Desogestrel

FarmacodinámicaEditar

Etonogestrel (3-cetodesogestrel), la forma activa de desogestrel.

El desogestrel es un profármaco del etonogestrel (3-cetodesogestrel) y, a través de este metabolito activo, tiene actividad progestágena, efectos antigonadotrópicos, actividad androgénica muy débil, actividad glucocorticoide muy débil y ninguna otra actividad hormonal.

Actividad progestogénicaEditar

El desogestrel es un progestágeno, o un agonista del receptor de progesterona (RP). Es un profármaco inactivo del etonogestrel con una afinidad esencialmente nula por el propio RP (alrededor del 1% de la de la promegestona). Por lo tanto, el etonogestrel es el único responsable de los efectos del desogestrel. El etonogestrel tiene aproximadamente el 150% de la afinidad de la promegestona y el 300% de la afinidad de la progesterona por el RP. El desogestrel (vía etonogestrel) es un progestágeno muy potente e inhibe la ovulación a dosis muy bajas, en el rango de los microgramos. La dosis mínima efectiva para la inhibición de la ovulación es de 60 μg/día de desogestrel (solo, no en combinación con un estrógeno). Sin embargo, algunos estudios en combinación con estradiol oral han sugerido que pueden ser necesarias dosis más altas. El desogestrel y el etonogestrel se encuentran entre los progestágenos más potentes disponibles, junto con el gestodeno y el levonorgestrel (que tienen dosis eficaces de inhibición de la ovulación de 40 μg/día y 60 μg/día, respectivamente). El desogestrel oral es clínicamente del orden de 5.000 veces más potente que la progesterona micronizada oral (que tiene una dosis efectiva de inhibición de la ovulación de más de 300 mg/día) en humanos.

Debido a su actividad progestogénica, el desogestrel tiene potentes efectos antiestrogénicos funcionales en ciertos tejidos. Antagoniza de forma dependiente de la dosis los efectos del etinilestradiol en el epitelio vaginal, el moco cervical y el endometrio, produciéndose marcados efectos progestágenos con una dosis de 60 μg/día. Hay un aumento de la temperatura corporal en algunas mujeres a 30 μg/día y en todas las mujeres a 60 μg/día. El desogestrel también tiene efectos antigonadotrópicos, que se deben igualmente a su actividad progestógena. Los efectos anticonceptivos de desogestrel en las mujeres están mediados no sólo por la prevención de la ovulación a través de sus efectos antigonadotrópicos, sino también por sus marcados efectos progestágenos y antiestrogénicos sobre el moco cervical y el endometrio.

Además de su actividad progestágeno, desogestrel también tiene cierta actividad hormonal fuera de objetivo en otros receptores de hormonas esteroides (véase más adelante). Sin embargo, estas actividades son relativamente débiles, y se dice que el desogestrel es uno de los progestágenos más selectivos y puros utilizados en los anticonceptivos orales.

Efectos antigonadotrópicosEditar

El desogestrel tiene efectos antigonadotrópicos a través de su actividad progestogénica, de forma similar a otros progestágenos. Se ha comprobado que reduce los niveles de testosterona en un 15% en las mujeres a una dosis de 125 μg/día. Además, el desogestrel se ha investigado ampliamente como antigonadotropina en dosis de 150 a 300 μg/día en combinación con testosterona en regímenes anticonceptivos masculinos. Un estudio descubrió que 150 μg/día y 300 μg/día de desogestrel por sí solo en hombres jóvenes sanos suprimía los niveles de la hormona luteinizante (LH) en un 35% y un 42%, respectivamente; los niveles de la hormona folículo-estimulante (FSH) en un 47% y un 55%, respectivamente; y los niveles de testosterona en un 59% y un 68%, respectivamente. Los niveles de LH fueron suprimidos al máximo por el desogestrel en 3 días, mientras que fueron necesarios 14 días para la supresión máxima de los niveles de FSH y testosterona. En un estudio anterior realizado por los mismos autores se comprobó que el aumento de la dosis de desogestrel de 300 μg/día a 450 μg/día no producía una mayor supresión de las concentraciones de gonadotropinas. La adición de una dosis baja de 50 ó 100 mg/semana de enantato de testosterona intramuscular después de 3 semanas aumentó los niveles de testosterona y suprimió aún más los niveles de LH y FSH, hasta los límites de detección del ensayo (es decir, hasta niveles indetectables o casi indetectables), tanto en los grupos de desogestrel de 150 μg/día como de 300 μg/día. Tras el cese del tratamiento, los niveles de LH, FSH y testosterona se recuperaron hasta alcanzar los valores basales en un plazo de 4 semanas.

Actividad androgénicaEditar

Etonogestrel tiene aproximadamente el 20% de la afinidad de metribolona y el 50% de la afinidad de levonorgestrel por el receptor de andrógenos (RA), mientras que desogestrel no tiene afinidad por este receptor. El metabolito reducido a 5α del etonogestrel, el 5α-dihidroetonogestrel (3-ceto-5α-dihidrodesogestrel), también tiene cierta afinidad por el RA (aproximadamente el 17% de la de la metribolona). El desogestrel (a través del etonogestrel) tiene una potencia androgénica muy baja, entre el 1,9 y el 7,4% de la de la metiltestosterona en ensayos con animales, por lo que se considera un andrógeno muy débil. Aunque el etonogestrel tiene aproximadamente la misma afinidad por el RA que la noretisterona, debido a la potencia progestógena relativamente mayor y a la disminución de la actividad androgénica del etonogestrel, el fármaco tiene una selectividad notablemente mayor por el RP que por el RA que las antiguas progestinas de 19-nortestosterona como la noretisterona y el levonorgestrel. Por el contrario, su selectividad para el RP sobre el RA es similar a la de otras progestinas de 19-nortestosterona más recientes, como el gestodeno y el norgestimato. Se ha estimado que 150 μg/día de desogestrel tienen menos de una sexta parte del efecto androgénico de 1 mg/día de noretisterona (siendo éstas las dosis comunes de los fármacos utilizados en los anticonceptivos orales combinados). Los estudios clínicos con noretisterona, incluso a dosis muy elevadas (por ejemplo, de 10 a 60 mg/día), han observado sólo efectos androgénicos leves en una minoría de mujeres, incluyendo acné, aumento de la producción de sebo, hirsutismo y una ligera virilización de los fetos femeninos.

De acuerdo con su muy débil actividad androgénica, desogestrel tiene efectos mínimos sobre el metabolismo de los lípidos y el perfil lipídico sanguíneo, aunque puede haber algunos cambios significativos. El desogestrel también reduce los niveles de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) en un 50% cuando se administra a las mujeres solo, pero cuando se combina con 30 μg/día de etinilestradiol, que en cambio activa fuertemente la producción de SHBG, se produce un aumento del 200% en las concentraciones de SHBG. El desogestrel puede reducir ligeramente los aumentos de los niveles de SHBG inducidos por el etinilestradiol. Sin embargo, a las dosis utilizadas en los anticonceptivos orales y en combinación con el etinilestradiol, que tiene potentes efectos antiandrogénicos funcionales debidos principalmente al aumento de los niveles de SHBG, se dice que la actividad androgénica del desogestrel carece esencialmente de relevancia clínica. De hecho, se ha comprobado que los anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol y desogestrel disminuyen significativamente las concentraciones libres de testosterona y poseen efectos antiandrogénicos globales, reduciendo significativamente los síntomas de acné e hirsutismo en mujeres con hiperandrogenismo.

Actividad de los glucocorticoidesEditar

El desogestrel no tiene afinidad por el receptor de glucocorticoides, pero el etonogestrel tiene aproximadamente el 14% de la afinidad de la dexametasona por este receptor. Por lo tanto, el desogestrel y el etonogestrel tienen una débil actividad glucocorticoide. En las dosis clínicas típicas, se dice que la actividad glucocorticoide del desogestrel es insignificante o muy débil y, por tanto, no es clínicamente relevante. Sin embargo, es posible que influya en la función vascular, ya que se ha observado un cierto aumento del receptor de la trombina con el etonogestrel en las células del músculo liso vascular in vitro. Esto podría, en teoría, aumentar la coagulación y contribuir a un mayor riesgo de tromboembolismo venoso y aterosclerosis. La afinidad del etonogestrel por el receptor de glucocorticoides es producto de su sustitución de metileno C11, ya que las sustituciones en la posición C11 son una característica común de los corticosteroides y como el levonorgestrel, que es etonogestrel sin el grupo de metileno C11 (17α-ethynyl-18-methyl-19-nortestosterone), tiene sólo el 1% de la afinidad de la dexametasona por el receptor y por lo tanto se considera que tiene una actividad glucocorticoide insignificante.

Otras actividadesEditar

El desogestrel y el etonogestrel no tienen afinidad por el receptor de estrógenos y, por tanto, no tienen actividad estrogénica. Sin embargo, el metabolito 3β-hidroxidesogestrel tiene una débil afinidad por el receptor de estrógenos (aproximadamente el 2% de la del estradiol), aunque la importancia de este hecho es incierta.

Desogestrel y etonogestrel no tienen afinidad por el receptor de mineralocorticoides y, por tanto, no tienen actividad mineralocorticoide o antimineralocorticoide.

Desogestrel y etonogestrel muestran cierta aunque débil inhibición de la 5α-reductasa (5,7% de inhibición a 0,1 μM, 34,9% de inhibición a 1 μM) y de las enzimas del citocromo P450 (Ej, CYP3A4) (IC50 = 5 μM) in vitro.

El desogestrel estimula la proliferación de las células de cáncer de mama MCF-7 in vitro, una acción que es independiente de los RP clásicos y que, en cambio, está mediada por el componente de membrana del receptor de progesterona-1 (PGRMC1). Algunas otras progestinas actúan de forma similar en este ensayo, mientras que la progesterona actúa de forma neutral. No está claro si estos hallazgos pueden explicar los diferentes riesgos de cáncer de mama observados con progesterona y progestinas en los estudios clínicos.

FarmacocinéticaEditar

Se ha encontrado que la biodisponibilidad de desogestrel oscila entre el 40 y el 100%, con una media del 76%. Esta importante variabilidad interindividual es comparable a la de noretisterona y levonorgestrel. Las concentraciones máximas de etonogestrel se producen aproximadamente 1,5 horas después de una dosis, mientras que las concentraciones de desogestrel son muy bajas y han desaparecido 3 horas después de una dosis. Los niveles estables de etonogestrel se alcanzan después de unos 8 a 10 días de administración diaria. Se cree que la acumulación de etonogestrel está relacionada con la inhibición progresiva de la 5α-reductasa y de las monooxigenasas del citocromo P450 (por ejemplo, CYP3A4). La unión a proteínas plasmáticas del desogestrel es del 99% y se une exclusivamente a la albúmina. El etonogestrel se une en un 95 a 98% a las proteínas plasmáticas. Se une en un 65 a 66% a la albúmina y en un 30 a 32% a la SHBG, con un 2 a 5% libre en la circulación. Mientras que el desogestrel no se une a la SHBG, el etonogestrel tiene una afinidad relativamente alta por esta proteína plasmática, del 3 al 15% de la de la dihidrotestosterona, aunque es considerablemente menor que la de las progestinas relacionadas levonorgestrel y gestodeno. Ni el desogestrel ni el etonogestrel se unen a la globulina fijadora de corticosteroides.

El desogestrel es un profármaco del etonogestrel (3-cetodesogestrel) y tras su ingestión se transforma rápida y completamente en este metabolito en los intestinos y el hígado. La hidroxilación de la posición C3 del desogestrel catalizada por enzimas dependientes del citocromo P450, con el 3α-hidroxidesogestrel y el 3β-hidroxidesogetrel como intermediarios, seguida de la oxidación del grupo hidroxilo C3, es la responsable de la transformación. Un pequeño porcentaje de desogestrel se metaboliza en levonorgestrel, lo que implica la eliminación del grupo metileno C11. Tras el posterior metabolismo del etonogestrel, que se produce principalmente por reducción del grupo Δ4-3-ceto (por las 5α- y 5β-reductasas) y por hidroxilación (por las monooxigenasas), el principal metabolito del desogestrel es el 3α,5α-tetrahidroetonogestrel. El desogestrel tiene una semivida terminal muy corta, de aproximadamente 1,5 horas, mientras que el etonogestrel tiene una semivida de eliminación relativamente larga, de aproximadamente 21 a 38 horas, lo que refleja la naturaleza del desogestrel como profármaco. El desogestrel y el etonogestrel se eliminan exclusivamente como metabolitos en un 50% en la orina y en un 35% en las heces.