Anatomía y fisiología II

Esta sección trata de cómo el sistema inmunitario se estropea. Cuando se descontrola, y se vuelve demasiado débil o demasiado fuerte, conduce a un estado de enfermedad. Los factores que mantienen la homeostasis inmunológica son complejos y no se comprenden del todo.

Inmunodeficiencias

Como han visto, el sistema inmunitario es bastante complejo. Tiene muchas vías que utilizan muchos tipos de células y señales. Como es tan complejo, hay muchas maneras de que vaya mal. Las inmunodeficiencias heredadas surgen de mutaciones genéticas que afectan a componentes específicos de la respuesta inmunitaria. También hay inmunodeficiencias adquiridas con efectos potencialmente devastadores en el sistema inmunitario, como el VIH.

Inmunodeficiencias heredadas

Una lista de todas las inmunodeficiencias heredadas va mucho más allá del alcance de este libro. La lista es casi tan larga como la de las células, proteínas y moléculas de señalización del propio sistema inmunitario. Algunas deficiencias, como las del complemento, sólo causan una mayor susceptibilidad a algunas bacterias Gram-negativas. Otras tienen consecuencias más graves. Sin duda, la más grave de las inmunodeficiencias heredadas es la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave (SCID). Esta enfermedad es compleja porque está causada por muchos defectos genéticos diferentes. Lo que las agrupa es el hecho de que tanto el brazo de las células B como el de las células T de la respuesta inmunitaria adaptativa están afectados.

Los niños con esta enfermedad suelen morir de infecciones oportunistas en su primer año de vida a menos que reciban un trasplante de médula ósea. Este procedimiento aún no se había perfeccionado en el caso de David Vetter, el «niño de la burbuja», que fue tratado de SCID teniendo que vivir casi toda su vida en un capullo de plástico estéril durante los 12 años anteriores a su muerte por infección en 1984. Una de las características que hacen que los trasplantes de médula ósea funcionen tan bien es la capacidad proliferativa de las células madre hematopoyéticas de la médula ósea. Sólo una pequeña cantidad de médula ósea de un donante sano se administra por vía intravenosa al receptor. Ésta encuentra su propio camino hacia el hueso, donde lo puebla, reconstituyendo finalmente el sistema inmunitario del paciente, que suele ser destruido de antemano por el tratamiento con radiación o fármacos quimioterapéuticos.

Los nuevos tratamientos para la IDCG que utilizan la terapia génica, insertando genes no defectuosos en las células tomadas del paciente y devolviéndolas, tienen la ventaja de no necesitar la compatibilidad de tejidos requerida para los trasplantes estándar. Aunque no es un tratamiento estándar, este enfoque es prometedor, especialmente para aquellos en los que el trasplante de médula ósea estándar ha fracasado.

Virus de la Inmunodeficiencia Humana/SIDA

Aunque muchos virus provocan la supresión del sistema inmunitario, sólo uno lo aniquila por completo, y es el ya mencionado VIH. Merece la pena hablar de la biología de este virus, que puede dar lugar al conocido SIDA, para poder entender todos sus efectos sobre el sistema inmunitario. El virus se transmite a través del semen, los fluidos vaginales y la sangre, y puede contagiarse por conductas sexuales de riesgo y por el uso compartido de agujas por parte de los consumidores de drogas intravenosas. A veces, pero no siempre, hay síntomas parecidos a los de la gripe en las primeras 1 ó 2 semanas tras la infección. A continuación se produce la seroconversión. Los anticuerpos contra el VIH que se forman durante la seroconversión son la base de la mayoría de las pruebas iniciales de detección del VIH que se realizan en los Estados Unidos. Debido a que la seroconversión tarda distintos periodos de tiempo en diferentes individuos, se realizan múltiples pruebas de SIDA con meses de diferencia para confirmar o eliminar la posibilidad de infección.

Después de la seroconversión, la cantidad de virus que circula en la sangre disminuye y se mantiene en un nivel bajo durante varios años. Durante este tiempo, los niveles de células CD4+, especialmente los linfocitos T auxiliares, disminuyen de forma constante, hasta que en algún momento, la respuesta inmunitaria es tan débil que se producen enfermedades oportunistas y, finalmente, la muerte. El CD4 es el receptor que el VIH utiliza para entrar en las células T y reproducirse. Dado que los linfocitos T auxiliares CD4+ desempeñan un papel importante en otras respuestas inmunitarias de los linfocitos T y en las respuestas de los anticuerpos, no debería sorprender que ambos tipos de respuestas inmunitarias acaben viéndose seriamente comprometidas.

El tratamiento de la enfermedad consiste en fármacos que se dirigen a las proteínas codificadas por el virus que son necesarias para la replicación viral pero que están ausentes en las células humanas normales. Al dirigirse al propio virus y preservar las células, este enfoque ha conseguido prolongar significativamente la vida de las personas seropositivas. Por otro lado, una vacuna contra el VIH lleva 30 años de desarrollo y aún está a años de distancia. Dado que el virus muta rápidamente para evadir el sistema inmunitario, los científicos han estado buscando partes del virus que no cambien y que, por tanto, serían buenos objetivos para una vacuna candidata.

Hipersensibilidades

La palabra «hipersensibilidad» significa simplemente sensibilidad más allá de los niveles normales de activación. Las alergias y las respuestas inflamatorias a sustancias ambientales no patógenas se han observado desde los albores de la historia. La hipersensibilidad es un término médico que describe síntomas que ahora se sabe que son causados por mecanismos de inmunidad no relacionados. Aun así, es útil para este debate utilizar los cuatro tipos de hipersensibilidad como guía para comprender estos mecanismos. La figura 1 y la tabla 1 ofrecen una visión general de los cuatro tipos de hipersensibilidad:

Tabla 1. Los componentes del sistema inmunitario causan cuatro tipos de hipersensibilidad.
Tipo I: Hipersensibilidad mediada por IgE	Tipo II: Hipersensibilidad citotóxica mediada por IgG	Tipo III: Hipersensibilidad mediada por complejos inmunitarios	Tipo IV: Hipersensibilidad mediada por células
La IgE se une a los mastocitos a través de su porción Fc. Cuando un alérgeno se une a estos anticuerpos, la reticulación de la IgE induce la degranulación.	Las células son destruidas por el anticuerpo unido, ya sea por la activación del complemento o por una célula T citotóxica con un receptor Fc para el anticuerpo (ADCC).	Los complejos antígeno-anticuerpo se depositan en los tejidos, lo que provoca la activación del complemento, que atrae a los neutrófilos al lugar.	Las células Th1 secretan citocinas, que activan los macrófagos y las células T citotóxicas y pueden provocar la acumulación de macrófagos en el lugar.
Causa anafilaxia localizada y sistémica, alergias estacionales, incluida la fiebre del heno, alergias alimentarias como las del marisco y los cacahuetes, urticaria y eczema.	Células rojas destruidas por el complemento y los anticuerpos durante una transfusión de tipos de sangre no coincidentes o durante la eritroblastosis fetal	Las formas más comunes de la enfermedad inmunocompleja se observan en la glomerulonefritis, la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico.	Las formas más comunes son la dermatitis de contacto, la reacción a la tuberculina y las enfermedades autoinmunes como la diabetes mellitus tipo I, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide.

Tenga en cuenta que los tipos I-III están mediados por células B, mientras que la hipersensibilidad de tipo IV es un fenómeno exclusivamente de células T.

Hipersensibilidad inmediata (tipo I)

Los antígenos que provocan respuestas alérgicas suelen denominarse alérgenos. La especificidad de la respuesta de hipersensibilidad inmediata se basa en la unión de la IgE específica del alérgeno a la superficie del mastocito. El proceso de producción de IgE específica del alérgeno se denomina sensibilización y es un requisito previo necesario para que se produzcan los síntomas de hipersensibilidad inmediata. Las alergias y el asma alérgica están mediadas por la degranulación de los mastocitos que se produce por el entrecruzamiento de las moléculas de IgE específicas del antígeno en la superficie del mastocito. Los mediadores liberados tienen varios efectos vasoactivos ya comentados, pero los principales síntomas de los alérgenos inhalados son el edema nasal y la rinorrea causados por el aumento de la permeabilidad vascular y el aumento del flujo sanguíneo de los vasos sanguíneos nasales. Como estos mediadores se liberan con la degranulación de los mastocitos, las reacciones de hipersensibilidad de tipo I suelen ser rápidas y se producen en pocos minutos, de ahí el término hipersensibilidad inmediata.

La mayoría de los alérgenos son en sí mismos no patógenos y, por tanto, inocuos. Algunos individuos desarrollan alergias leves, que suelen tratarse con antihistamínicos. Otros desarrollan alergias graves que pueden causar un shock anafiláctico, que puede ser potencialmente mortal en 20 o 30 minutos si no se trata. Esta caída de la presión sanguínea (shock) con contracciones del músculo liso bronquial que la acompañan está causada por la degranulación sistémica de los mastocitos cuando se ingiere un alérgeno (por ejemplo, mariscos y cacahuetes), se inyecta (por una picadura de abeja o cuando se administra penicilina) o se inhala (asma). Dado que la epinefrina eleva la presión arterial y relaja el músculo liso bronquial, se utiliza habitualmente para contrarrestar los efectos de la anafilaxia y puede salvar la vida. Se recomienda a los pacientes con alergias graves conocidas que lleven consigo inyectores automáticos de epinefrina en todo momento, especialmente cuando estén lejos de un acceso fácil a los hospitales.

Los alergólogos utilizan pruebas cutáneas para identificar los alérgenos en la hipersensibilidad de tipo I. En las pruebas cutáneas, se inyectan extractos de alérgenos en la epidermis, y el resultado positivo de una hinchazón blanda y pálida en el lugar rodeada de una zona roja (denominada respuesta de habón y erupción), causada por la liberación de histamina y de los mediadores granulares, suele producirse en 30 minutos. El centro blando se debe a la fuga de líquido de los vasos sanguíneos y el enrojecimiento es causado por el aumento del flujo sanguíneo a la zona que resulta de la dilatación de los vasos sanguíneos locales en el lugar.

Hipersensibilidad de tipo II y de tipo III

La hipersensibilidad de tipo II, que implica la lisis de las células mediada por IgG por las proteínas del complemento, se produce durante las transfusiones de sangre no coincidentes y las enfermedades de compatibilidad sanguínea como la eritroblastosis fetal (véase la sección sobre trasplantes). La hipersensibilidad de tipo III se produce en enfermedades como el lupus eritematoso sistémico, en las que los antígenos solubles, sobre todo el ADN y otros materiales del núcleo, y los anticuerpos se acumulan en la sangre hasta el punto de que el antígeno y el anticuerpo precipitan a lo largo de los revestimientos de los vasos sanguíneos. Estos complejos inmunes suelen alojarse en los riñones, las articulaciones y otros órganos, donde pueden activar las proteínas del complemento y causar inflamación.

Hipersensibilidad retardada (tipo IV)

La hipersensibilidad retardada, o hipersensibilidad de tipo IV, es básicamente una respuesta inmunitaria celular estándar. En la hipersensibilidad retardada, la primera exposición a un antígeno se denomina sensibilización, de manera que al volver a exponerse, se produce una respuesta celular secundaria, que secreta citocinas que reclutan macrófagos y otros fagocitos en el lugar. Estas células T sensibilizadas, de la clase Th1, también activarán las células T citotóxicas. El tiempo que tarda en producirse esta reacción explica el retraso de 24 a 72 horas en el desarrollo.

La prueba clásica de hipersensibilidad retardada es la prueba de la tuberculina para la tuberculosis, en la que se inyectan en la piel proteínas bacterianas de M. tuberculosis. Un par de días después, una prueba positiva está indicada por una zona roja elevada y dura al tacto, llamada induración, que es consecuencia del infiltrado celular, una acumulación de macrófagos activados. Una prueba de la tuberculina positiva significa que el paciente ha estado expuesto a la bacteria y presenta una respuesta inmunitaria celular a la misma.

Otro tipo de hipersensibilidad retardada es la sensibilidad de contacto, en la que sustancias como el metal níquel provocan una zona roja e inflamada al contacto con la piel. El individuo debe haber estado previamente sensibilizado al metal. Un caso mucho más grave de sensibilidad de contacto es la hiedra venenosa, pero muchos de los síntomas más duros de la reacción están asociados a la toxicidad de sus aceites y no están mediados por las células T.

Respuestas autoinmunes

Los peores casos de reacción exagerada del sistema inmunitario son las enfermedades autoinmunes. De alguna manera, la tolerancia se rompe y el sistema inmunológico de los individuos con estas enfermedades comienza a atacar a su propio cuerpo, causando un daño significativo. El desencadenante de estas enfermedades es, en la mayoría de los casos, desconocido, y los tratamientos suelen basarse en la resolución de los síntomas mediante fármacos inmunosupresores y antiinflamatorios, como los esteroides. Estas enfermedades pueden ser localizadas e incapacitantes, como en la artritis reumatoide, o difusas en el cuerpo con múltiples síntomas que difieren en los distintos individuos, como es el caso del lupus eritematoso sistémico.

Los desencadenantes ambientales parecen desempeñar un papel importante en las respuestas autoinmunes. Una de las explicaciones de la ruptura de la tolerancia es que, después de ciertas infecciones bacterianas, una respuesta inmunitaria a un componente de la bacteria presenta una reacción cruzada con un antígeno propio. Este mecanismo se observa en la fiebre reumática, resultado de la infección por la bacteria Streptococcus, causante de la faringitis estreptocócica. Los anticuerpos de la proteína M de este patógeno presentan una reacción cruzada con un componente antigénico de la miosina cardíaca, una importante proteína contráctil del corazón que es fundamental para su funcionamiento normal. El anticuerpo se une a estas moléculas y activa las proteínas del complemento, causando daños en el corazón, especialmente en las válvulas cardíacas. Por otra parte, algunas teorías proponen que el hecho de padecer múltiples enfermedades infecciosas comunes evita en realidad las respuestas autoinmunes. El hecho de que las enfermedades autoinmunes sean raras en los países que tienen una alta incidencia de enfermedades infecciosas respalda esta idea, otro ejemplo de la hipótesis de la higiene comentada anteriormente en este capítulo.

También hay factores genéticos en las enfermedades autoinmunes. Algunas enfermedades se asocian con los genes MHC que expresa un individuo. La razón de esta asociación se debe probablemente a que si las moléculas del CMH de un individuo no son capaces de presentar un determinado autoantígeno, entonces esa enfermedad autoinmune concreta no puede producirse. En total, hay más de 80 enfermedades autoinmunes diferentes, que constituyen un importante problema de salud en las personas mayores. La siguiente tabla enumera varias de las enfermedades autoinmunes más comunes, los antígenos a los que se dirigen y el segmento de la respuesta inmunitaria adaptativa que causa el daño.

Tabla 2. Enfermedades autoinmunes
Enfermedad	Autoantígeno	Síntomas
Enfermedad celíaca	Tejido transglutaminasa	Daños en el intestino delgado
Diabetes mellitus tipo I	Células beta del páncreas	Baja producción de insulina; incapacidad para regular la glucosa sérica
Enfermedad de Graves	Receptor de la hormona estimulante de la tiroides (el anticuerpo bloquea el receptor)	Hipertiroidismo
Tiroiditis de Hashimoto	Receptor de la hormona estimulante de la tiroidesestimulante de la hormona (el anticuerpo imita la hormona y estimula el receptor)	Hipotiroidismo
Lupus eritematoso	ADN y proteínas nucleares	Daño de muchos sistemas corporales
Miastenia gravis	Acetilcolina en las uniones neuromusculares	Débil debilidad muscular
Artritis reumatoide	Antígenos de la cápsula articular	Inflamación crónica de las articulaciones

Revisión del capítulo

La respuesta inmunitaria puede ser pocoreactiva o hiperreactiva. La inmunidad suprimida puede ser el resultado de defectos genéticos heredados o de la adquisición de virus. Las respuestas inmunitarias hiperreactivas incluyen las hipersensibilidades: Respuestas inmunitarias mediadas por células B y T diseñadas para controlar los patógenos, pero que provocan síntomas o complicaciones médicas. Los peores casos de respuestas inmunitarias hiperreactivas son las enfermedades autoinmunes, en las que el sistema inmunitario de un individuo ataca a su propio cuerpo debido a la ruptura de la tolerancia inmunológica. Estas enfermedades son más comunes en las personas mayores, por lo que su tratamiento será un reto en el futuro a medida que aumente la población envejecida en el mundo.

Autocomprobación

Responde a la(s) siguiente(s) pregunta(s) para ver el grado de comprensión de los temas tratados en la sección anterior.

Glosario

Hipersensibilidad retardada: (tipo IV) Respuesta inmunitaria mediada por células T contra patógenos que se infiltran en los tejidos intersticiales, provocando un infiltrado celular

Hipersensibilidad inmediata: (tipo I) degranulación de los mastocitos mediada por IgE y causada por el entrecruzamiento de la IgE de superficie por el antígeno

sensibilización: primera exposición a un antígeno

enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave (SCID): mutación genética que afecta a los brazos de las células T y B de la respuesta inmunitaria

hipersensibilidad de tipo I: respuesta inmediata mediada por la degranulación de los mastocitos causada por el entrecruzamiento de las moléculas de IgE específicas del antígeno en la superficie de los mastocitos

hipersensibilidad de tipo II: daño celular causado por la unión del anticuerpo y la activación del complemento, normalmente contra los glóbulos rojos

hipersensibilidad de tipo III: daño a los tejidos causado por el depósito de complejos (inmunes) anticuerpo-antígeno seguido de la activación del complemento

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