EFECTOS ADVERSOS
Las siguientes reacciones adversas se comentan con más detalle en otra parte del etiquetado:
- Insuficiencia cardíaca
- Eventos cardiovasculares adversos mayores
- Edema
- Aumento de peso
- Efectos hepáticos
- Edema macular
- Fracturas
- Efectos hematológicos
- Ovul ación
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Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Adulto
En los ensayos clínicos, aproximadamente 9.900 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con AVANDIA. Ensayos a corto plazo de AVANDIA como monoterapia y en combinación con otros agentes hipoglucemiantes: La incidencia y los tipos de acontecimientos adversos notificados en los ensayos clínicos a corto plazo de AVANDIA como monoterapia se muestran en la Tabla 3. Tabla 3: Acontecimientos adversos (≥5% en cualquier grupo de tratamiento) notificados por los pacientes en los ensayos clínicos doble ciego de corta duración con AVANDIA como monoterapia
En general, los tipos de reacciones adversas, sin tener en cuenta lausalidad, notificados cuando AVANDIA se utilizó en combinación con una sulfonilurea ometformina fueron similares a los de la monoterapia con AVANDIA. Los episodios de anemia y edema tendieron a notificarse con mayor frecuencia a las dosis más altas, y fueron generalmente de gravedad leve a moderada y generalmente no requirieron la interrupción del tratamiento con AVANDIA. En los ensayos doble ciego, se notificó anemia en el 1,9% de los pacientes que recibieron AVANDIA como monoterapia en comparación con el 0,7% con placebo, el 0,6% con sulfonilureas y el 2,2% con metformina. Los informes de anemia fueron mayores en los pacientes tratados con una combinación de AVANDIA y metformina (7,1%) y con una combinación de AVANDIA y una sulfonilurea más metformina (6,7%) en comparación con la monoterapia con AVANDIA o en combinación con una sulfonilurea (2,3%). Los niveles más bajos de hemoglobina/hematocrito antes del tratamiento en los pacientes inscritos en los ensayos clínicos de combinación con metformina pueden haber contribuido a la mayor tasa de notificación de anemia en estos ensayos. En los ensayos clínicos, se notificó edema en el 4,8% de los pacientes que recibieron AVANDIA como monoterapia en comparación con el 1,3% con placebo, el 1,0% con sulfonilureas y el 2,2% con metformina. La tasa de notificación de edema fue mayor para AVANDIA 8 mg en combinaciones de sulfonilureas (12,4%) en comparación con otras combinaciones, con la excepción de la insulina. Se notificó edema en el 14,7% de los pacientes que recibieron AVANDIA en los ensayos de combinación con insulina, en comparación con el 5,4% con insulina sola. Se notificaron casos de nueva aparición o exacerbación de insuficiencia cardíaca congestiva en tasas del 1% para la insulina sola, y del 2% (4 mg) y el 3% (8 mg) para la insulina en combinación con AVANDIA. En los ensayos de terapia combinada controlada con sulfonilureas, se notificaron síntomas hipoglucémicos de leves a moderados, que parecen estar relacionados con la dosis. Pocos pacientes fueron retirados por hipoglucemia ( < 1%) y pocos episodios de hipoglucemia se consideraron graves ( < 1%).La hipoglucemia fue el acontecimiento adverso más frecuentemente notificado en los ensayos de combinación de insulina a dosis fijas, aunque pocos pacientes se retiraron por hipoglucemia (4 de 408 para AVANDIA más insulina y 1 de 203 para insulina sola). Las tasas de hipoglucemia, confirmadas por una concentración de glucosa en sangre capilar ≤ 50mg/dL, fueron del 6% para la insulina sola y del 12% (4 mg) y 14% (8 mg) para la insulina en combinación con AVANDIA. Ensayo a largo plazo de AVANDIA como monoterapia: En un ensayo de 4 a 6 años (ADOPT) se comparó el uso de AVANDIA (n = 1.456), gliburida (n = 1.441) y metformina (n = 1.454) como monoterapia en pacientes recientemente diagnosticados de diabetes tipo 2 que no habían sido tratados previamente con medicación antidiabética. La tabla 4 presenta las reacciones adversas sin tener en cuenta la causalidad; las tasas se expresan por 100 pacientes-años (PY) de exposición para tener en cuenta las diferencias en la exposición a la medicación del ensayo en los 3 grupos de tratamiento. En ADOPT, se notificaron fracturas en un mayor número de mujeres tratadas con AVANDIA (9,3%, 2,7/100 pacientes-años) en comparación con gliburida (3,5%, 1,3/100 pacientes-años) o metformina (5,1%, 1,5/100 pacientes-años). La mayoría de las fracturas en las mujeres que recibieron rosiglitazon se registraron en la parte superior del brazo, la mano y el pie. La incidencia observada de fracturas en las pacientes de sexo masculino fue similar entre los 3 grupos de tratamiento. Tabla 4: Efectos adversos en terapia en cualquier grupo de tratamiento notificados en un ensayo clínico de 4 a 6 años de AVANDIA como monoterapia (ADOPT)
Ensayo a largo plazo de AVANDIA como terapia combinada (RECORD): RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes andRegulation of Glycemia in Diabetes) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto y de no inferioridad en sujetos con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con dosis máximas de metformina o sulfonilurea (gliburida, gliclazida o glimepirida) para comparar el tiempo hasta alcanzar el objetivo cardiovascular combinado de muerte u hospitalización cardiovascular entre los pacientes asignados al azar a la adición de AVANDIA frente a metformina o sulfonilurea. El ensayo incluyó a pacientes a los que les había fallado la monoterapia con metformina o sulfonilurea; aquellos a los que les había fallado la metformina (n = 2.222) fueron aleatorizados para recibir AVANDIA como tratamiento adicional (n = 1.117) o sulfonilurea adicional (n = 1.105), y aquellos a los que les había fallado la sulfonilurea (n = 2.225) fueron aleatorizados para recibir AVANDIA como tratamiento adicional (n = 1.103) o metformina adicional (n = 1.122). Los pacientes fueron tratados con un objetivo de HbA1c ≤ 7% durante todo el ensayo.
La edad media de los pacientes en este ensayo fue de 58 años, el 52% eran hombres, y la duración media del seguimiento fue de 5,5 años. AVANDIA demostró no ser inferior al control activo para el criterio de valoración primario de hospitalización cardiovascular o muerte cardiovascular (HR 0,99; IC del 95%: 0,85-1,16). No hubo diferencias significativas entre los grupos para los criterios de valoración secundarios, con la excepción de la insuficiencia cardíaca congestiva (véase la tabla 5). La incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva fue significativamente mayor entre los pacientes asignados al azar a AVANDIA.
Tabla 5: Resultados cardiovasculares (CV) del ensayo RECORD
Hubo una mayor incidencia de fractura ósea en los sujetos asignados al azar a AVANDIA además de metformina o sulfonilurea en comparación con los asignados al azar a metformina más sulfonilurea (8,3% frente a 5,3%). La mayoría de las fracturas se registraron en las extremidades superiores y en las extremidades inferiores distales. El riesgo de fractura parecía ser mayor en las mujeres respecto al control (11,5% frente a 6,3%), que en los hombres respecto al control (5,3% frente a 4,3%). Se necesitan datos adicionales para determinar si existe un mayor riesgo de fractura en los varones después de un período de seguimiento más largo.
Pediatría
Se ha evaluado la seguridad de AVANDIA en un único ensayo controlado activo de pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 en el que 99 fueron tratados con AVANDIA y 101 con metformina. Las reacciones adversas más frecuentes (>10%), sin tener en cuenta la causalidad, tanto para AVANDIA como para la metformina, fueron dolor de cabeza (17% frente a 14%), náuseas (4% frente a 11%), nasofaringitis (3% frente a 12%) y diarrea (1% frente a 13%). En este ensayo, se notificó un caso de cetoacidosis diabética en el grupo de metformina. Además, hubo 3 pacientes en el grupo de rosiglitazona que tenían una FPG de aproximadamente 300 mg/dL, cetonuria 2+ y una brecha aniónica elevada.
Anomalías de laboratorio
Hematológicas
Las disminuciones de la hemoglobina y el hematocrito medios se produjeron de forma relacionada con la dosis en pacientes adultos tratados con AVANDIA (disminuciones medias en ensayos individuales de hasta 1,0 g/dl de hemoglobina y de hasta el 3,3% de hematocrito). Los cambios se produjeron principalmente durante los 3 primeros meses tras el inicio del tratamiento con AVANDIA o tras un aumento de la dosis de AVANDIA. La evolución y la magnitud de los descensos fueron similares en los pacientes tratados con una combinación de AVANDIA y otros agentes hipoglucemiantes o en monoterapia con AVANDIA. Los niveles de hemoglobina y hematocrito previos al tratamiento fueron más bajos en los pacientes de los ensayos de combinación con metformina y pueden haber contribuido a la mayor tasa de notificación de anemia. En un único ensayo en pacientes pediátricos, se notificaron descensos de la hemoglobina y el hematocrito (descensos medios de 0,29 g/dl y 0,95%, respectivamente). También se han notificado pequeños descensos de la hemoglobina y el hematocrito en pacientes pediátricos tratados con AVANDIA. El recuento de glóbulos blancos también disminuyó ligeramente en pacientes adultos tratados con AVANDIA. La disminución de los parámetros hematológicos puede estar relacionada con el aumento del volumen plasmático observado con el tratamiento con AVANDIA.
Lípidos
Se han observado cambios en los lípidos séricos tras el tratamiento con AVANDIA en adultos. Se notificaron pequeños cambios en los parámetros de lípidos séricos en niños tratados con AVANDIA durante 24 semanas.
Niveles de transaminasas séricas
En ensayos clínicos previos a la aprobación en 4.598 pacientes tratados con AVANDIA (3.600 pacientes-años de exposición) y en un ensayo a largo plazo de 4 a 6 años en 1.456 pacientes tratados con AVANDIA (4.954 pacientes-años de exposición), no hubo evidencia de hepatotoxicidad inducida por el medicamento. En los ensayos controlados previos a la aprobación, el 0,2% de los pacientes tratados con AVANDIA presentaron elevaciones de ALT >3 veces el límite superior de la normalidad, en comparación con el 0,2% con placebo y el 0,5% con comparadores activos. Las elevaciones de ALT en los pacientes tratados con AVANDIA fueron reversibles. Se encontró hiperbilirrubinemia en el 0,3% de los pacientes tratados con AVANDIA en comparación con el 0,9% tratado con placebo y el 1% en los pacientes tratados con comparadores activos. En los ensayos clínicos previos a la aprobación, no hubo casos de reacciones farmacológicas idiosincrásicas que condujeran a un fallo hepático. En el ensayo RECORD, los pacientes asignados al azar a AVANDIA junto con metformina o sulfonilurea (10.849 pacientes-años de exposición) y tometformina más sulfonilurea (10.209 pacientes-años de exposición) tuvieron una tasa de aumento de ALT hasta ≥3X el límite superior de la normalidad de aproximadamente 0.2 y 0,3 por cada 100 pacientes-años de exposición, respectivamente.
Experiencia postcomercialización
Además de las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos, los acontecimientos descritos a continuación se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de AVANDIA. Debido a que estos acontecimientos se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar de forma fiable su frecuencia ni establecer siempre una relación causal con la exposición al medicamento.
En pacientes que reciben tratamiento con tiazolidinedionas, se han producido acontecimientos adversos graves, con o sin desenlace fatal, potencialmente relacionados con la expansión de volumen (por ejemplo, Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar y derrames pleurales. Hay informes posteriores a la comercialización de AVANDIA de hepatitis, elevaciones de las enzimas hepáticas hasta 3 o más veces el límite superior de la normalidad e insuficiencia hepática con y sin desenlace fatal, aunque no se ha establecido la causalidad. Hay informes posteriores a la comercialización de AVANDIA de erupción cutánea, prurito, urticaria, angioedema, reacción anafiláctica, síndrome de Stevens-Johnsons. Lea toda la información de prescripción de la FDA para Avandia (Maleato de Rosiglitazona)