Complementos bajos y título alto de anticuerpos antiSm como predictores de nefritis lúpica silenciosa histopatológicamente probada sin análisis de orina anormal en pacientes con lupus eritematoso sistémico

Abstract

Objetivo. El objetivo de este estudio fue aclarar las características clínicas y los predictores del LN silencioso (SLN), un tipo de LN en el LES sin análisis de orina anormal ni deterioro renal.

Métodos. De 182 pacientes a los que se les realizó una biopsia renal, 48 no presentaban un análisis de orina anormal ni deterioro renal en el momento de la biopsia. Los pacientes con LN (grupo SLN, n = 36) y los que no tenían LN (grupo no-LN, n = 12) se compararon con respecto a sus características basales. El análisis bivariante comprendió la prueba exacta de Fisher y la prueba de Mann-Whitney, mientras que el análisis multivariante empleó el análisis de regresión logística binomial.

Resultados. El LN fue identificado histopatológicamente en 36 de 48 pacientes. Según la clasificación de la Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología Renal, el 72% de los pacientes con LN se clasificaron en clase I/II, y otro 17% en clase III/IV. Los análisis bivariantes indicaron que el recuento de plaquetas, la albúmina sérica, los componentes del complemento (C3 y C4), la actividad hemolítica del complemento (CH50), el título de anticuerpos anti-Sm y el título de anticuerpos antirribonucleoproteína eran significativamente diferentes entre los grupos. El análisis multivariante indicó que los títulos CH50 y C3 eran significativamente más bajos en el grupo SLN, mientras que el título de anticuerpos anti-Sm era significativamente más alto. El título de corte, calculado a partir de la curva de características operativas del receptor para el CH50, fue de 33 U/ml, con una sensibilidad y especificidad del 89% y el 83%, respectivamente. El título de corte para los anticuerpos anti-Sm fue de 9 U/ml, con una sensibilidad y especificidad del 74% y el 83%, respectivamente.

Conclusión. Se identificaron títulos bajos de CH50 y C3 y un título alto de anticuerpos anti-Sm como predictores de SLN.

Introducción

El LES es una enfermedad autoinmune sistémica en la que los pacientes presentan disfunción del SNC, los órganos hematopoyéticos, la piel, los riñones y otros órganos. La NL es una de las manifestaciones más graves del LES, asociada a un mal pronóstico y observada durante el curso del LES en el 30-60% de los pacientes . Además, desde 1976 se han notificado casos de pacientes con LN silente (SLN) sin análisis de orina anormales ni deterioro renal, a los que se les ha encontrado LN mediante una biopsia renal . Por lo tanto, se infiere que la prevalencia real de LN es mayor que la reportada. Los informes anteriores que clasifican la NL según la clasificación de la Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología Renal (ISN/RPS) han indicado que la NL de clase I/II -indicativa de nefritis leve- representa ∼60-70% de los casos, mientras que la NL de clase III/IV -que presenta GN proliferativa y se asocia a un mal pronóstico- representa ∼15-20% de los casos . Aunque la biopsia renal es necesaria para el diagnóstico definitivo de LN, aún no se han establecido criterios claros para la biopsia renal en pacientes con LES, en parte debido a la presencia de SLN. Las biopsias renales también son difíciles de realizar debido a la afectación del SNC y a complicaciones como las hemorragias asociadas a la punción. Por lo tanto, los predictores de LN en pacientes con LES que no presentan resultados anormales en los análisis de orina o deterioro renal ayudarán a los clínicos a identificar los casos en los que se debe realizar una biopsia renal, lo que conducirá a la detección temprana de la nefropatía. Además, incluso en los casos en los que no se pueda realizar una biopsia renal, la capacidad de inferir la presencia de SLN podría ayudar a determinar una estrategia de tratamiento. En base a lo anterior, la determinación de los predictores de SLN podría conducir a una mejora de la supervivencia renal.

En nuestro estudio examinamos a los pacientes con LES que se sometieron a una biopsia renal en nuestro hospital. Los pacientes que no presentaban un análisis de orina anormal ni deterioro renal en el momento de la biopsia se dividieron en dos grupos: los que tenían y los que no tenían LN comprobado histopatológicamente. Además, se compararon las características clínicas de los dos grupos para aclarar los predictores de LN.

Materiales y métodos

Pacientes

Se evaluaron 182 pacientes a los que se les realizó una biopsia renal entre los 449 hospitalizados en la Universidad de Salud Laboral y Ambiental entre noviembre de 2002 y diciembre de 2012 y a los que se les dio un diagnóstico de LES basado en los criterios de clasificación ACR de 1997 . No se realizó una biopsia renal por las siguientes razones (i) no se pudo obtener el consentimiento del paciente; (ii) mal estado sistémico, incluyendo complicaciones como la afectación del SNC y (iii) el médico tratante consideró que el paciente no era apto para la biopsia por razones distintas a las mencionadas anteriormente. Para los 182 pacientes que se sometieron a la biopsia renal, el análisis de orina anormal y la insuficiencia renal se definieron sobre la base de los tres criterios siguientes (i) <300 mg/día de proteinuria, (ii) ausencia de sedimentos urinarios activos y (iii) una tasa de filtración glomerular (TFG) ≥60 ml/min/1,73 m 2 . Según la Guía de Práctica Clínica para la Evaluación y el Manejo de la Enfermedad Renal Crónica de 2012, los niveles de la TFG estimada (TFGe) a partir de la creatinina sérica <60 ml/min/1,73 m 2 deben ser reportados como leve a moderadamente disminuidos al reportar la TFG . Por lo tanto, definimos el rango silencioso como GFR ≥60 ml/min/1,73 m 2 (categoría GFR G1-2) dentro del cual las concentraciones de creatinina sérica pueden estar dentro del rango normal . Se compararon las características basales de los 48 pacientes que cumplían estos criterios con y sin LN demostrado histopatológicamente. El estudio se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. Nuestra observación clínica retrospectiva fue aprobada por el comité ético local de la Universidad de Salud Ocupacional y Ambiental.

Evaluación de las mediciones clínicas

Antes de realizar la biopsia renal, se determinó la presencia de todos los ítems de los criterios de clasificación del ACR SLE de 1997 y se midieron todos los siguientes: Análisis de orina cualitativo, sedimento urinario, determinación cuantitativa de proteínas urinarias y aclaramiento de creatinina (CCr) basada en la recogida de orina de 24 horas, recuento sanguíneo completo, albúmina sérica, creatinina sérica, PCR, VSG, actividad hemolítica del complemento (CH50), componentes del complemento (C3 y C4), IgG, anticuerpos antidsDNA, anticuerpos anti-Sm y anticuerpos antirribonucleoproteína (RNP). La TFG se midió mediante la TFGe y la CCr de 24 horas. La TFGe se calculó según el método descrito utilizando variables que incluían la creatinina sérica, la edad y el sexo . La actividad del LES se evaluó según el SLEDAI y el índice BILAG. El CH50 se midió según el método de Mayer y el C3, C4 e IgG se midieron con inmunonefelometría (Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japón). Los anticuerpos antidsDNA (valor normal ≤12 U/ml), los anticuerpos anti-Sm (valor normal <7 U/ml; valores considerados indeterminados: ≤7 a <30) y los anticuerpos anti-RNP (valor normal <15 U/ml) se midieron con un inmunoensayo enzimático (Medical & Biological Laboratories, Nagoya, Japón). En todos los pacientes se confirmó que no había ningún cambio significativo en los resultados de laboratorio. Así, los valores obtenidos en las evaluaciones serológicas en el momento de la biopsia renal se consideraron representativos de un estado estable de la enfermedad en todos los pacientes.

Evaluación de la histopatología renal

La histopatología renal se clasificó basándose en la clasificación ISN/RPS de 2003 . Las muestras de biopsia renal tomadas en 2003 o antes se reclasificaron según la clasificación ISN/RPS de 2003. Los diagnósticos inmunohistológicos se determinaron mediante el método de inmunofluorescencia directa. Los pacientes que no tenían evidencia de LN según lo determinado por la microscopía óptica, la inmunofluorescencia y la microscopía electrónica se definieron como no teniendo LN.

Análisis estadístico

Los valores se expresan como media ( s.d. ) o como número y porcentaje. Las diferencias entre los pacientes con y sin LN se examinaron en busca de significación estadística utilizando la prueba exacta de Fisher para comparar las frecuencias y la prueba U de Mann-Whitney para comparar los valores de la mediana. El análisis multivariante se realizó mediante un análisis de regresión logística binomial. Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Los análisis estadísticos se realizaron con el software JMP, versión 9 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Resultados

De los 48 pacientes, 36 (75%) se clasificaron como con LN histopatológicamente probado (grupo SLN). Los 12 pacientes restantes (25%) no tenían depósitos inmunes observables en la inmunofluorescencia ni hallazgos anormales en la microscopía óptica o electrónica; estos pacientes se clasificaron como el grupo de no-LN. En el grupo SLN, las frecuencias de nefritis ISN/RPS clase I-V fueron las siguientes: 12 (33%), 14 (39%), 5 (14%), 1 (3%) y 4 (11%), respectivamente ( Fig. 1 ). No se observó ningún caso de clase VI. Además, características como la edad, el sexo, la duración de la enfermedad y los antecedentes de tratamiento antes de la biopsia no fueron significativamente diferentes entre los grupos. Además, no se observaron diferencias significativas en la presencia de hipertensión y RP o en las evaluaciones de la actividad de la enfermedad (SLEDAI y BILAG) ( Tabla 1 ).

Una comparación de los 11 ítems de los criterios de clasificación del ACR de 1997 mostró que el grupo de SLN tenía un número significativamente mayor de pacientes con anticuerpos anti-Sm positivos ( P = 0,02), mientras que no se observaron diferencias significativas para ninguno de los 10 ítems restantes, incluyendo las lesiones cutáneas, la artritis y los síntomas neurológicos ( Tabla 2 ). Los análisis de sangre previos a la biopsia mostraron que el grupo con SLN tenía un recuento de plaquetas significativamente menor ( P = 0,03) y una albúmina sérica significativamente menor ( P = 0,048) en comparación con el grupo sin SLN. Con respecto a las pruebas inmunológicas del suero, el grupo SLN mostró títulos marcadamente bajos de C3, C4 y CH50 (C3: P < 0,001; C4: P < 0,001; CH50: P < 0,001). Con respecto a los títulos de anticuerpos, el grupo SLN tenía títulos notablemente más altos de anticuerpos anti-Sm y anti-RNP (anti-Sm: P = 0,001; anti-RNP: P = 0,01) en comparación con el grupo no-LN ( Fig. 2 ). El recuento de linfocitos, la respuesta inflamatoria y el título de anticuerpos IgG y antidsDNA no fueron significativamente diferentes entre los grupos.

Debido a que existe una fuerte relación de confusión entre CH50 y C3, se realizó un análisis multivariante basado en los resultados del análisis bivariante con CH50 como complemento. En el grupo SLN, un título bajo de CH50 ( P < 0,001) y un título alto de anticuerpos anti-Sm ( P = 0,02) se consideraron factores independientes ( Tabla 3 ). El análisis multivariante tras sustituir el CH50 por el C3 indicó que el C3 también era un factor independiente ( P < 0,001). Para predecir la presencia de SLN, se calcularon los títulos de corte para CH50, C3 y anticuerpos anti-Sm basándose en la curva de características operativas del receptor. El título de corte para el CH50 fue de 33 U/ml, con una sensibilidad del 89%, una especificidad del 83%, un valor predictivo positivo (VPP) del 94% y un valor predictivo negativo (VPN) del 71%. El título de corte para los anticuerpos anti-Sm fue de 9 U/ml, con una sensibilidad del 74%, una especificidad del 83% (OR 14,4, P = 0,001), un VPP del 93% y un VPN del 53%. Para los títulos de corte de 33 U/ml para el CH50 y 9 U/ml para los anticuerpos anti-Sm, la sensibilidad fue del 66%, la especificidad del 100%, el VPP del 100% y el VPN del 50% ( Tabla 4 ).