En los últimos meses se han detectado variantes del SARS-CoV-2 que son inusuales porque tienen muchas más mutaciones en el genoma que las encontradas anteriormente. Estas se han denominado «variantes preocupantes» (VOC), ya que se ha sugerido que las mutaciones del genoma podrían afectar a la transmisión, el control inmunitario y la virulencia. A continuación cubro cada una de estas cuestiones por separado.
Transmisión
El linaje del SARS-CoV-2 llamado B.1.1.7 surgió en el Reino Unido en septiembre de 2020 y alberga 17 mutaciones genómicas, algunas de las cuales conducen a cambios de aminoácidos en la proteína de la espiga (en la imagen). Se han detectado variantes similares pero distintas en otros lugares, como Sudáfrica (B.1.135) y Brasil, pero el linaje B.1.1.7 es el que mejor se ha estudiado. Se puede encontrar un buen resumen de los cambios en este manuscrito. Varias líneas de evidencia han llevado a la conclusión de que los virus del linaje B.1.1.7 pueden tener una mayor transmisibilidad en comparación con los aislamientos anteriores. Estas incluyen el rápido desplazamiento de las variantes anteriores en el Reino Unido en un corto periodo de tiempo; un aparente aumento del índice R para dichas variantes; y mayores niveles de ARN viral en los lavados nasofaríngeos medidos por PCR o secuenciación de ARN.
La definición virológica de transmisión es el movimiento de los virus de un huésped a otro. En el caso del SARS-CoV-2, dicha transmisión se produce cuando las partículas infecciosas del virus se exhalan dentro de las gotitas respiratorias y llegan a otro huésped, donde inician la infección. Las pruebas citadas anteriormente sobre el aumento de la transmisión del linaje B.1.1.7 son todas indirectas y no demuestran que las variantes se transmitan realmente, en un sentido virológico, mejor entre los huéspedes. El crecimiento de la población de la variante podría ser, por ejemplo, una consecuencia de los cambios en el comportamiento humano. El índice R, una medida de transmisibilidad, está influenciado no sólo por el virus sino por el comportamiento humano. El hallazgo de mayores niveles de ARN en el lavado nasofaríngeo tampoco es concluyente con respecto a la transmisión. El ARN viral no es lo mismo que el virus infeccioso, y no se han realizado estudios que midan la eliminación del virus infeccioso de individuos infectados con variantes del linaje B.1.1.7 en comparación con otras variantes.
No hay duda de que el linaje B.1.1.7 ha desplazado rápidamente a otros en el Reino Unido. No se ha demostrado si este comportamiento se debe a una mayor capacidad del virus para transmitirse de un huésped a otro. La variante también se ha detectado en otros países y su dispersión en esos lugares no es coherente con un aumento de la transmisión (como he definido anteriormente). Por ejemplo, ahora sabemos que el linaje B.1.1.7 estaba presente en los EE.UU. entre 5 y 6 semanas antes de su detección en el Reino Unido, aunque en enero sólo representaba el 0,3% de los casos a nivel nacional. Tras dos meses de circulación en California, se estima que el linaje representa el 0,4% de los casos, frente al 1,2% en un momento similar en el Reino Unido. En Florida el linaje se asocia con una mayor propagación, el 0,7% de los casos, pero esta no es la situación en otros estados de EE.UU.
Estos datos ponen de relieve que no podemos concluir que el linaje B.1.1.7 sea biológicamente más transmisible. Es probable que haya múltiples factores en juego, y por eso es mejor ver las variantes del linaje B.1.1.7 y otras en términos de su aptitud – el éxito reproductivo del virus. Muchos factores pueden influir en la aptitud, no sólo la transmisión. Estos podrían incluir una mayor estabilidad física de la partícula, una mayor resistencia a las respuestas inmunitarias, una mayor duración de la presencia del virus en la nasofaringe, un mayor número de virus infecciosos producidos dentro del huésped, un establecimiento más eficiente de la infección en un huésped, y más. Un ligero aumento de cualquiera de estos factores podría impulsar una variante particular dentro de una población, pero sin afectar realmente a la transmisión de persona a persona. También hay que tener en cuenta si dichas mutaciones se propagan por efecto fundador, es decir, por estar en el lugar adecuado en el momento adecuado.
Los modelos estadísticos que se han utilizado para aproximar la transmisión de las variantes del SARS-CoV-2 no pueden demostrar una propiedad biológica porque el impulso a través de una población puede ser consecuencia de varios parámetros de aptitud. Se necesitan experimentos, ya sea en modelos animales (en cuyo caso se desconoce la relevancia para los humanos) o la medición del virus infeccioso en humanos. Hasta ahora no se ha hecho nada de esto último para las variantes actuales.
Control inmunitario
Una preocupación más inmediata es si alguno de los cambios en la proteína de la espiga dentro de VOC impacta en la capacidad de la respuesta inmunitaria para controlar las infecciones. Esta cuestión se ha abordado directamente en el caso de los anticuerpos neutralizantes, por ejemplo, los que pueden bloquear la infección. Los anticuerpos reconocen secuencias de proteínas específicas en la partícula del virus, y específicamente la proteína spike para aquellos que reciben la vacuna de ARNm. Algunos de los cambios en la espiga identificados en las variantes se encuentran en regiones que se sabe que se unen a los anticuerpos. En consecuencia, una cuestión importante es si la vacunación puede inhibir la infección con los virus variantes.
Esta cuestión se ha abordado para las vacunas de ARNm de Moderna y Pfizer. Los sueros de las personas inmunizadas con ARNm-1273 neutralizaron eficazmente los virus pseudotipados con la glicoproteína de espiga del SARS-CoV-2 del linaje B.1.1.7. Estos sueros tuvieron un título de neutralización reducido (6,4 veces) cuando se utilizó el linaje sudafricano B.1.351. Sin embargo, estos sueros seguían neutralizando completamente el B.1.351 con un título de 1:290 que puede ser suficiente para prevenir la COVID-19 grave. No obstante, Moderna ha anunciado que adelantará una vacuna modificada (ARNm-1273.351) que codifica los cambios de aminoácidos del B.1.351.
En un estudio separado, el suero de individuos vacunados con la vacuna de ARNm BNT162b2 de Pfizer se probó en ensayos de neutralización utilizando virus del SARS-CoV-2 con cambios de aminoácidos seleccionados del linaje B.1.1.7 (eliminación de aminoácidos 69/70, N501Y, D614G) o B.1.351 (E484K + N501Y + D614G). Estos cambios tuvieron pequeños efectos en la neutralización con los sueros. Sin embargo, los virus diseñados no contienen el conjunto completo de cambios encontrados en los virus B.1.1.7 y B.1.351, lo que podría explicar los diferentes resultados comparados con los sueros con anticuerpos inducidos por el ARNm-1273.
Estas observaciones proporcionan confianza en que las dos vacunas de ARNm proporcionarán protección contra el COVID-19 causado por las variantes actualmente en circulación. Sin embargo, debe aumentarse la vigilancia genómica para garantizar que cualquier nuevo cambio de pico que pueda surgir se detecte rápidamente y se determinen sus efectos sobre la neutralización.
Gravedad de la enfermedad
Un estudio anterior no mostró pruebas de que los virus del linaje B.1.1.7 estuvieran asociados a un mayor riesgo de hospitalización o muerte. Sin embargo, tras examinar datos adicionales de tres estudios distintos, el NERVTAG concluye que existe una «posibilidad realista de que la infección por el VOC B.1.1.7 se asocie a un mayor riesgo de muerte en comparación con la infección por virus no VOC». A esta conclusión se llegó mediante análisis estadísticos de las tasas de mortalidad notificadas entre los individuos infectados por los virus VOC B.1.1.7 o por los que no lo son. Por ejemplo, en un estudio el riesgo relativo de muerte fue de 1,35 (con un intervalo de confianza del 95% de 1,08-1,68). En otro estudio, la relación media de las tasas de letalidad entre los casos causados por virus COV o no COV fue de 1,36 (con un intervalo de confianza del 95% de 1,18 a 1,56). Se trata de pequeñas diferencias con amplios intervalos de confianza que van desde la ausencia de efecto hasta un mayor efecto, y los autores señalan que el riesgo absoluto de muerte sigue siendo bajo. Las estadísticas se calculan analizando un conjunto de datos limitado de todas las muertes relacionadas con la COVID-19 (8%) y, por lo tanto, podrían tener errores. Además, no parece haber un mayor riesgo de hospitalización asociado a la infección por los virus COV. Mi lectura de este informe es que sirve principalmente como una advertencia para continuar la vigilancia genómica de las variantes con respecto al riesgo de muerte y no llega a una conclusión sobre la causalidad.
Actualización: Novavax acaba de publicar los primeros resultados de su vacuna de fase 3, basada en la proteína de espiga COVID-19. La eficacia fue de casi el 90% en el Reino Unido, pero en un ensayo más pequeño en Sudáfrica fue del 50% contra la variante B.1.135.