La duplicación 17p11.2, asociada a la dup(17)(p11.2p11.2), es un síndrome recientemente reconocido de múltiples anomalías congénitas y retraso mental y es el primer síndrome de microduplicación recíproca predicho descrito -el recíproco de recombinación homóloga de la microdeleción del síndrome de Smith-Magenis (SMS) (del(17)(p11.2p11.2)). Anteriormente describimos siete sujetos con dup(17)(p11.2p11.2) y observamos su fenotipo relativamente leve en comparación con el de los individuos con SMS. Aquí, analizamos molecularmente a 28 pacientes adicionales, utilizando múltiples ensayos independientes, y también informamos de las características fenotípicas obtenidas a partir de un amplio estudio clínico multidisciplinar de un subconjunto de estos pacientes. Mientras que la mayoría de los sujetos (22 de 35) albergan el producto recíproco de recombinación homóloga de la microdeleción común del SMS (∼3,7 Mb), 13 sujetos (∼37%) tienen duplicaciones no recurrentes que varían en tamaño de 1,3 a 15,2 Mb. Los estudios moleculares sugieren posibles diferencias mecánicas entre las duplicaciones no recurrentes y las deleciones genómicas no recurrentes. Las características clínicas observadas en los pacientes con la dup(17)(p11.2p11.2) común son distintas de las observadas en el SMS e incluyen hipotonía infantil, retraso en el crecimiento, retraso mental, rasgos autistas, apnea del sueño y anomalías cardiovasculares estructurales. Reducimos la región crítica a un intervalo genómico de 1,3 Mb que contiene el gen RAI1 sensible a la dosis. Nuestros resultados refinan la región crítica para el síndrome de Potocki-Lupski, proporcionan información para ayudar en el diagnóstico y manejo clínico, y prestan más apoyo al concepto de que la arquitectura genómica incita la inestabilidad genómica.