Cada uno de los genes implicados en la deficiencia de piruvato deshidrogenasa proporciona instrucciones para fabricar una proteína que es un componente de un grupo de proteínas llamado complejo de piruvato deshidrogenasa. Este complejo desempeña un papel importante en las vías que convierten la energía de los alimentos en una forma que las células pueden utilizar. El complejo de la piruvato deshidrogenasa convierte una molécula llamada piruvato, que se forma a partir de la descomposición de los hidratos de carbono, en otra molécula llamada acetil-CoA. Esta conversión es esencial para iniciar la serie de reacciones químicas que producen energía para las células.
El complejo de la piruvato deshidrogenasa está formado por múltiples copias de varias enzimas denominadas E1, E2 y E3, cada una de las cuales realiza parte de la reacción química que convierte el piruvato en acetil-CoA. Además, otras proteínas incluidas en el complejo aseguran su correcto funcionamiento. Una de estas proteínas, la proteína de unión a E3, une E3 al complejo y proporciona la estructura correcta para que el complejo realice su función. Otras proteínas asociadas controlan la actividad del complejo: la fosfatasa de la piruvato deshidrogenasa enciende (activa) el complejo, mientras que la quinasa de la piruvato deshidrogenasa apaga (inhibe) el complejo.
La enzima E1, también llamada piruvato deshidrogenasa, está compuesta por cuatro partes (subunidades): dos subunidades alfa (llamadas E1 alfa) y dos subunidades beta (llamadas E1 beta). Las mutaciones en el gen que proporciona las instrucciones para fabricar E1 alfa, el gen PDHA1, son la causa más común de la deficiencia de piruvato deshidrogenasa, y representan aproximadamente el 80% de los casos. Estas mutaciones provocan una escasez de la proteína E1 alfa o dan lugar a una proteína anormal que no puede funcionar correctamente. Una disminución de E1 alfa funcional conduce a una actividad reducida del complejo piruvato deshidrogenasa.
Otros componentes del complejo piruvato deshidrogenasa también están implicados en la deficiencia de piruvato deshidrogenasa. Se han identificado mutaciones en los genes que proporcionan instrucciones para la E1 beta (el gen PDHB), la enzima E2 (el gen DLAT), la proteína de unión E3 (el gen PDHX) y la fosfatasa de la piruvato deshidrogenasa (el gen PDP1) en personas con esta enfermedad. Aunque no está claro cómo las mutaciones en cada uno de estos genes afectan al complejo, el funcionamiento reducido de un componente del complejo parece perjudicar la actividad de todo el complejo. Al igual que con las mutaciones del gen PDHA1, los cambios en estos otros genes conducen a una reducción de la actividad del complejo piruvato deshidrogenasa.
Con la disminución de la función de este complejo, el piruvato se acumula y se convierte en otra reacción química en ácido láctico. El exceso de ácido láctico provoca acidosis láctica en los individuos afectados. Además, disminuye la producción de energía celular. El cerebro, que requiere cantidades especialmente grandes de energía, se ve gravemente afectado, lo que da lugar a los problemas neurológicos asociados a la deficiencia de piruvato deshidrogenasa.