Como parte del sistema inmunitario, los anticuerpos reconocen y neutralizan los patógenos invasores. Las diferentes clases de anticuerpos se definen por las diferentes cadenas pesadas que llevan dentro de su estructura de anticuerpos, donde cada clase de anticuerpo ejerce funciones efectoras distintas que les permiten penetrar en diferentes tejidos del cuerpo y reclutar un conjunto particular y diverso de células efectoras del sistema inmunitario.
Las células B productoras de anticuerpos pueden cambiar la clase de inmunoglobulina que producen a través de un proceso de reordenación genómica inducible llamado recombinación de cambio de clase. Esta recombinación genética puede producirse en dos orientaciones: si se produce el reordenamiento correcto, se obtiene un gen productivo que codifica una nueva clase de inmunoglobulina; la otra orientación impide la producción de inmunoglobulina. En teoría, estos dos sucesos tienen la misma probabilidad de producirse, lo que da lugar a una tasa de fracaso del 50%, que limitaría la eficacia de las respuestas de los anticuerpos. Sin embargo, nuevas investigaciones demuestran que el sistema inmunitario es mucho más eficaz que el mero azar, con una tasa de éxito del 90% a favor de los reordenamientos funcionales en el cambio de clase.
La primera clase de inmunoglobulina producida como parte de una respuesta inmunitaria es la IgM. La cadena pesada μ dentro de estas moléculas es lo que las denota como IgM. A medida que avanza la respuesta inmunitaria, las inmunoglobulinas producidas por los linfocitos B pasan de ser predominantemente IgM a clases IgG, IgE o IgA, dependiendo del tipo de infección. Cada una de las IgG, IgE e IgA consta de sus propios tipos de cadena pesada, γ, ε o α respectivamente, que denotan su clase y cada clase está asociada a una función diferente; las inmunoglobulinas IgG son eficaces contra las infecciones bacterianas o víricas, las inmunoglobulinas IgA son los principales efectores del sistema inmunitario de las mucosas y las inmunoglobulinas IgE son eficaces contra ciertos parásitos y a menudo se asocian con las alergias y el asma.
Los genes que codifican las regiones constantes de cada clase de inmunoglobulina de cadena pesada están todos precedidos por una secuencia de conmutación repetitiva distinta- Sμ, Sγ, Sε y Sα. Durante el cambio de clase, la enzima desaminasa inducida por la activación crea roturas de la cadena de ADN en la región Sμ y otra S. A continuación, estas cadenas de ADN se reparan mediante la unión de extremos no homólogos para dar una orientación que, en el 90% de los casos, da lugar a una nueva región constante en el lugar de la clase de inmunoglobulina IgM, mientras que la secuencia intermedia se circulariza y se extirpa, o en sólo el 10% de los casos, inactiva el gen del anticuerpo mediante su incorporación en una orientación invertida.
Las células knockout para el factor de reparación del ADN ATM quinasa, que coordina la respuesta a las roturas de ADN de la deaminasa inducidas por la activación, mostraron un sesgo de orientación reducido en el cambio de clase de inmunoglobulina. Además, se demostró que la expresión de las proteínas de unión al ADN H2AX, Rif-1 y 53BP-1, que impiden la resección de las cadenas de ADN rotas, promoviendo así la unión de extremos no homólogos, influye positivamente en el sesgo de orientación en el cambio de clase de inmunoglobulina. Los autores del estudio proponen que la inhibición de la resección de extremos acentúa una predisposición intrínseca de la recombinación de cambio de clase para proceder en una orientación específica. La orientación preferida de estos eventos de recombinación está dictada por la topología de los elementos del gen de la cadena pesada y permite la unión de extremos no homólogos para reparar roturas que no están correctamente emparejadas y que podrían unirse en cualquier orientación.
El único otro ejemplo conocido de recombinación de ADN con orientación es la recombinación VDJ, que también funciona dentro de las células B para variar la secuencia del anticuerpo para lograr el reconocimiento del antígeno. Los mecanismos que subyacen a estos procesos son poco conocidos, pero parece que ambos han evolucionado para ser lo más eficaces posible para asegurar la producción de anticuerpos y proporcionar una respuesta inmune efectiva.