FARMACOLOGÍA CLÍNICA
La GnRH induce la producción y liberación de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona estimulante del folículo (FSH) a partir de las células gonadotróficas de la hipófisis anterior. Debido a una retroalimentación positiva de estradiol (E2) en el ciclo medio, la liberación de GnRH se incrementa, lo que da lugar a una oleada de LH. Esta oleada de LH induce la ovulación del folículo dominante, la reanudación de la meiosis de los ovocitos y, posteriormente, la luteinización, tal y como indican los niveles crecientes de progesterona.
Cetrotide® compite con la GnRH natural por la unión a los receptores de membrana de las células hipofisarias y, por tanto, controla la liberación de LH y FSH de forma dependiente de la dosis. El inicio de la supresión de la LH es de aproximadamente una hora con la dosis de 3 mg y de dos horas con la dosis de 0,25 mg. Esta supresión se mantiene con un tratamiento continuo y hay un efecto más pronunciado sobre la LH que sobre la FSH. No se ha detectado una liberación inicial de gonadotropinas endógenas con Cetrotide®, lo que es coherente con un efecto antagonista.
Los efectos de Cetrotide® sobre la LH y la FSH son reversibles tras la interrupción del tratamiento. En las mujeres, Cetrotide® retrasa el aumento de la LH y, en consecuencia, la ovulación, de forma dependiente de la dosis. Los niveles de FSH no se ven afectados en las dosis utilizadas durante la estimulación ovárica controlada. Tras una única dosis de 3 mg de Cetrotide®, se ha establecido una duración de la acción de al menos 4 días. Se ha demostrado que una dosis de Cetrotide® de 0,25 mg cada 24 horas mantiene el efecto.
Farmacocinética
Los parámetros farmacocinéticos de las dosis únicas y múltiples de Cetrotide® (acetato de cetrorelix inyectable) en mujeres adultas sanas se resumen en la tabla 1.
Tabla 1: Parámetros farmacocinéticos de Cetrotide®tras la administración subcutánea (sc) única de 3 mg o única y múltiple de 0,25 mg (diaria durante 14 días).
| Dosis única 3 mg | Dosis única 0,25 mg | Dosis múltiple 0.25 mg | |
| Número de sujetos | 12 | 12 | 12 |
| tmax† | 1.5 (0.5-2) | 1.0 (0.5-1.5) | 1.0 (0.5-2) |
| t½† | 62.8 (38.2-108) | 5.0 (2,4-48,8) | 20,6 (4,1-179,3) |
| Cmax | 28,5 (22,5-36,2) | 4,97 (4.17-5,92) | 6,42 (5,18-7,96) |
| AUC | 536 (451-636) | 31,4 (23,4-42,0) | 44.5 (36,7-54,2) |
| * CL | 1,28‡ | ||
| Vz | 1.16‡ | ||
| tmax Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima observada t½ Vida media de eliminación Cmax Concentración plasmática máxima; dosis múltiple Css, max AUC Área bajo la curva; dosis única AUC0-inf, dosis múltiple AUCt CL Aclaramiento plasmático total Vz Volumen de distribución Media geométrica (95% CIln), *media aritmética, † mediana (min-max) ‡ Basado en la administración iv (n=6, estudio separado 0013) |
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Absorción
Cetrotide® se absorbe rápidamente tras la inyección subcutánea, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente entre una y dos horas después de la administración. La biodisponibilidad absoluta media de Cetrotide®tras la administración subcutánea a sujetos femeninos sanos es del 85%.
Distribución
El volumen de distribución de Cetrotide®tras una única dosis intravenosa de 3 mg es de aproximadamente 1 l/kg. La unión proteica in vitro al plasma humano es del 86%.
Las concentraciones de Cetrotide® en el líquido folicular y en el plasma fueron similares el día de la recogida de ovocitos en pacientes sometidas a estimulación ovárica controlada. Tras la administración subcutánea de Cetrotide® 0,25 mg y 3 mg, las concentraciones plasmáticas de cetrorelix estuvieron por debajo o en el rango del límite inferior de cuantificación el día de la recogida de ovocitos y la transferencia de embriones.
Metabolismo
Después de la administración subcutánea de 10 mg de Cetrotide® a mujeres y hombres, se encontró Cetrotide® y pequeñas cantidades de péptidos (1-9), (1-7), (1-6) y (1-4) en muestras biliares a lo largo de 24 horas.
En estudios in vitro, Cetrotide® fue estable frente al metabolismo de fase I y fase II. Cetrotide® fue transformado por peptidasas, y el péptido(1-4) fue el metabolito predominante.
Excreción
Después de la administración subcutánea de 10 mg de cetrorelix a hombres y mujeres, sólo se detectó cetrorelix inalterado en la orina. En 24 horas, se encontró cetrorelix y pequeñas cantidades de los péptidos (1-9), (1-7), (1-6) y (1-4) en muestras biliares. El 2-4% de la dosis se eliminó en la orina como cetrorelix inalterado, mientras que el 5-10% se eliminó como cetrorelix y los cuatro metabolitos en la bilis. Por lo tanto, sólo el 7-14% de la dosis total se recuperó como cetrorelix inalterado y metabolitos en la orina y la bilis hasta las 24 horas. Es posible que la parte restante de la dosis no se haya recuperado ya que la bilis y la orina no se recogieron durante un período de tiempo más largo.
Poblaciones especiales
No se han realizado investigaciones farmacocinéticas en sujetos con la función renal o hepática alterada, ni en ancianos, ni en niños (ver PRECAUCIONES).
No se han determinado las diferencias farmacocinéticas en diferentes razas.
No hay evidencia de diferencias en los parámetros farmacocinéticos de Cetrotide® entre sujetos sanos y pacientes sometidos a estimulación ovárica controlada.
Interacciones medicamentosas
No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas con Cetrotide® (ver PRECAUCIONES).
Estudios clínicos
Setecientos treinta y dos (732) pacientes fueron tratados con Cetrotide® (acetato de cetrorelix inyectable) en cinco ensayos clínicos (dos de fase 2 de búsqueda de dosis y tres de fase 3). La población de los ensayos clínicos estaba formada por caucásicos (95,5%) y negros, asiáticos, árabes y otros (4,5%). Las mujeres tenían entre 19 y 40 años (media: 32). Los estudios excluyeron a los sujetos con síndrome de ovario poliquístico (SOP), a los sujetos con reserva ovárica baja o nula y a los sujetos con endometriosis en estadio III-IV.
En estos ensayos clínicos se investigaron dos regímenes de dosis, una dosis única por ciclo de tratamiento o dosis múltiples. En los estudios de fase 2, se estableció una dosis única de 3 mg como la dosis mínima eficaz para la inhibición de los aumentos prematuros de LH con un período de protección de al menos 4 días. Cuando Cetrotide® se administra en un régimen multidosis, se estableció que 0,25 mg es la dosis mínima eficaz. El grado y la duración de la supresión de la HL dependen de la dosis.
En el programa de fase 3, la eficacia del régimen de dosis única de 3 mg de Cetrotide® y del régimen de dosis múltiples de 0,25 mg de Cetrotide® se estableció por separado en dos estudios clínicos adecuados y bien controlados que utilizaron comparadores activos. Un tercer estudio clínico no comparativo evaluó únicamente la pauta de dosis múltiples de 0,25 mg de Cetrotide®. El tratamiento de estimulación ovárica con FSH recombinante o gonadotropina menopáusica humana (hMG) se inició el día 2 o 3 de un ciclo menstrual normal. La dosis de gonadotropinas se administró según la disposición y la respuesta de cada paciente.
En el estudio de régimen de dosis única, Cetrotide®3 mg se administró el día de la estimulación ovárica controlada cuando se obtuvieron niveles adecuados de estradiol (400 pg/mL), normalmente el día 7 (rango día5-12).Si no se administró hCG en los 4 días siguientes a la dosis de 3 mg de Cetrotide®, se administraron 0,25 mg de Cetrotide® diariamente a partir de las 96 horas siguientes a la inyección de 3 mg hasta el día de la administración de hCG inclusive.
En los dos estudios de regímenes de dosis múltiples, se comenzó a administrar Cetrotide®0,25 mg el día 5 ó 6 de la COS. Tanto las gonadotropinas como Cetrotide® se continuaron diariamente (régimen de dosis múltiples) hasta la inyección de gonadotropina coriónica humana (hCG).
Se realizó posteriormente la recogida de ovocitos (OPU) seguida de fecundación in vitro (FIV) o inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), así como la transferencia de embriones (TE). Los resultados de Cetrotide® se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2: Resultados de los estudios clínicos de fase 3 con Cetrotide®(acetato de cetrorelix inyectable) 3 mg en régimen de dosis única (sd) y 0,25 mg en régimen de dosis múltiple (md)
| Parámetro | Cetrotide® 3 mg (sd, estudio de comparador activo) | Cetrotide® 0.25 mg (md, estudio comparativo activo) | Cetrotide® 0,25 mg (md, estudio no comparativo) |
| No. de sujetos | 115 | 159 | 303 |
| HCG administrada | 98,3 | 96,2 | 96,0 |
| Recogida de ovocitos | 98.3 | 94,3 | 93,1 |
| Subida de LH (LH ≥ 10 U/L y P* ≥ 1 ng/mL) † | 0,0 | 1,9 | 1.0 |
| Suero E2 en el día hCG‡, |
1125 (470-2952) |
1064 (341-2531) |
1185 (311-3676) |
| Suero LH en el día hCG‡, § | 1.0(0,5-2,5) | 1,5 (0,5-7,6) | 1,1(0,5-3,5) |
| Número de folículos ≥ 11 mm en día hCG¶ |
11.2 ± 5,5 | 10,8 ± 5,2 | 10,4 ± 4,5 |
| Número de ovocitos: IVF¶ | 9,2 ± 5,2 | 7,6 ± 4,3 | 8,5 ± 5,1 |
| ICSI¶ | 10.0 ± 4,2 | 10,1 ± 5,6 | 9,3 ± 5,9 |
| Tasa de fecundación: | 0,48 ± 0,33 | 0,62 ± 0,26 | 0,60 ± 0,26 |
| ICSI¶ | 0.66 ± 0,29 | 0,63 ± 0,29 | 0,61 ± 0,25 |
| Nº. de embriones transferidos¶ | 2,6 ± 0,9 | 2,1 ± 0,6 | 2,7 ± 1,0 |
| Tasa de embarazo clínico | |||
| por intento | 22,6 | 20.8 | 19,8 |
| por sujeto con TE | 26,3 | 24,1 | 23.3 |
| * Progesterona † Tras el inicio del tratamiento con Cetrotide® ‡ Valores matutinos § Mediana con percentiles 5º – 95º Media ± desviación estándar |
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Además de la FIV y la ICSI, se obtuvo un embarazo tras la inseminación intrauterina. En los cinco ensayos clínicos de fase 2 y fase 3, se han notificado 184 embarazos de un total de 732 pacientes (incluidos 21 embarazos tras la sustitución de embriones congelados).
En el régimen de 3 mg, 9 pacientes recibieron una dosis adicional de 0,25 mg de Cetrotide® y otras dos pacientes recibieron dos dosis adicionales de 0,25 mg de Cetrotide®. La mediana del número de días de tratamiento multidosis de Cetrotide® fue de 5 (rango 1-15) en ambos estudios.
No se notificaron reacciones alérgicas relacionadas con el medicamento en estos estudios clínicos.