. Sus finanzas fueron investigadas por el Senado, y John Kerry, entonces fiscal del condado de Middlesex, anunció una investigación sobre las declaraciones que Brooke hizo en el caso de divorcio. Los fiscales acabaron determinando que Brooke había hecho declaraciones falsas sobre sus finanzas durante el divorcio, y que eran pertinentes, pero no lo suficientemente importantes como para haber afectado al resultado. Brooke no fue acusado de ningún delito, pero la publicidad negativa le costó algunos apoyos en su campaña de reelección de 1978, y perdió frente a Paul Tsongas.