Debido a la alta susceptibilidad a las infecciones, los antibióticos son los fármacos más utilizados en los recién nacidos. El resultado del uso de antibióticos, sin embargo, puede estar fuertemente influenciado por la peculiar fisiología del neonato, caracterizada por el delicado proceso de adaptación de la vida intrauterina a la extrauterina. Otros factores importantes que pueden afectar a la terapia antibiótica son la edad gestacional, el peso al nacer, la restricción del crecimiento intrauterino, la edad cronológica y, especialmente, la inmadurez de la función renal y hepática. Por lo tanto, la dosificación, el momento y la vía de administración deben tener muy en cuenta la variabilidad neonatal de la biodisponibilidad, la distribución, el metabolismo, la biotransformación y la excreción. El ajuste fino de la dosis y la duración de la terapia debe basarse en parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos. A pesar de las importantes variaciones de la etiología de la sepsis, el mejor tratamiento empírico inicial de una presunta infección sistémica sigue siendo, como hace varios años, la asociación de ampicilina y gentamicina. Otros antibióticos muy eficaces y útiles, como las cefalosporinas, los carbanepems o los glucopéptidos, deben administrarse juiciosamente a los lactantes, siguiendo las recomendaciones de uso restringido, para obtener una eficacia máxima y una toxicidad mínima. Por último, debido a sus características peculiares, los antibióticos macrólidos se han propuesto recientemente para indicaciones distintas de la actividad antibacteriana. El uso de eritromicina oral para el tratamiento de la dismotilidad gastrointestinal en recién nacidos prematuros podría reducir la incidencia de la colestasis asociada a la nutrición parenteral en casi un 50%, mientras que la azitromicina, debido a los efectos antibióticos y antiinflamatorios combinados, se ha utilizado con éxito en un estudio piloto en el recién nacido de peso extremadamente bajo para la prevención de la displasia broncopulmonar.