Diagnóstico y tratamiento de la amiloidosis cardíaca por transtiretina. Avances y esperanzas | Revista Española de Cardiología

AF, fibrilación auricular; AoS, estenosis aórtica; ATTRm, amiloidosis de transtiretina mutante; ATTRwt, amiloidosis de transtiretina de tipo salvaje; ECG: electrocardiograma; ECO: ecocardiograma; EV: volumen extracelular; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; HVI: hipertrofia del ventrículo izquierdo; TTR: transtiretina.

Figura 1.

Signos y síntomas de la amiloidosis por transtiretina. A: rotura no traumática del tendón del bíceps derecho («signo de Popeye»). B y C: tinción con hematoxilina-eosina (B) y rojo Congo (C), ambas ×200, de una muestra de ligamento carpiano que muestra densos haces de colágeno con material no celular. Cortesía de la Dra. Clara Salas Antón.

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DIAGNÓSTICO DE LA AMILOIDOSIS TRANSTRETINAPresentación clínica

El amiloide puede infiltrarse en cualquier estructura cardíaca.1 Normalmente, el depósito aumenta el grosor de la pared ventricular, lo que provoca una disminución gradual de la distensibilidad que conduce a una disfunción diastólica grave. Por ello, la ATTR se ha incluido tradicionalmente como causa de miocardiopatía restrictiva.

Sin embargo, el espectro clínico de la ATTR es mucho más amplio y heterogéneo. El síntoma más común de la ATTR es la IC. Como se ha mencionado, un estudio publicado por nuestro grupo en 2015 sugirió que un protocolo basado en la gammagrafía con 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico (99mTc-DPD) puede ser útil para el diagnóstico de la ATTRwt en una proporción significativa (13%) de pacientes mayores de 60 años ingresados por ICpEF.10 Basándose en este resultado, la gammagrafía con 99mTc-DPD se incluyó en las directrices europeas de 2016 sobre IC como una herramienta útil para la identificación de pacientes con ATTR.14 Sin embargo, la ATTR no debe sospecharse exclusivamente en pacientes con ICpEF porque, a medida que avanza el depósito de amiloide, la función contráctil empeora y, en consecuencia, la ATTR puede asociarse a diferentes grados de disfunción sistólica.

La amiloidosis de transtiretina es una fenocopia de la miocardiopatía hipertrófica (MCH) y puede confundirse con ella. Un reciente estudio multicéntrico francés informó de que el 5% de los pacientes con MCH tienen ATTRm.15 Sin embargo, nuestros resultados no coinciden con esta elevada tasa, que podría estar relacionada con la gran población negra de Francia.

Las anomalías de la conducción cardíaca pueden ser la primera manifestación de la ATTR. La infiltración amiloide de los nodos sinusales y auriculares1 puede indicar la necesidad de implantar un marcapasos (Tabla 1). El estudio mencionado anteriormente, realizado en España e Italia, encontró que los trastornos de la conducción eran la primera manifestación de la ATTRwt en el 7% de los pacientes con esta enfermedad.13

Las arritmias auriculares también son muy frecuentes en los pacientes con ATTRwt13 (Figura 2A), y la primera manifestación de la enfermedad puede ser el ictus.4 De hecho, el grupo de la Clínica Mayo ha sugerido recientemente que la ATTRwt debe descartarse ante un diagnóstico de fibrilación auricular (FA) no valvular en pacientes de edad avanzada.8 En cambio, la FA es mucho menos frecuente en los pacientes con ATTRm (tabla 1).

Figura 2.

Técnicas de diagnóstico en la amiloidosis cardíaca por transtiretina (ATTR). A: electrocardiograma de un paciente con amiloidosis de transtiretina de tipo salvaje (ATTRwt), que muestra fibrilación auricular y patrón de pseudoinfarto en derivaciones inferiores. B: ecocardiograma de un paciente con amiloidosis de transtiretina mutante con mutación Val30Met, con marcada hipertrofia ventricular izquierda concéntrica y leve derrame pericárdico. C: tensión regional longitudinal de paciente con ATTRwt, que muestra valores conservados en el segmento apical y valores deprimidos en los segmentos basal y medioventricular. D, gammagrafía con 99mTc-DPD (99mTc-3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico) de un paciente con ATTRwt, que muestra una captación biventricular superior a la ósea, correspondiente al grado 3 de Perugini.

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Finalmente, observamos que la ATTR y la estenosis aórtica degenerativa pueden coexistir en el mismo paciente. En 2016, varios estudios llamaron la atención sobre esta posibilidad, y un estudio prospectivo informó de que la ATTRwt tenía una prevalencia del 6% en pacientes mayores de 65 años sometidos a una sustitución de la válvula aórtica16. Este estudio sugirió que los pacientes con ambas entidades tenían un pronóstico postoperatorio mucho peor que los que no tenían ATTRwt (mortalidad del 50% frente al 6,9% tras una mediana de seguimiento de 2,3 años).16 Otro estudio reciente con gammagrafía de 99mTc-DPD en 43 pacientes con estenosis aórtica de bajo flujo/bajo gradiente identificó a 5 pacientes con ATTRwt (prevalencia del 12%). 17 Los pacientes con estenosis aórtica grave y ATTRwt comparten el mismo perfil demográfico, y el tratamiento adecuado para los pacientes con ambas enfermedades está aún por determinar.Utilidad de las técnicas de diagnóstico

El diagnóstico de la ATTR es un reto en la práctica clínica diaria. Aunque el electrocardiograma y la ecocardiografía desempeñan un papel en el diagnóstico, las nuevas técnicas no invasivas han adquirido un papel clave en la evaluación de los pacientes con ATTR.

Electrocardiograma

La asociación entre el bajo voltaje y la amiloidosis cardíaca se ha considerado indiscutible durante mucho tiempo.3 Los criterios más utilizados en la práctica clínica son la amplitud del QRS 1 Aunque los bajos voltajes electrocardiográficos en el entorno de la HVI deberían establecer la sospecha, la prevalencia en una serie contemporánea de ATTR fue tan baja como del 20% al 25%.3,4,13 La prevalencia también varía según los criterios aplicados. Por ejemplo, el uso del criterio de Sokolow (onda S en la derivación V1 + onda R en la derivación V5 o V6

1,5 mV) puede aumentar la prevalencia calculada a entre el 46% y el 58%.13 Se ha recomendado la relación entre el grosor de la pared del ventrículo izquierdo y el voltaje total del QRS para evaluar mejor las disparidades entre los resultados de las dos técnicas.2,3 Sin embargo, hasta el 20% de los pacientes con ATTR pueden cumplir los criterios electrocardiográficos de HVI.2,3

En la mayoría de las series de pacientes con amiloidosis cardíaca, el patrón de pseudoinfarto es el hallazgo electrocardiográfico más común2,3,13 (Figura 2A). Debido a la posible afectación del sistema de conducción, también son frecuentes los bloqueos completos o incompletos de rama del haz.3

Ecocardiografía

Aunque la ecocardiografía es la piedra angular del diagnóstico inicial de la ATTR, no hay hallazgos específicos.3 La amiloidosis de transtiretina se ha asociado típicamente a un ventrículo izquierdo normal o pequeño con hipertrofia concéntrica.3 El 10º Simposio Internacional sobre Amiloide y Amiloidosis celebrado en 2004 estableció el criterio ecocardiográfico de cardiopatía debida a AL en ausencia de otras causas de HVI como la presencia de HVI con un punto de corte de 12 mm para el grosor de la pared septal interventricular.4 Este criterio se extrapoló posteriormente a otras formas de amiloidosis (figura 2B), lo que confirió un alto grado de especificidad pero una baja sensibilidad.

Aunque clásicamente se ha descrito la HVI concéntrica, las series actuales sugieren que alrededor del 20% tienen HVI asimétrica.13

A pesar de la clásica asociación entre una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) normal o ligeramente disminuida y la amiloidosis cardiaca,2 el rango de FEVI es muy variable.8 En un estudio reciente realizado en la Clínica Mayo, una FEVI de 8 mientras que en nuestra serie una FEVI de 13 Además, el uso de la FEVI en la evaluación de la función sistólica en la amiloidosis cardíaca es limitado, porque los valores ligeramente deprimidos ya son indicativos de una enfermedad cardíaca relevante. Esta limitación puede superarse mediante el uso de las velocidades Doppler tisulares, las imágenes de deformación y la fracción de contracción miocárdica, que se han propuesto como índices más apropiados para evaluar la función cardíaca.2

Otros signos ecocardiográficos clásicos son la hipertrofia del ventrículo derecho, la dilatación biatrial, el derrame pericárdico leve, el engrosamiento de la válvula auriculoventricular, el engrosamiento de la pared del tabique auricular y el aspecto granular espumoso del miocardio.3,6 Sin embargo, dado que algunas de estas características se observaron en una serie muy seleccionada de pacientes en estadios avanzados de la enfermedad, no es necesario que todas ellas estén presentes para establecer la sospecha.1

Las imágenes de deformación regional son una técnica muy útil para el diagnóstico precoz de los pacientes con ATTR. En los pacientes con ATTR, el strain longitudinal está deprimido en los segmentos basales y medioventriculares, pero está preservado en los segmentos apicales18 (Figura 2C). Este patrón típico puede ser útil en el diagnóstico diferencial de la ATTR respecto a otras cardiopatías.4

Biomarcadores

Existen menos datos sobre el papel de la prohormona N-terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) y de la troponina en la ATTR que en la AL.4 Los niveles de NT-proBNP en la ATTR suelen ser más bajos que en la AL,4 lo que refleja dos mecanismos fisiopatológicos diferentes: la toxicidad directa de la cadena ligera en la AL frente al daño tisular inducido por las protofibrillas en la ATTR.

Recientemente, el grupo de la Clínica Mayo propuso un sistema de estratificación similar al vigente para la AL. En una cohorte de 360 pacientes con ATTRwt, ambos biomarcadores demostraron ser predictores de mortalidad. Los pacientes en estadio III (NT-proBNP > 3000 pg/mL y troponina T > 0,05 ng/mL) tuvieron una mediana de supervivencia de 20 meses, mientras que los pacientes en estadio I y II tuvieron una mediana de supervivencia de 66 meses y 40 meses (sin biomarcador o sólo con un biomarcador por encima de los puntos de corte establecidos, respectivamente).

Resonancia magnética cardiaca

La resonancia magnética cardiaca (RMC) puede utilizarse para obtener información estructural y funcional y caracterizar la composición del tejido miocárdico.3 La RMC es esencial en la identificación precoz de la ATTR, y en su diagnóstico diferencial de otras enfermedades cardíacas.

La caracterización del tejido mediante RMC se basa en las siguientes características:

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  Realce tardío: Un patrón global subendocárdico es prácticamente patognomónico de amiloidosis cardíaca, pero sólo está presente en una cuarta parte de los pacientes. Otros patrones, como el transmural (el más común) o el parcheado, también son compatibles (Figura 3). A pesar de su alta sensibilidad y especificidad, hay que tener en cuenta que puede haber una posible ausencia de realce tardío (15% de los pacientes) y, en nuestra experiencia, un porcentaje no despreciable de falsos negativos por razones técnicas.3 El patrón de realce transmural se asocia a peor pronóstico y es un predictor independiente de mortalidad.19

  

  Figura 3.

  Diversidad de patrones de realce tardío por resonancia magnética cardíaca en la amiloidosis por transtiretina. A y B: secuencias de realce tardío, plano de 4 cámaras y eje corto a nivel medio, respectivamente, de un paciente con amiloidosis de transtiretina mutante (ATTRm), que muestra un depósito transmural de gadolinio patológico difuso. C y D: secuencias de realce tardío, nivel basal de 4 cámaras y eje corto, respectivamente, de pacientes con ATTRm que muestran depósito patológico de gadolinio con un patrón parcheado, con área focal inferior inferoseptal e inferolateral basal. E y F, secuencias de realce tardío, plano de 4 cámaras y eje corto a nivel apical, respectivamente, de pacientes con ATTRm, que muestran un extenso depósito transmural patológico, excepto en los segmentos basal y anterolateral medio. Cortesía del Dr. Jesús González Mirelis.

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  Tiempos T1 largos: El mapeo T1 es una técnica en la que se mide una señal miocárdica cuantitativa antes (T1 nativo) o después de la administración de contraste. Los tiempos T1 nativos son muy largos en la amiloidosis cardíaca.3 El mapeo T1 no requiere la administración de contraste, por lo que puede utilizarse en la insuficiencia renal. Los tiempos T1 pueden incluso ser anormales antes de que se observe la HVI.3 Los tiempos T1 son más largos en la ATTR que en la MCH y los controles (1097ms ± 43 ms vs 1026ms ± 64 ms vs 9,67ms ± 34ms, respectivamente; P

ms ± 68 ms; P = 0,01).20

Las técnicas de mapeo cuantitativo de T1 y de cálculo del VEC pueden ser muy útiles en la ATTR para el diagnóstico precoz, el seguimiento clínico y la evaluación de la respuesta al tratamiento (figura 4).

Figura 4.

Mapas T1, antes y después del contraste, con inversión-recuperación de look-locker modificada (MOLLI) en resonancia magnética cardiaca de 3T en control sano, paciente con amiloidosis de transtiretina y paciente con amiloidosis primaria de cadena ligera. A y B: mapa T1 nativo y volumen extracelular (VE), respectivamente, en un control sano, mostrando valores normales (VE = 0,214). C y D: mapa de T1 nativo y EV, respectivamente, en un paciente con amiloidosis de transtiretina mutante con daño neurológico e incipiente afectación cardíaca, T1 nativo elevado y EV ligeramente elevado (0,361). E y F: mapeo de T1 nativo y EV, respectivamente, en un paciente con amiloidosis cardíaca por transtiretina de tipo salvaje, T1 nativo elevado y EV muy alto (0,626), lo que refleja una infiltración amiloide masiva. Cortesía del Dr. Jesús González Mirelis.

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Figura 5.

Algoritmo de diagnóstico para pacientes con sospecha de amiloidosis cardíaca. Sistema de graduación de la gammagrafía con 99mTc-DPD: grado 0, sin captación cardíaca; grado 1, captación ligeramente inferior a la ósea; grado 2, captación moderada igual a la ósea; grado 3, captación grave superior a la ósea. ACV: accidente cerebrovascular; AL: amiloidosis primaria de cadena ligera; AoS: estenosis aórtica; ATTR: amiloidosis de transtiretina; ATTRm: amiloidosis de transtiretina mutante; ATTRwt: amiloidosis de transtiretina salvaje; ECG: electrocardiograma; HCM: miocardiopatía hipertrófica; IC: insuficiencia cardíaca; MCR: miocardiopatía restrictiva; TTR: transtiretina.

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Una característica clave de este algoritmo es la ausencia de una proteína monoclonal que podría causar AL en el ensayo de cadena de suero (Freelite, The Binding Site, Reino Unido) y en la electroforesis de inmunofijación de sangre y orina. La presencia de una proteína monoclonal es una indicación para la biopsia endomiocárdica para distinguir entre ATTR y AL.32 Hasta el 5% de la población de más de 65 años tiene una gammapatía monoclonal de significado indeterminado.2 En los individuos de edad avanzada, un aumento moderado de las cadenas ligeras circulantes no debería conducir directamente al diagnóstico de AL. Se ha descrito que hasta el 10% de los pacientes ancianos con ATTRwt y gammapatía monoclonal de significado indeterminado en centros de referencia habían recibido previamente un diagnóstico erróneo de AL.3,33 Es necesario un diagnóstico correcto para evitar una quimioterapia inadecuada. Es interesante que nuestro hospital haya documentado 2 casos de pacientes con mieloma múltiple y ATTRwt concomitante en la espectrometría de masas.TRATAMIENTO DE LA AMILOIDOSIS CARDÍATICA TRANSTRETINA

El tratamiento de los pacientes con ATTR tiene 2 objetivos: proporcionar apoyo médico y, si es posible, detener o retrasar el depósito de amiloide mediante el uso de tratamientos específicos.

Tratamiento médico

Las siguientes secciones describen los cuidados cardíacos de apoyo para los pacientes con ATTR.

Manejo de la insuficiencia cardíaca

La uvolemia debe mantenerse en los pacientes con amiloidosis cardíaca. La dieta y las medidas de estilo de vida son muy importantes. Los diuréticos son fundamentales para el tratamiento de la IC en la ATTR. Sin embargo, debido a que el uso excesivo de diuréticos puede provocar hipotensión (frecuentemente debido a la disfunción autonómica) y empeorar la situación clínica, especialmente en la ATTRm, debe extremarse el cuidado en su manejo.

En el tratamiento de la IC en la ATTR, debe tenerse en cuenta que el deterioro de la disfunción diastólica y la reducción del volumen sistólico conducen a una taquicardia compensatoria para mantener el gasto cardíaco. Por lo tanto, los betabloqueantes deben utilizarse con cuidado y de forma individualizada para cada paciente. La práctica habitual es suprimirlos en ausencia de dificultades para controlar la frecuencia cardíaca. Este enfoque es aún más importante, si cabe, en la ATTRwt debido a la frecuente presencia de trastornos de la conducción.6 Los antagonistas del calcio y la digoxina pueden unirse a las fibrillas amiloides y, por tanto, están contraindicados en la ATTR debido al riesgo de toxicidad incluso a dosis terapéuticas.6

A diferencia de la IC con disfunción sistólica debida a otras etiologías, no hay pruebas que apoyen un beneficio pronóstico debido al uso de betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina II en la amiloidosis cardíaca. De hecho, su uso puede conducir a un empeoramiento clínico debido a la hipotensión y al bajo gasto: una publicación reciente ha informado de un peor pronóstico en la ATTRm y de un efecto neutro en la ATTRwt.34

Manejo de las arritmias auriculares

El manejo de la FA en la ATTR es un reto. Mantener el ritmo sinusal a largo plazo es difícil. Sin embargo, puede intentarse la cardioversión eléctrica porque puede dar lugar a una mejora clínica.

El riesgo tromboembólico en los pacientes con ATTR es muy elevado. Además, la infiltración amiloide crónica puede provocar una disfunción auricular mecánica, que puede ser la causa subyacente del desarrollo de trombos auriculares en algunos pacientes sin FA. El tratamiento anticoagulante en la ATTR no debe basarse en la puntuación CHADS2-VASC y debe ser el tratamiento estándar en la FA. Los eventos hemorrágicos son menos frecuentes que en la AL, por lo que algunos hospitales recomiendan el tratamiento anticoagulante en los pacientes con ritmo sinusal si hay una mala función auricular según las velocidades del Doppler transmitral. Aunque no existen estudios comparativos sobre la eficacia de los anticoagulantes orales directos frente a los antagonistas de la vitamina K, nuestro hospital ha administrado anticoagulantes orales directos a pacientes seleccionados.

Función de los dispositivos

Las recomendaciones actuales para la implantación de marcapasos son las mismas en la ATTR y en la población general. Sin embargo, algunos grupos están a favor de la implantación profiláctica, especialmente en pacientes con ATTRm y trastornos de la conducción.35 No estamos a favor de esta estrategia preventiva y no hemos encontrado una tasa tan alta de trastornos de la conducción que justifique la implantación profiláctica en pacientes con ATTRm.

El papel del uso del desfibrilador cardioversor implantable (DCI) en la ATTR no está bien establecido. En una serie pequeña, el implante de DAI no mejoró significativamente la supervivencia, aunque tuvo un efecto adecuado en múltiples pacientes durante los primeros 2 años.36

Trasplante de corazón

El trasplante de corazón ha desempeñado un papel menor en la ATTR porque la ATTRm puede afectar a varios órganos y la ATTRwt suele afectar a pacientes de edad avanzada. Sin embargo, la ausencia de afectación extracardíaca en los pacientes con ATTRwt los convierte en buenos candidatos para el procedimiento. La bibliografía ofrece ejemplos de trasplantes con éxito en pacientes menores de 70 años con ATTRwt o con ATTRm y afectación cardíaca predominante.4

Tratamiento específico de la amiloidosis cardíaca por transtiretina

En la actualidad, no existe ningún tratamiento aprobado para el tratamiento específico de la amiloidosis cardíaca por transtiretina, aunque el trasplante de hígado (TxH) solo o en combinación con el trasplante de corazón se ha utilizado en la ATTRm desde la década de 1990 como forma de eliminar la principal fuente de TTR precursora.4

Trasplante de hígado

El Registro Mundial de Trasplantes de Polineuropatía Amiloidótica Familiar37 informó de que más de 2000 pacientes con ATTRm han sido sometidos a TxH en 20 países.4 Los pacientes con la mutación Val30Met y un cuadro clínico predominantemente neurológico tienen una tasa de supervivencia de más del 50% a los 20 años.3 Estos prometedores resultados se basan en una estricta selección de los pacientes según la edad, el tipo de mutación y el estadio de la enfermedad. La indicación más comúnmente aceptada para la TxH es la combinación de edad joven, la mutación Val30Met y los estadios tempranos de la enfermedad.

Sin embargo, las principales limitaciones de esta técnica son la escasez de donantes, la necesidad de inmunosupresión crónica, la edad avanzada en el momento de la presentación y los peores resultados obtenidos en pacientes con mutaciones distintas de la mutación Val30Met.

Además, la teórica supresión de la producción de la proteína mutada se ve contrarrestada por el depósito progresivo de TTR nativa tras el implante,4,6 cuyo mecanismo no se conoce completamente. De hecho, el depósito cardíaco de TTR tras la TxH afecta a la morbilidad y la mortalidad.

La necesidad de comprender mejor la patogénesis de la ATTR y las limitaciones de la TxH ha estimulado el desarrollo de varios fármacos.

Estos nuevos compuestos actúan en diferentes puntos de la cascada de amiloidogénesis de la TTR (Figura 6). El tratamiento siempre implicará la reducción de la proteína precursora, aunque evitar el depósito y eliminar los depósitos existentes será igualmente importante. Por lo tanto, creemos que, en el futuro, el enfoque de esta enfermedad será en forma de tratamiento combinado.

Figura 6.

Terapias específicas en la amiloidosis cardíaca por transtiretina y principales objetivos. AntiSAP + CPHPC, componente antisuero del amiloide P + ácido (R)-1–6-oxo-hexanoil]pirrolidina-2-carboxílico; AOs, oligonucleótidos en antisentido; EGCG, galato de epigalocatequina-3; siRNA, small interfering RNA; TTR, transtiretina; TUDCA, ácido tauroursodesoxicólico.

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Supresión de la síntesis de transtiretina

Se están llevando a cabo dos líneas de investigación sobre la inhibición de la expresión hepática de la TTR: el uso de pequeños ARN interferentes (siRNA) y el uso de fármacos de oligonucleótidos antisentido (AO).

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  Los ARNsi son moléculas de ARN de doble cadena que silencian las secuencias de ARN mensajero al unirse específicamente a ellas, impidiendo la formación de proteínas. Se ha descubierto que Patisiran (ALN-TTR02) reduce la producción de TTR en un 80%.38 En pacientes con ATTRm, la reducción de TTR fue del 87%.39 Un ensayo de fase 2 ha mostrado resultados prometedores, demostrando parámetros ecocardiográficos, funcionales y analíticos estables a los 12 meses y a los 24 meses.40 Los resultados del estudio neurológico de fase 3 en pacientes con ATTRm y un subanálisis de pacientes con afectación cardíaca se esperan en 2017 (Tabla 2). Otro fármaco, revusiran (ALN-TTR01), se administra por vía subcutánea y se diferencia de patisiran en las nanopartículas lipídicas que encapsulan el siRNA. Este fármaco fue objeto de un ensayo clínico de fase III en pacientes con ATTRm que padecen enfermedades cardíacas. El estudio se interrumpió el año pasado debido a un aumento inesperado de la mortalidad en el grupo de tratamiento (Tabla 2).

  Tabla 2.

  Principales ensayos clínicos en curso en la amiloidosis cardíaca por transtiretina

  Mecanismo de acción	Compuesto	Ensayo	Diseño.	Pacientes (N) y subtipo de ATTR	Intervención	Puntos finales primarios	Situación/resultados
  Supresión de la síntesis de TTR	Patisiran (ALN-TTR02)	NCT01961921	Estudio de fase II, multicéntrico	27 ATTRm (11 afectaciones cardíacas)	Patisiran 0.30 mg/kg IV cada 3 semanas durante 2 años	Seguridad a largo plazo. Criterios de valoración secundarios: Efecto sobre los trastornos neurológicos y los parámetros cardíacos	Fármaco bien tolerado, con un perfil de seguridad similar en el fenotipo neurológico y cardíaco Troponina I, NT-proBNP y datos ecocardiográficos se mantuvieron estables a los 12 y 24 meses
  		NCT01960348 (APOLLO)	Fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico	225 ATTRm con afectación neurológica	Infusión de patisiran IV vs placebo 2:1	Cambios en mNIS+7	Previsto para noviembre de 2017 Subanálisis de pacientes con afectación cardíaca prevista
  		NCT02510261	Estudio de extensión de APOLLO		Patisiran infusión IV vs placebo 2:1 durante 52 semanas	Seguridad y efectos adversos a largo plazo	En curso
  	Revusiran (ALN-TTR01)	NCT02319005 (ENDEAVOUR)	Fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo	206 ATTRm con afectación cardíaca	Revusiran 500mg 5 d, luego semanalmente durante 2 años frente a placebo	Cambios en la prueba de caminata de 6 m y en los valores de TTR en plasma	Se interrumpió debido al aumento de la mortalidad en el brazo de revusiran
  	IS-TTRRX	NCT01737398	Fase II/III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico	172 ATTRm con neuropatía; 50% de afectación cardíaca concomitante	IS-TTRRX 300mg SC cada 12 h durante 1 wk, luego semanalmente durante 64 semanas frente a placebo	Cambios en el mNIS+7 y en el cuestionario de calidad de vida de Norfolk	Previsto para septiembre de 2017 Se han notificado casos de trombocitopenia grave y hemorragias Análisis de parámetros ecocardiográficos y NT-proBNP esperado en pacientes sin hipertensión con HVI > 12 mm
  		Tratamiento de la cardiomiopatía por TTR con oligonucleótido antisentido específico para TTR	Fase II, abierta, no aleatoria	20 ATTRm con afectación cardíaca y ATTRwt	IS-TTRRX 300mg SC cada 12 h/semana	Parámetros ecocardiográficos y resonancia magnética cardíaca frente a controles históricos	Sin deterioro del strain y disminución de la masa del VI de alrededor del 5% 6 pacientes completaron 12 mo; 15 pacientes 6 mo; 1 paciente TxC
  		NCT02627820	Fase II, abierta, no aleatoria	50 ATTRwt	ISIS-TTRRX 300mg SC cada 12 h durante 1 sem, luego 1 semana durante 18 semanas	Cambios en la tensión medidos por speckle tracking	Cancelado sin iniciar el reclutamiento de pacientes
  		Estudio de fase III con ISIS-TTRRX para el tratamiento de la cardiopatía amiloide por TTR	Fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico	490 ATTRwt y ATTRm con afectación cardíaca	ISIS-TTRRX 300mg SC cada 12 h durante 1 semana, luego semanal durante 16 semanas con placebo, luego semanalmente durante 24 meses	Muerte, TxC o ingreso por causas cardiovasculares	En espera
  Estabilización de TTR	Tafamidis	NCT01994889	Fase III, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico	441 ATTRwt y ATTRm con afectación cardíaca	Tafamidis 20 mg u 80 mg por vía oral cada 24 horas durante 30 meses frente a placebo	Mortalidad por todas las causas y hospitalización cardiovascular	.causa y hospitalización cardiovascular	Fin de febrero de 2018
  		NCT02791230	Extensión Fase III NCT01994889	330 ATTRwt y ATTRm con afectación cardíaca	Tafamidis 20 mg u 80 mg por vía oral cada 24 h durante 60 mo	Mortalidad por todas las causas e incidencia de efectos adversos	Tafamidis 20 mg u 80 mg por vía oral cada 24 h durante 30 meses frente a placebo.mortalidad por todas las causas e incidencia de efectos adversos	Prevista para diciembre de 2021
  		NCT00935012	Fase II, ensayo abierto de eficacia y seguridad	31 ATTRwt o ATTRm p.Val122Ile con afectación cardíaca	Tafamidis 20mg oral	Seguridad y eficacia	En curso hasta diciembre de 2021
  	Diflunisal	NCT00294671	Fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico	130 ATTRm con fenotipo neurológico (50% con afectación cardíaca)	Diflunisal 250mg por vía oral cada 12 h vs placebo durante 24 mo	NIS+7 a los 24 mo	NIS+7 diflunisal vs placebo 16.3 (P No hay reducción del grosor o tensión ventricular en pacientes con afectación cardíaca frente a placebo
  Eliminación de depósitos	Doxiciclina + TUDCA/UDCA	NCT01171859	Fase II, abierta, no aleatoria, prospectiva	40 ATTR (25 ATTRm, 13 ATTRwt, y 2 receptores de trasplante de hígado en dominó)	Doxiciclina 100 mg cada 12 h + TUDCA 250 mg cada 8 h durante 12 mo, luego 6 meses sin terapia	Aumento	14 pacientes se retiraron Reacciones cutáneas adversas, 16 pacientes El 68% de los 25 pacientes evaluables cumplieron el criterio de valoración principal Mejora global de la tensión a los 12 meses y empeoramiento tras 6 meses sin terapia
  		NCT01855360	Fase II, abierto, no aleatorizado, prospectivo frente a controles históricos	30 Amiloidosis ATTR cardíaca (27 ATTRwt y 3 ATTRm). Controles históricos, 14 pacientes con ATTRwt	Doxiciclina 100 mg cada 12 h + TUDCA 250 mg cada 8h durante 18 meses	Cambios en el strain longitudinal cada 6 meses	22 pacientes completaron el estudio y fueron evaluables Mayor deterioro del strain en los controles frente al grupo de tratamiento Aumento del NT-proBNP en el grupo de tratamiento; no se midió en los controles
  		NCT01677286	Fase II, abierta, no aleatoria, prospectivo	25 Amiloidosis sistémica (6 ATTRwt y 3 ATTRm)	Doxiciclina 100 mg cada 12 h durante 12 meses	Seguridad del fármaco Respuesta de los órganos afectados	Empeoramiento del NT-proBNP y de la función renal No hubo mejora en otros parámetros estudiados El 60% de los pacientes tuvo complicaciones cutáneas y el 30% se retiró por problemas cutáneos o gastrointestinales
  		NCT01171859	Fase II, abierto, no aleatorizado, prospectivo	45 35 con afectación cardíaca; 25 ATTRm; 5 ATTRm con TxH; 13 ATTRwt; y 2 receptores de trasplante hepático en dominó	Doxiciclina 100 mg cada 12 h + TUDCA 250 mg cada 8 h durante 12 meses Fase de seguimiento posterior sin tratamiento durante 6 meses	Respuesta al fármaco definida como una	Respuesta cardíaca evaluada en 25 pacientes El 68% tuvo respuesta cardíaca Aumento de NT-proBNP y deterioro de la tensión durante el seguimiento sin tratamiento Alto número de abandonos por efectos adversos 14 se retiraron en la fase de tratamiento y 5 suspendieron en la fase sin tratamiento
  		Efecto de la doxiciclina + UDCA en la ATTR	Fase II, abierta, no aleatoria, prospectivo	28 ATTR con afectación cardíaca (27 ATTRm y 1 ATTRwt)	Doxiciclina 200 mg/d durante 4 semanas, luego suspendida 2 semanas, luego UDCA 750 mg/d durante 12 meses Fase de seguimiento posterior sin tratamiento durante 6 meses	Cambios en el NT-proBNP y la puntuación de Kumamoto	Sólo el 14% completó el estudio y el 36% completó 12 meses No hubo cambios en el NT-proBNP a los 6 meses y empeoramiento a los 12 meses HLV estable Empeoramiento de la puntuación de Kumamoto a los 12 meses
  	EGCG	Fase II, abierto, no aleatorizado, prospectivo	25 ATTRwt	600 mg, EGCG durante 12 meses	Cambios en ECHO y RMN cardiaca (n = 14)	Disminución de la masa del VI en un 6% por RMN cardiaca (P = 0.03) Flujo de vida, grosor del miocardio y MAPSE por ECHO sin cambios
  	AntiSAP + CPHPC	NCT03044353	Fase II, abierta, aleatorizada	40 Cohorte 1: amiloidosis ATTR cardiaca Cohorte 2: amiloidosis primaria después de 6 meses de quimioterapia	AntiSAP + CPHPC mensual durante 6 meses	Carga de amiloide reducida por RMN cardiaca y ECHO	Inicio en 2017

  AntiSAP + CPHPC, componente antisuero del amiloide P + ácido (R)-1–6-oxo-hexanoil]pirrolidina-2-carboxílico; ATTRm: amiloidosis de transtiretina mutante; ATTRwt: amiloidosis de transtiretina salvaje; BNP: péptido natriurético cerebral; ECHO: ecocardiograma; EGCG: galato de epigalocatequina-3; IV: intravenoso; MAPSE: excursión sistólica del plano anular mitral; MRI: resonancia magnética; LV: ventrículo izquierdo; LVEF: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; NIS: Neuropathy Impairment Score; NIS-LL: Neuropathy Impairment Score of the Lower Limbs; NT-proBNP: péptido natriurético aminoterminal; SC: subcutáneo; TTR: transtiretina; TUDCA: ácido tauroursodesoxicólico; TxC: trasplante de corazón; TxH: trasplante de hígado; UDCA: ácido ursodesoxicólico.

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Los AOs son hebras cortas de oligonucleótidos que se unen específicamente al ARN, impidiendo la traducción y la síntesis de proteínas objetivo.4 ISIS-TTRRX es un AO subcutáneo, con reducciones demostradas dependientes de la dosis en los valores de TTR del 75% al 90% en voluntarios sanos.4 El ensayo de fase III en pacientes con ATTRm y fenotipo neurológico terminó en marzo de 2017 y sus resultados se esperan para finales de 2017. Sin embargo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos pospuso el inicio de un ensayo de fase III en pacientes con ATTRwt y ATTRm con enfermedad cardíaca debido a los casos de trombocitopenia grave en el estudio neurológico (Tabla 2). Dado que el 50% de los participantes en el estudio neurológico tenían enfermedad cardíaca, los resultados de este subestudio cardíaco determinarán si se reanuda el ensayo de fase III. Por otra parte, existen datos preliminares de un ensayo de fase II abierto. En este estudio, 22 pacientes con ATTRwt y ATTRm con enfermedad cardíaca recibieron una inyección semanal de ISIS-TTRRX. Según el informe, el perfil de seguridad del fármaco es muy favorable y los datos intermedios sobre la progresión de la enfermedad cardíaca mediante RMC, NT-proBNP y pruebas de 6 minutos son positivos.41

Estabilización de la transtiretina

La disociación del tetrámero TTR en subunidades es un paso crucial en la formación de fibrillas ATTR. Diflunisal y tafamidis son dos estabilizadores de la TTR con eficacia demostrada en la polineuropatía ATTRm.

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  Tafamidis es una pequeña molécula administrada por vía oral que se une a la TTR en los sitios de unión de la T4 estabilizando la proteína y evitando su disociación. Tras la publicación de los resultados de un ensayo aleatorio a doble ciego en 125 pacientes con ATTRm y la mutación Val30Met en las fases iniciales de la enfermedad neurológica,42 la Agencia Europea del Medicamento aprobó su uso en 2011 como medicamento huérfano para retrasar la progresión neurológica. Datos recientes demuestran la eficacia del fármaco para lograr la estabilidad neurológica en al menos el 60% de los participantes tras más de 4 años de seguimiento. Hasta la fecha, su uso en la enfermedad ATTR y cardiológica es limitado. Un estudio de fase II en 21 pacientes con ATTRm y diferentes mutaciones demostró que el NT-proBNP y los parámetros ecocardiográficos se mantenían estables a los 12 meses.43 Los datos de un estudio de cohorte de 5 años confirmaron que el fármaco era bien tolerado a una dosis de 20 mg, aunque pocos pacientes con ATTRwt permanecían estables a los 3,5 años.44 El ensayo ATTR-ACT es un ensayo de fase III de 30 meses de duración que evalúa la eficacia, seguridad y tolerabilidad de dosis de 20 mg y 80 mg de tafamidis frente a placebo en 440 pacientes con ATTRm, ATTRwt e IC. El criterio de valoración principal incluye la mortalidad y el ingreso hospitalario. Sus resultados se esperan en 2018.3,27

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  Diflunisal es un agente antiinflamatorio no esteroideo que estabiliza las moléculas de TTR in vitro. No está disponible en España, pero puede solicitarse médicamente desde el extranjero para uso compasivo. Un estudio de fase III de ATTRm en pacientes con afectación predominantemente neurológica, más de la mitad de los cuales tenían cardiopatía, no encontró diferencias significativas en los parámetros ecocardiográficos a lo largo del periodo de estudio (Tabla 2).45 Su potencial de efectos adversos gastrointestinales, insuficiencia renal, retención de líquidos e hipertensión lo hacen inadecuado para pacientes con cardiopatía. La evidencia sobre el diflunisal en pacientes con ATTR es muy limitada. Existe un estudio, pero está limitado por tener un diseño no aleatorizado en un solo centro, con poco seguimiento y pocos pacientes (n = 13). No hubo ingresos por descompensación de la IC, pero sí un empeoramiento significativo de la función renal.46

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  Más recientemente, un grupo español demostró que la tolcapona (un inhibidor oral de la catecol-O-metiltransferasa utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson) tiene la capacidad de unirse in vitro a la TTR de pacientes con ATTRwt y Val122Ile con mayor afinidad que otros estabilizadores.47

Eliminación de los depósitos amiloides

Los depósitos amiloides son muy estables y parece que el organismo humano tiene poca capacidad para eliminarlos. Sin embargo, los tratamientos que impiden la producción de nuevos amiloides, como la quimioterapia en la AL, pueden eliminar gradualmente los depósitos a diferentes ritmos específicos de cada órgano. El aclaramiento cardíaco es especialmente bajo y hasta ahora las pruebas de regresión son escasas. Actualmente se están investigando varias moléculas para acelerar el aclaramiento cardíaco del amiloide en la ATTR:

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  La doxiciclina (un antibiótico de uso común) interrumpe la formación de fibrillas amiloides. Se ha demostrado que el efecto sinérgico de la doxiciclina combinada con el ácido biliar tauroursodesoxicólico (TUDCA), que se utiliza en el tratamiento de las enfermedades hepáticas, elimina los depósitos de TTR en modelos animales. Un estudio de fase II con 20 pacientes no mostró ninguna progresión cardiaca o neurológica tras 1 año de tratamiento con doxiciclina/TUDCA, con un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable.4 Otros estudios de fase II han intentado confirmar estos hallazgos utilizando la combinación de doxiciclina/TUDCA, doxiciclina/ácido ursodesoxicólico o doxiciclina sola.48-50 Los resultados preliminares de uno de estos estudios sugieren un efecto protector, con un menor empeoramiento de la función cardiaca debido a la tensión en el grupo de tratamiento. Otro de estos estudios obtuvo resultados similares en 40 pacientes con ATTR: los parámetros de NT-proBNP, clase funcional, FEVI y grosor miocárdico, entre otros, se mantuvieron estables a los 12 meses (tabla 2). No obstante, todos estos estudios tuvieron una elevada tasa de abandono (35%-44%), principalmente debido a efectos adversos, en particular hipersensibilidad al sol y molestias gastrointestinales (hasta un 30%)48-50

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  El EGCG (galato de epigalocatequina-3) es la catequina más abundante en el té verde, y se ha demostrado in vitro y en un modelo murino que inhibe la formación de amiloide y elimina los depósitos existentes4. El CMRI demostró que la administración diaria de 600 mg de EGCG se asociaba a la estabilización de la masa ventricular izquierda en un grupo de 25 pacientes (Tabla 2).51

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  El PRX004 es un anticuerpo monoclonal que actúa uniéndose a epítopos específicos de monómeros y a la TTR mal plegada. Así, provoca la eliminación de los depósitos mediante la activación de la fagocitosis.52 La base de su mecanismo de acción es similar a la de un anticuerpo utilizado en la AL. Los estudios de fase II de este anticuerpo están mostrando resultados prometedores. Está previsto que en 2017 comience un ensayo de fase I-II de este nuevo anticuerpo.

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  Independientemente del tipo de proteína precursora del amiloide, todos los depósitos contienen el componente amiloide sérico P (SAP). Utilizando esta molécula como objetivo, se ha demostrado que los anticuerpos anti-SAP provocan una reacción mediada por macrófagos y dependiente del complemento que causó una importante eliminación de los depósitos amiloides viscerales en un modelo murino. El compuesto de bis-D-prolina CPHPC puede neutralizar el SAP plasmático, y la coadministración con IgG anti-SAP permite que el anticuerpo alcance los depósitos que contienen SAP en el tejido.53 Un estudio de fase I publicado en 2015 demostró la eliminación de los depósitos hepáticos en 15 pacientes con amiloidosis sistémica sin afectación cardíaca, con pocos efectos adversos.53 Un estudio de fase II de pacientes con amiloidosis cardíaca ATTR y AL está previsto que comience en 2017 (Tabla 2).

CONCLUSIONES

La amiloidosis cardíaca por transtiretina se diagnostica cada vez con mayor frecuencia. La gammagrafía con 99mTc-DPD y la RMC son ejemplos de técnicas que pueden utilizarse para la identificación sencilla y precoz de los pacientes con ATTR.

Varios fármacos específicos para ATTR se encuentran actualmente en las fases finales de investigación. Por lo tanto, creemos que la amiloidosis cardíaca ATTR pronto se considerará una entidad tratable y no una enfermedad mortal.

FINANCIACIÓN

Este trabajo se ha realizado con la ayuda parcial del Instituto de Salud Carlos III y de la Sociedad Española de Cardiología (beca de investigación 2016 a E. González-López). La ayuda del Instituto de Salud Carlos III está financiada por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional «Otra forma de hacer Europa».

CONFLICTOS DE INTERÉS

E. González-López ha participado como ponente en actividades organizadas por Pfizer. P. García-Pavía ha recibido pagos como ponente en actividades organizadas por Pfizer y como consultor de Alnylam, Prothena y Pfizer. E. González-López, A. López-Sainz y P. Garcia-Pavia declaran que Pfizer ha financiado proyectos de investigación de su institución.