Actividad de la enfermedad en la calcificación del anillo mitral

Introducción

La calcificación anular mitral (MAC) es un hallazgo común en los estudios de imagen cardiovascular con una prevalencia estimada que oscila entre el 8% y el 42% dependiendo de la edad de la población estudiada y del método de análisis.1,2 A menudo asociada a la calcificación de la arteria aorta, la arteria coronaria y la válvula aórtica (CVA),2 la MAC se ha relacionado con un aumento de la carga aterosclerótica,2 con la incidencia de accidentes cerebrovasculares,3 y con la mortalidad cardiovascular.4 Aunque la MAC se asocia con el daño endotelial, la infiltración lipídica y la calcificación progresiva de la válvula,5-7 la fisiopatología de la MAC sigue sin conocerse del todo y se carece de terapias médicas para detener su progresión. La MAC también tiene consecuencias funcionales, ya que contribuye a impulsar la estenosis mitral progresiva y la regurgitación mitral, cuyos estadios graves sólo pueden remediarse mediante una intervención quirúrgica o, potencialmente, percutánea.8,9

Varios estudios epidemiológicos han investigado los factores de riesgo de la MAC, encontrando determinantes similares a los de la valvulopatía aórtica calcificada, como la edad, la obesidad, el tabaquismo y el fosfato sérico.10,11 También se han observado diferencias importantes, ya que la MAC muestra un predominio femenino7 y una mayor asociación con la enfermedad renal crónica y el metabolismo mineral desregulado.12,13 Se ha sugerido una asociación con una baja densidad mineral ósea (DMO), pero aún no se ha demostrado.14 A pesar de las diversas investigaciones sobre los factores de riesgo de la incidencia y la prevalencia de la MAC, ningún estudio ha evaluado hasta la fecha los factores de riesgo que rigen la actividad de la enfermedad.

La emisión de positrones híbrida y la tomografía computarizada (PET-TC) permiten la evaluación simultánea y no invasiva de la actividad de la enfermedad y de la anatomía de las válvulas del corazón.15,16 La TC proporciona una evaluación detallada de la carga de calcio, y la PET puede medir la actividad de procesos específicos de la enfermedad dependiendo de la disponibilidad de trazadores adecuados. El fluoruro de sodio 18F (18F-fluoruro) es un marcador de la actividad de calcificación vascular y valvular17 que se ha utilizado para investigar la aterosclerosis vascular y la estenosis aórtica.15,1818F-Fluorodeoxiglucosa (18F-FDG) se ha utilizado para medir la inflamación vascular debido a su acumulación dentro de los macrófagos tisulares.19

En este estudio de imagen clínica, nuestro objetivo era utilizar un enfoque de imagen multimodal de última generación para investigar la actividad y la inflamación con el fin de dilucidar los factores asociados a la prevalencia, la actividad y la progresión de la enfermedad.

Métodos

Los pacientes de >50 años de edad con valvulopatía aórtica calcificada fueron reclutados según lo descrito anteriormente y formaron la cohorte del estudio.15 Todos tenían CVA en la TC y, por lo tanto, se consideraban propensos a desarrollar valvulopatía calcificada. Los criterios de exclusión fueron la diabetes mellitus insulinodependiente, la glucemia >200 mg/dl, la enfermedad renal terminal, la neoplasia metastásica y la esperanza de vida <2 años. La cohorte del estudio se dividió en pacientes que tenían (puntuación>0) o no tenían (puntuación=0) MAC en la TC para evaluar los factores asociados con la prevalencia de MAC. Los datos clínicos se determinaron sobre la base de una historia clínica detallada y un examen clínico. Los biomarcadores séricos en ayunas se analizaron como se ha descrito anteriormente. La lipoproteína(a) se midió utilizando inmunoensayos quimioluminiscentes como se ha descrito previamente.20 Se realizó un examen ecocardiográfico detallado en condiciones estandarizadas de acuerdo con un protocolo formal como se ha descrito previamente.15 El Consejo de Revisión Institucional de la Universidad de Edimburgo aprobó el protocolo, y los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. Los datos del estudio pueden ponerse a disposición de otros investigadores previa solicitud al autor correspondiente.

También se incluyó una cohorte de control sin evidencia de calcificación de la válvula cardíaca (puntuación de calcio en TC de 0 en el anillo mitral y la válvula aórtica) para determinar el rango normal de captación de TEP de fluoruro de 18F en el anillo mitral, con los valores más altos de la relación tejido-fondo de fluoruro de 18F (TBRmax) que definen el límite superior de la normalidad y diferencian entre los pacientes de la cohorte de estudio que tenían (TEP+) y no tenían (TEP-) una mayor actividad de TEP.

Imagen PET-TC

Las exploraciones PET-TC del corazón y la aorta se realizaron con un escáner híbrido (Biograph mCT, Siemens Medical Systems, Erlangen, Alemania). Se realizaron dos exploraciones con un intervalo mínimo de 24 horas, 60 minutos después de la administración de 18F-fluoruro 125 MBq y 90 minutos después de 18F-FDG 200 MBq. No se utilizó la sincronización con el ECG y se utilizaron todos los recuentos para el análisis. Se pidió a todos los pacientes que siguieran una dieta sin carbohidratos durante las 24 horas anteriores a la exploración con 18F-FDG para suprimir la captación miocárdica, tal como se ha descrito anteriormente.15 Los pacientes recibieron una lista de alimentos (ricos en grasa y bajos en carbohidratos) que debían comer y también los que debían evitar. Se realizó una tomografía computarizada de retención de la respiración con ECG (sin contraste, 40 mA/rot, 100 kV) del corazón para la puntuación del calcio.

Análisis de imágenes: CT

Se determinaron las puntuaciones de calcio de CT del anillo mitral, la válvula aórtica, la arteria coronaria y la aorta utilizando un software de análisis específico (VScore, Vital Images, Minnetonka, y OsiriX Lite versión 8.5.1, OsiriX Imaging Software, Ginebra, Suiza). Las puntuaciones Agatston se calcularon utilizando un umbral de 130 unidades Hounsfield.21 La MAC en (CT-MAC) se definió como una puntuación de calcio >0 unidades Agatston (UA) en el anillo mitral.

Análisis de imágenes: PET

Se cuantificó la actividad del flúor 18F anular mitral y del PET 18F-FDG según un protocolo estandarizado utilizando OsiriX. Se trazaron regiones de interés alrededor de las áreas máximas de actividad de 18F-fluoruro y 18F-FDG para obtener los valores máximos de captación estandarizados (SUVmax), que se dividieron por los valores de captación de la piscina de sangre en la aurícula derecha (área de 2 cm2) para obtener los valores TBRmax. Dada la dificultad para determinar los bordes exactos del anillo mitral, no se cuantificaron los valores de SUVmáx ni de TBRmáx.

La captación de fluoruro de 18F y de 18F-FDG en la válvula aórtica, en la aorta y en las arterias coronarias se midió tal y como se informó previamente (Suplemento de datos).15 La DMO y la captación ósea de fluoruro de 18F se midieron en 4 vértebras torácicas tal y como se detalló previamente.18 Brevemente, se dibujaron regiones de interés de 0,5 cm2 dentro del hueso esponjoso. La densidad media de unidades Hounsfield dentro de esas regiones se utilizó como medida relativa de la DMO.22 Los valores máximos de SUV de fluoruro de 18F se cuantificaron en las mismas regiones de interés. La captación miocárdica de 18F-FDG se evaluó registrando el SUV máximo en el septo ventricular izquierdo. Un patrón difuso de captación miocárdica de 18F-FDG acompañado de un SUV ≥5,0 indicaba una supresión miocárdica fallida.15 Los pacientes con supresión fallida se excluyeron del análisis de los datos de FDG, pero no del análisis de los datos de fluoruro de 18F.

Estudios de repetibilidad

Todas las cuantificaciones de TC y PET se realizaron de forma independiente y a ciegas por 2 observadores entrenados (M.G. Trivieri y D. Massera). Los desacuerdos se resolvieron por consenso con la participación de un tercer observador (R. Abgral).

Análisis de imágenes: Ecocardiografía

El examen del aparato valvular mitral fue realizado de forma ciega por un cardiólogo (J. Andrews). Se trazaron al menos 3 envolventes Doppler de onda continua diastólica para obtener un gradiente transmitral diastólico medio. La gravedad de la regurgitación mitral se evaluó de acuerdo con las directrices de la Sociedad Americana de Ecocardiografía.23 No se realizó ningún ajuste en función de la frecuencia cardíaca porque el 87% de los pacientes tenía una frecuencia cardíaca de <80 lpm.

Estudios de progresión de la enfermedad

Un subgrupo de participantes en el estudio se sometió a una repetición de la TC y la ecocardiografía utilizando el mismo protocolo y el mismo equipo 2 años después de las imágenes iniciales. La progresión de la enfermedad anular mitral se evaluó mediante el cambio anualizado en la puntuación de calcio de la TC y el gradiente de presión transmitral.

Análisis estadístico

Las variables continuas se presentan como media±SD o mediana (rango intercuartílico) y se compararon con la prueba de la t de Student no emparejada, la prueba de suma de rangos de Wilcoxon o la prueba de Kruskal-Wallis, según corresponda. Las variables categóricas se presentan como proporciones y se analizan con la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fishers. Las correlaciones se calcularon mediante los coeficientes de correlación de Spearman. Los datos se presentan por presencia o ausencia de actividad de CT-MAC o de fluoruro de 18F anular mitral o se dicotomizaron en la mediana de la puntuación de calcio de CT-MAC. Se obtuvieron las diferencias medias de Bland-Altman y los límites de acuerdo. Se calcularon los coeficientes de correlación intraclase con modelos de efectos mixtos de 2 vías. Se utilizaron modelos de regresión lineal y logística multivariables para identificar los predictores de la prevalencia de MAC y la actividad del fluoruro de 18F. Se realizó una transformación logarítmica de la captación de fluoruro 18F para conseguir una distribución normal. Inicialmente, se incluyeron en el modelo todas las variables con P<0,2 en las comparaciones bivariadas, así como los factores de riesgo cardiovascular importantes (edad, sexo, hipertensión, diabetes mellitus, tabaquismo, colesterol de lipoproteínas de baja densidad y enfermedad cardiovascular previa). Posteriormente, se utilizó un proceso de selección por pasos hacia atrás, forzando la edad y el sexo en el modelo. Por separado, se añadió la TBRmax de 18F-FDG al modelo para identificar la FDG como predictor de la captación de 18F-fluoruro. Se utilizaron modelos de regresión lineal múltiple y logística multinomial para identificar los predictores de la progresión de la MAC. Todos los análisis se realizaron con STATA 14.2 (StataCorp LP, College Station, TX). Se utilizó una P<0,05 de dos colas para definir la significación estadística.

Resultados

Población de pacientes

La cohorte del estudio estaba formada por 104 pacientes (edad media de 72±8 años, 30% mujeres; las características basales se presentan en las tablas 1 y 2). La mediana del gradiente de presión diastólica media transmitral fue de 1,4 (IQR, 1,0-2,1) mm Hg (suplemento de datos). Además, se incluyó una cohorte de control de 17 sujetos sin calcificación de la válvula cardíaca (68±8 años; Suplemento de datos). La dosis de radiación efectiva por paciente fue de 9,7±1,2 mSv (factor de conversión de TC 0,014 mSv/mGy/cm). La reproducibilidad interobservador para la puntuación de calcio de la MAC-TC (coeficiente intraclase, 1,00 ) y la cuantificación de la PET (TBRmax de 18F-fluoruro 0,99 y TBRmax de 18F-FDG 0,87 ) fue buena (Suplemento de datos).

Tabla 2. Características de las imágenes según la presencia de calcificación anular mitral (prevalencia) y captación de fluoruro 18F anular mitral (actividad de la enfermedad)

Características de las imágenes	MAC-, (n=69)	MAC+, (n=35)	Valor P	Fluoruro 18F-, (n=66)	Fluoruro 18F+, (n=36)	Valor P
Válvula aórtica por ecocardiografía
Control, n (%)	3 (4.4)	2 (5,7)	0,034	4 (6,1)	1 (2,8)	0,012
Esclerosis, n (%)	16 (23.3)	2 (5,7)		17 (25,8)	1 (2,8)
Estenosis leve, n (%)	20 (29,0)	5 (14.3)		17 (25,8)	7 (19,4)
Estenosis moderada, n (%)	18 (26,1)	15 (42,9)		18 (27.3)	15 (41,7)
Estenosis grave, n (%)	12 (17,4)	11 (31,4)		10 (15,2)	12 (33.3)
Puntaje de calcio de la CVP, AU	801 (298-2174)	1501 (600-3314)	0,030	771 (309-2076)	1598 (1007-3230)	0.003
Puntaje de calcio MAC, AU	0	837 (300-2129)	…	0	834 (139-2107)	…
Puntuación del calcio de la aorta, AU	894 (190-2548)	1733 (396-7984)	0.058	997 (144-3181)	1378 (374-4036)	0,170
TBRmax de la válvula aórtica con fluoruro de 18F	2,44 (1,91-2,99)	2,58 (2,21-3,14)	0.192	2,34 (1,96-2,91)	2,74 (2,38-3,18)	0,028
Anillo mitral 18F-fluoruro TBRmax	1,30 (1,22-1,49)	2,32 (1,81-3.27)	<0.001	1.29 (1.22-1.41)	2.30 (1.84-3.07)	<0.001
Arteria coronaria18F fluoruro TBRmax	1,50 (1,33-1,75)	1.60 (1,35-2,09)	0,274	1,50 (1,35-1,76)	1,59 (1,35-2,02)	0,590
TBRmax de fluoruro de 18F en aorta	2,06 (1,82-2,28)	2.14 (1,19-2,38)	0,081	2,05 (1,84-2,26)	2,20 (1,91-2,50)	0,060
Válvula aórtica 18F-FDG TBRmax*	1,52 (1,44-1,63)	1.39 (1.33-1.63)	0.072	1.51 (1.40-1.63)	1.46 (1.35-1.68)	0.83
Anillo mitral 18F-FDG TBRmax*	1,17 (1,12-1,24)	1.44 (1,37-1,58)	<0,001	1,17 (1,12-1,26)	1,38 (1,24-1,56)	0,002
Aorta 18F-FDG TBRmax	1,84 (1,69-1,94)	1.68 (1,50-1,78)	0,002	1,83 (1,68-1,92)	1,69 (1,61-1,83)	0,116

Las variables continuas se presentan como mediana (IQR). AVC: calcificación de la válvula aórtica; 18F-FDG: 18F-Fluorodeoxiglucosa; MAC: calcificación del anillo mitral; y TBRmax: relación entre tejido y fondo.

*n=33 pacientes con supresión de FDG miocárdica fallida fueron excluidos.

Factores asociados a la prevalencia de la MAC

La mediana de la puntuación de calcio de la MAC-CT al inicio del estudio fue de 0 (IQR, 0-316) UA y fue mayor en las mujeres (283 UA) en comparación con los hombres (0 UA; P=0,001). En general, 35 (33,7%) pacientes tenían MAC en la TC (TC+; 837 UA), que eran mayores, tenían el doble de probabilidades de ser mujeres, tenían más CVA, menor DMO y una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) reducida en comparación con los pacientes sin MAC (TC-). Ambos grupos tenían una amplia carga de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (Tabla 1). En un modelo de regresión logística múltiple, el sexo femenino y la puntuación de calcio de la CVA se asociaron de forma estadísticamente significativa con la prevalencia de MAC (Tabla 3).

Tabla 3. Factores asociados a la prevalencia de MAC en un modelo de regresión logística múltiple

	OR	95% CI	Valor P
Edad (por 10 años)	1.29	0,67-2,50	0,45
Sexo masculino	0,25	0,11-0,75	0.01
Calcio de la válvula aórtica (por aumento de 100 UA)	1,03	1,00-1,06	0.03
FGe (por 10 mL/min)	0,77	0,59-1,01	0,06

FGe indica tasa de filtración glomerular estimada; MAC, calcificación anular mitral; y OR, odds ratio.

Actividad inflamatoria del anillo mitral (PET con 18F-FDG)

Treinta y tres pacientes (32%) cumplieron los criterios de supresión miocárdica fallida de la captación fisiológica de 18F-FDG y fueron excluidos del análisis posterior de los datos de FDG únicamente. En el resto de los pacientes, la mediana de la TBRmax del anillo mitral con 18F-FDG fue de 1,21 (IQR, 1,14-1,39), mayor en los pacientes con CT-MAC (CT+ 1,44 ) en comparación con los que no tenían (CT- 1,17 ; P<0,001) o con los controles (1,06 ; P<0,001). Se observó una correlación moderada entre la TBRmax del anillo mitral con 18F-FDG y las puntuaciones de CT-MAC (r=0,50, P<0,001; Tabla 4).

Creatinina

Tabla 4. Correlaciones de la captación de 18F-Fluoruro y 18F-FDG PET en el anillo mitral (actividad de la enfermedad) con los hallazgos de imagen en el anillo mitral (factores locales) y regiones remotas, así como los niveles de biomarcadores séricos (factores remotos)

	18F-Fluoruro TBRmax		18F-FDG TBRmax
	r Valor	P Valor	r Valor	P Valor
Factores locales
Puntuación de calcio en la TC del anillo mitral	0.78	<0,001	0,50	<0,001
TBRmax del anillo mitral con flúor 18F	…	…	0.54	<0,001
TBRmax del anillo mitral 18F-FDG	0.54	<0,001	…	…
Factores remotos
Puntuación de calcio en la TC de la válvula aórtica	0.24	0.017	0.15	0.218
TBRmax de la válvula aórtica	0,19	0,053	-0,02	0,848
TBRmax de la válvula aórtica 18F-FDG	-0.02	0,895	-0,05	0,658
Puntuación de calcio en la TC de la arteria coronaria	0,03	0,789	0,12	0.327
TBRmax de la arteria coronaria con fluoruro de 18F	0,14	0,159	0.08	0,518
Puntuación de calcio en la TC de la aorta	0,20	0,049	0.14	0,262
TBRmax de la aorta con fluoruro de 18F	0,23	0,025	-0,02	0,884
TBRmax de la aorta con 18F-FDG	-0.16	0,127	-0,23	0,060
Densidad mineral ósea	-0,19	0,065	-0,15	0.247
Flúor óseo 18F TBRmax	0,02	0,861	0.01	0,989
Biomarcadores séricos
Calcio	0.15	0,126	0,04	0,774
Fosfato	-0.02	0,828	0,14	0,260
Fosfatasa alcalina	0.11	0,264	-0,02	0,887
0.07	0,494	-0,02	0,848
Colesterol LDL	-0.03	0,746	-0,30	0,014
Colesterol HDL	-0,04	0,677	-0,01	0.919
Colesterol total	-0,07	0,500	-0,24	0,050
Triglicéridos	-0,07	0,484	0.00	0,992
Lipoproteína(a)	0,11	0,286	0,08	0,507

Datos presentados en pacientes de la cohorte del estudio (n=104). En los análisis con 18F-FDG, se excluyeron los pacientes con supresión miocárdica fallida (n=33). TAC: tomografía computarizada; 18F-FDG: 18F-Fluorodeoxiglucosa; HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad; PET: tomografía por emisión de positrones; y TBRmax: relación entre tejido y fondo.

La captación anular mitral de 18F-FDG TBRmax se correlacionó negativamente con el colesterol total y las lipoproteínas de baja densidad (r=-0,30; P=0,014) y fue mayor en las mujeres (1.33 ) que en los hombres (1,19 ; P=0,037); no hubo correlación con otros biomarcadores séricos ni con la actividad de la 18F-FDG medida en zonas remotas (válvula aórtica, r=-0,05, P=0,658; aorta, r=-0,23, P=0.060; Tabla 4).

Actividad del MAC (PET de 18F-Fluoruro)

La captación TBRmax del anillo mitral en toda la cohorte del estudio (104 pacientes) fue de 1,44 (IQR, 1,27-1,89). Los pacientes con CT-MAC tenían una mayor captación de fluoruro de 18F (CT+ 2,32 ) que los que no tenían (CT- 1,30 ; P<0,001). La actividad del fluoruro de 18F en el anillo mitral parecía estar más estrechamente relacionada con los marcadores locales de la carga de la enfermedad. Se observó una fuerte correlación entre la actividad del fluoruro 18F anular mitral y la puntuación basal de CT-MAC (r=0,79, P<0,001; Figura 1A), mientras que se observó una correlación moderada con la captación de 18F-FDG (r=0,32, P=0,001; Figura 1B). En comparación, se observaron correlaciones modestas o inexistentes entre la captación de fluoruro 18F en el anillo mitral y la captación en otras zonas (aorta, r=0,23, p=0,025; válvula aórtica, r=0,19, p=0,053; arterias coronarias, r=0,14, p=0,159; y hueso, r=0,02, p=0,861) o biomarcadores séricos como el calcio, la fosfatasa alcalina y los marcadores lipídicos (Tabla 3). La captación de fluoruro 18F en el anillo mitral fue mayor en las mujeres que en los hombres (2,01 frente a 1,36; P=0,002), y en los pacientes con una función renal deteriorada (TFGe<60 mL/min/1,73m2) en comparación con la función renal conservada (1,39 frente a 1,26; P=0,046).

Entre la cohorte de control, el valor más alto de TBRmax de 18F-fluoruro fue de 1,64. Este punto de corte se utilizó para clasificar a los pacientes de la cohorte de estudio como si tuvieran una mayor captación de fluoruro de 18F (>1,64, PET+) o no (≤1,64, PET-). En general, 36 (35,6%) pacientes tenían una mayor captación de fluoruro de 18F (mediana de TBRmax, 2,30 ). Los pacientes PET+ tenían una mediana de puntuación de calcio CT-MAC de 834 (139-2107), mientras que los pacientes PET- no tenían MAC (Figura 1C). En comparación con los pacientes TEP-, los pacientes TEP+ eran mayores, tenían más probabilidades de ser mujeres, tenían más CVA, menor DMO y TFGe (Tabla 1). En un modelo de regresión lineal múltiple, las puntuaciones de calcio de CT-MAC y AVC, el sexo femenino y la eGFR demostraron una asociación estadísticamente significativa con la actividad de la enfermedad de MAC. Cuando se añadió la TBRmax de 18F-FDG al modelo, los predictores significativos de la actividad de la MAC fueron la CT-MAC basal y la TBRmax de 18F-FDG en el subconjunto de pacientes con supresión miocárdica exitosa (Tabla 5).

Tabla 5. Factores asociados a la actividad de la enfermedad en MAC

	Modelo 1 (n=98)			Modelo 2 (n=68)
	β Valor	95% CI	PValue	β Value	95% CI	PValue
Edad (por 10 años)	-0.002	-0.070 a 0,066	0,953	0,065	-0,019 a 0,148	0,127
Sexo masculino	-0,172	-0,289 a -0.054	0,005	-0,082	-0,229 a 0,066	0,273
AVC (por 100 UA)	0,003	-0,000 a 0,005	0.052	0,002	-0,002 a 0,005	0,318
FGe (por 10 mL/min)	-0,032	-0,061 a -0,003	0.030	-0,001	-0,039 a 0,038	0,988
MAC (por 100 UA)	0,014	0,011 a 0,018	<0.001	0,010	0,005 a 0,015	<0,001
18F-FDG TBRmax (por 0,1)	…	…	…	0.049	0,021 a 0,077	0,001

Predictores del TBRmax de fluoruro de 18F transformado logarítmicamente en el modelo de regresión lineal múltiple. El modelo 1 incluye la edad, el sexo, la hipertensión, la diabetes mellitus, el tabaquismo, el LDL, la enfermedad cardiovascular previa y las variables con P>0.2 en comparaciones bivariadas, seguido de un proceso de eliminación por pasos hacia atrás. El modelo 2 incluye 18F-FDG TBRmax además de las variables del modelo 1. AVC indica calcificación de la válvula aórtica; 18F-FDG, 18F-Fluorodeoxiglucosa; MAC, calcificación del anillo mitral; y TBRmax, relación entre tejido y fondo.

Progresión de la enfermedad en la calcificación anular mitral

Sesenta pacientes de la cohorte del estudio se sometieron a una repetición de la ecocardiografía y la TC después de una mediana de 741 (IQR, 726-751) días (la figura 2 incluye ejemplos de 3 pacientes). La tasa de progresión anual de la puntuación de calcio de la TC-MAC fue de 2 (0-166) UA por año. Las asociaciones más fuertes de progresión de la MAC se observaron con la CT-MAC basal (r=0,82, P<0,001; Figura 3A), el fluoruro de 18F (r=0,75, P<0,001; Figura 3B) y la actividad de 18F-FDG (r=0,48; P<0,002). Las mujeres tendían a tener una mayor tasa de progresión de la MAC (34 UA/a) que los hombres (0 UA/a; P=0,083). No hubo ninguna asociación entre la TFG basal y la progresión de la MAC (r=-0,13; P=0,308) ni diferencias en la tasa de progresión de la MAC entre aquellos con y sin enfermedad renal crónica avanzada (P=0,933). No hubo asociaciones con la progresión de la MAC para la lipoproteína de baja densidad (r=-0,10; P=0,444), la HDL (lipoproteína de alta densidad; r=-0,08; P=0,524) o la lipoproteína(a) (r=0,07; P=0,629).

Los 22 (36,7%) pacientes con CT-MAC basal (CT+) demostraron una progresión en sus puntuaciones de CT-MAC (mediana de la tasa de progresión 199 UA/a). Ocho (21,1%) de los 38 pacientes sin CT-MAC basal (CT-) desarrollaron una nueva MAC (puntuación de CT-MAC en el segundo examen 135 AU). No se observó regresión de la MAC. En un modelo de regresión lineal múltiple, la puntuación de calcio de la CT-MAC basal (β=0,048 por 100 UA; P=0,013) fue un predictor independiente de la progresión de la MAC transformada logarítmicamente tras el ajuste por edad (β=0,008 por año; P=0,847), sexo (β=-0,580; P=0.368) y TFGe (β=-0,063 por 10 mL/min; P=0,718).

Los pacientes con una mayor captación de TEP de fluoruro de 18F en el anillo mitral demostraron una progresión más rápida que los pacientes sin ella (progresión de la MAC por TC: TEP+ 200 frente a TEP- 0 UA/a; P<0,001). En los modelos de regresión logística multinomial ajustados por edad y sexo, hubo una asociación más fuerte de captación positiva de TEP de fluoruro de 18F (TEP+) con una tasa de progresión de MAC por encima de la mediana (OR, 100,03; IC del 95%: 10,88-919,62; P<0,001), que por debajo de la mediana (OR, 17,25; IC del 95%: 2,76-107,92; P=0,002). Se obtuvieron resultados similares con la captación de fluoruro de 18F como variable continua (progresión de la MAC por encima de la mediana: OR, 1,95 por incremento de 0,1 en TBRmax; IC del 95%: 1,38-2,75; P<0,001; progresión de la MAC por debajo de la mediana: OR, 1,71; IC del 95%: 1,23-2,37; P=0,001).

Cuando se consideraron conjuntamente los datos de PET y TC, los pacientes con PET-TC no mostraron progresión de la MAC (mediana de progresión de la MAC, 0 UA/a, n=32), mientras que la progresión de la MAC fue mayor en los pacientes con PET+TC+ (270 UA/a, n=18). Se observó una progresión intermedia en los pacientes con PET+CT- (47 UA/a, n=5) y PET-CT+ (102 UA/a, n=4; Figura 3C).

Discusión

Empleamos imágenes multimodales de última generación para investigar el MAC, proporcionando nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de esta enfermedad común y los factores asociados con su prevalencia, actividad de la enfermedad y progresión. Confirmamos que la MAC se caracteriza tanto por la calcificación como por la actividad inflamatoria, que aumenta de forma proporcional a la carga basal de la MAC. Es importante destacar que, aunque el sexo femenino, la disfunción renal y la actividad inflamatoria local se asociaron con la actividad de la enfermedad de la MAC, la correlación más fuerte fue la carga local de calcio ya presente dentro del anillo valvular. Se hicieron observaciones similares con respecto a la progresión, y la progresión más rápida se observó en los pacientes con la mayor carga basal de MAC. Por lo tanto, sugerimos que, una vez establecida, la actividad y la progresión de la MAC se caracterizan por un círculo vicioso de calcio establecido, lesión e inflamación dentro de la válvula, que impulsa una mayor actividad de calcificación. Estos hallazgos apoyan el concepto de que las estrategias terapéuticas dirigidas a la MAC deberán centrarse en romper este círculo vicioso de calcificación.

A pesar de su alta prevalencia, su contribución a la disfunción de la válvula mitral y su pronóstico adverso,4 la patobiología de la MAC sigue siendo incompleta. Además, las opciones terapéuticas son limitadas, ya que se carece de un tratamiento médico eficaz y la intervención quirúrgica se complica por su presencia.24 Por lo tanto, existe una necesidad urgente de esclarecer la fisiopatología subyacente a la MAC y de identificar nuevas estrategias terapéuticas para prevenir sus secuelas clínicas.9 Describimos un nuevo enfoque de imagen multimodal para ayudar a abordar esta necesidad. En primer lugar, hemos aplicado la puntuación de calcio de la TC para definir la presencia de MAC y cuantificar la prevalencia, la carga y la progresión de la enfermedad. En segundo lugar, hemos utilizado la 18F-FDG para medir la actividad inflamatoria. Aunque la 18F-FDG sólo fue interpretable en dos tercios de los pacientes, nuestros datos demuestran claramente que la MAC es una enfermedad inflamatoria y que la señal de la PET con 18F-FDG aumenta en proporción a la gravedad de la enfermedad. Por último, utilizamos la TEP con 18F-fluoruro como marcador de la actividad de calcificación, demostrando una estrecha relación con la progresión posterior y basándonos en un creciente cuerpo de literatura que utiliza el 18F-fluoruro para obtener imágenes de la microcalcificación cardiovascular en desarrollo. El uso de una cohorte de pacientes con valvulopatía aórtica calcificada proporcionó una población de pacientes con alto riesgo de desarrollar MAC, como lo demuestra la prevalencia particularmente alta. Esto nos dio la oportunidad de evaluar la actividad y la progresión de la enfermedad en pacientes con MAC establecida, pero también en pacientes que posteriormente desarrollaron MAC durante el seguimiento. También permitió comprender por qué algunos pacientes con estenosis aórtica desarrollan MAC y otros no, y el sexo femenino, la insuficiencia renal y la CVA avanzada parecen tener especial importancia en esta población.

Factores asociados a la actividad de la enfermedad en la MAC

Usando la PET con fluoruro de 18F, demostramos que la actividad de calcificación en el anillo mitral está estrechamente relacionada con la señal inflamatoria local proporcionada por las imágenes con 18F-FDG. Esto concuerda con los estudios histológicos de válvulas mitrales extirpadas que demuestran una mayor expresión de células procalcificantes y mediadores adyacentes a los infiltrados de linfocitos T, y sugiere que la deposición de calcio está estrechamente relacionada con la actividad inflamatoria.5,6 Sin embargo, la actividad de la MAC estaba, de hecho, más estrechamente asociada con la puntuación de calcio de la TC-MAC de referencia. Se observaron resultados similares en cuanto a la progresión: los pacientes con una rápida progresión de la enfermedad y una mayor actividad de la misma eran los que presentaban las puntuaciones de calcio CT basales más altas. De hecho, la puntuación de calcio de la TC-MAC basal fue el factor predictivo más fuerte de la progresión de la enfermedad, replicando así los hallazgos del Estudio Multiétnico de Aterosclerosis.7

Creemos que nuestros datos concordantes sobre la actividad y la progresión de la enfermedad de la MAC tienen importantes implicaciones terapéuticas. Los hallazgos son notablemente similares a las observaciones realizadas en la estenosis aórtica, donde se ha sugerido que el calcio dentro de la válvula aumenta el estrés mecánico y la lesión que conduce a la inflamación y al aumento de la actividad de calcificación.25 Un ciclo similar de autoperpetuación de la calcificación que induce una mayor calcificación también podría subyacer a la MAC. Por lo tanto, es probable que el desarrollo de una terapia médica eficaz para ambas enfermedades requiera estrategias que interrumpan este ciclo sin afectar a la salud ósea. Actualmente se están llevando a cabo estudios que prueban dichas terapias en pacientes con estenosis aórtica (SALTIRE2, NCT02132026), lo que ofrece la oportunidad de investigar su impacto en la MAC secundaria.

Limitaciones del estudio

Nuestra cohorte de estudio incluyó participantes con valvulopatía aórtica calcificada. Aunque esto garantizó unas proporciones elevadas de MAC prevalente e incidente, nuestros resultados pueden no aplicarse directamente a los pacientes con valvulopatía mitral aislada u otras afecciones que se sabe que están asociadas a la MAC. Además, el tamaño de nuestra muestra fue modesto, lo que impidió un examen más detallado de los determinantes y las consecuencias de la microcalcificación y la inflamación. Además, un tercio de los pacientes cumplía los criterios de supresión de FDG miocárdica fallida y fueron excluidos del análisis de los datos de FDG. Se justifica la realización de más estudios que exploren el papel de la TEP-TC en muestras más grandes y en diferentes poblaciones de pacientes. Dichos estudios podrían beneficiarse del uso de la TC con contraste para investigar mejor la distribución espacial de la captación de la PET dentro del anillo mitral y para mejorar la reproducibilidad interobservador. Además, las tecnologías avanzadas de procesamiento de imágenes, como el umbral adaptativo, pueden mejorar la delineación de la captación, y la activación del ECG en la adquisición de la PET puede reducir el desenfoque de la imagen debido al movimiento cardíaco.

Conclusiones

En esta cohorte, aunque el sexo femenino, la disfunción renal y la actividad inflamatoria local surgieron como determinantes importantes de la actividad de la enfermedad en la MAC, el determinante más fuerte fue la puntuación de calcio de la CT-MAC al inicio. Además, cuanto mayor era la carga basal de MAC, mayor era la actividad de la enfermedad y más rápida la tasa de progresión. Esto puede reflejar un círculo vicioso en el que el calcio establecido engendra una mayor calcificación dentro del anillo mitral que puede ser un objetivo adecuado de futuras terapias.

Fuentes de financiación

D. Massera recibió el apoyo de The Glorney-Raisbeck Fellowship Program, Corlette Glorney Foundation y The New York Academy of Medicine; M.G. Trivieri recibió el apoyo del KL2 TR001435 del Institute for Translational Science, Icahn School of Medicine, Mount Sinai; J.P.M. Andrews y A.R. Chapman recibieron el apoyo de la beca de formación en investigación clínica de la Fundación Británica del Corazón (BHF) nº FS/17/51/33096 y FS/16/75/32533; J.R. Kizer recibió el apoyo de K24 Hl135413 del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre; D.E. Newby recibió el apoyo de la BHF (CH/09/002, RE/13/3/30183 y RM/13/2/30158) y ha recibido un premio Wellcome Trust Senior Investigator Award (WT103782AIA); y M.R. Dweck recibió el apoyo de la BHF (FS/14/78/31020) y ha recibido el Premio Sir Jules Thorn de Investigación Biomédica 2015.

Divulgaciones

J.R. Kizer informa de que posee acciones de Amgen, Gilead Sciences, Johnson & Johnson y Pfizer. Los demás autores no informan de ningún conflicto.

Notas a pie de página

Los doctores Massera y Trivieri son primeros autores conjuntos.

El suplemento de datos está disponible en https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/CIRCIMAGING.118.008513.

Marc R. Dweck, MD, PhD, British Heart Foundation Centre for Cardiovascular Sciences, University of Edinburgh, 49 Little France Crescent, Edinburgh, EH164SB, United Kingdom. Email marc.ac.uk

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