Brooke na republikánském národním sjezdu v roce 1968
Senátor Edward Brooke v USA. Senátu
V roce 1966 Brooke porazil bývalého guvernéra Endicotta Peabodyho poměrem hlasů 1 213 473 ku 744 761 a po dvě funkční období, od 3. ledna 1967 do 3. ledna 1979, působil jako senátor Spojených států. Časopis Time napsal, že hlasy černochů neměly na volby „žádný měřitelný vliv“, protože černoši tvořili méně než 3 % obyvatel státu a Peabody rovněž podporoval občanská práva černochů. Brooke prohlásil: „Nemám v úmyslu být národním vůdcem černošského lidu“ a časopis uvedl, že „odsoudil Stokelyho Carmichaela i Lestera Maddoxe z Georgie“ jako extremisty; jeho historické zvolení nicméně Brookeovi poskytlo „voličskou základnu v 50 státech“, napsal časopis, „mocenskou základnu, kterou si žádný jiný senátor nemůže nárokovat“. Jako člen umírněného až liberálního severovýchodního křídla Republikánské strany organizoval Brooke v Senátu „středeční klub“ progresivních republikánů, kteří se scházeli ke středečním obědům a strategickým diskusím. Brooke, který podporoval kandidaturu michiganského guvernéra George W. Romneyho a newyorského guvernéra Nelsona Rockefellera na prezidentskou nominaci GOP v roce 1968 proti kandidatuře Richarda Nixona, se často rozcházel s prezidentem Nixonem v otázkách sociální politiky a občanských práv. V roce 1967 byla Brookeovi udělena Spingarnova medaile od NAACP.
V roce 1967 odjel Brooke na třítýdenní cestu do Vietnamu v rámci zjišťovací mise. Během svého prvního oficiálního projevu v Senátu po této cestě změnil své předchozí stanovisko k vietnamské válce, že je zapotřebí spíše intenzivnějšího vyjednávání se Severovietnamci než eskalace bojů. Začal upřednostňovat „trpělivý“ přístup prezidenta Johnsona k Vietnamu, neboť byl přesvědčen, že „nepřítel není nakloněn účasti na jakémkoli smysluplném jednání“.
Do druhého roku svého působení v Senátu zaujal Brooke místo předního zastánce boje proti diskriminaci v oblasti bydlení a ve prospěch dostupného bydlení. Spolu s Walterem Mondalem, minnesotským demokratem a kolegou ze senátního bankovního výboru, byl spoluautorem zákona o spravedlivém bydlení z roku 1968, který zakazuje diskriminaci v oblasti bydlení. Tímto zákonem byl také zřízen Úřad pro spravedlivé bydlení a rovné příležitosti (Office of Fair Housing and Equal Opportunity) při HUD, který je hlavním vymahatelem tohoto zákona. Prezident Johnson podepsal zákon o spravedlivém bydlení 11. dubna, týden po zavraždění Martina Luthera Kinga mladšího. Brooke, nespokojený s oslabenými ustanoveními o prosazování, která vzešla z legislativního procesu, během své senátní kariéry opakovaně navrhoval přísnější ustanovení. V roce 1969 Kongres přijal „Brookeův dodatek“ k federálnímu programu veřejně podporovaného bydlení, který omezil výdaje nájemníků na nájemné z vlastní kapsy na 25 % jejich příjmu. Kromě toho Brooke hlasoval pro schválení Thurgooda Marshalla do Nejvyššího soudu USA.
Během Nixonova prezidentství se Brooke postavil proti opakovaným pokusům administrativy zrušit Job Corps a Úřad pro ekonomické příležitosti a oslabit Komisi pro rovné pracovní příležitosti – což byly základní prvky Velké společnosti prezidenta Lyndona Johnsona.
V roce 1969 Brookeová vystoupila na zahájení studia na Wellesley College s projevem proti „nátlakovým protestům“ a někteří studenti to pochopili tak, že protestující nazvala „elitními neumětely“ Tehdejší předsedkyně studentské samosprávy Hillary Rodhamová se odchýlila od svého plánovaného projevu, aby Brookeové slova vyvrátila a potvrdila „nezastupitelný úkol kritiky a konstruktivního protestu“, za což byla uvedena v časopise Life.
Brookeová stála v čele dvoustranické koalice, která v Senátu zmařila schválení Clementa Haynswortha, prezidentova kandidáta na člena Nejvyššího soudu. O několik měsíců později opět zorganizoval dostatečnou republikánskou podporu, aby porazil druhého Nixonova kandidáta na soudce Nejvyššího soudu Harrolda Carswella. Nixon následně nominoval Harryho A. Blackmuna, který byl potvrzen a později napsal stanovisko ve věci Roe v. Wade.
Přes Brookeovy neshody s Nixonem si prezident údajně vážil senátorových schopností; po Nixonově zvolení nabídl Brookeovi, aby se stal členem jeho kabinetu, nebo ho jmenoval velvyslancem při OSN. V tisku se o Brookovi hovořilo jako o možné náhradě Spira Agnewa za Nixonova protikandidáta v prezidentských volbách v roce 1972. Zatímco Nixon si ponechal Agnewa, Brooke byl v roce 1972 znovu zvolen a porazil demokrata Johna J. Droneyho poměrem hlasů 64 %-35 %.
Před koncem prvního roku druhého funkčního období se Brooke stal prvním republikánem, který vyzval prezidenta Nixona k rezignaci, a to 4. listopadu 1973, krátce po „masakru sobotní noci“ souvisejícím s aférou Watergate. V té době se vyšvihl na pozici hlavního republikána v senátním bankovním výboru a ve dvou vlivných podvýborech pro rozpočtové prostředky – pro práci, zdravotnictví a sociální služby (HHS) a pro zahraniční operace. Z těchto pozic Brooke obhajoval a posiloval programy, které podporoval; stál například v čele přijetí zákona o rovných úvěrových příležitostech, který zajistil vdaným ženám právo založit si úvěr na vlastní jméno.
Senátor Edward Brooke se krátce po nástupu do funkce v Senátu v roce 1967 setkal v Oválné pracovně s prezidentem Lyndonem Johnsonem.
V roce 1974 vedl Brooke spolu se senátorem za stát Indiana Birchem Bayhem boj za zachování hlavy IX, novely zákona o vysokých školách z roku 1965 z roku 1972, která zaručuje rovné příležitosti ve vzdělávání (včetně účasti na sportovních hrách) dívkám a ženám.
V roce 1975, kdy bylo v sázce prodloužení a rozšíření zákona o volebních právech, se Brooke utkal se senátorem Johnem C. Stennisem (D-Missippi) v „rozšířené debatě“ a získal podporu Senátu pro prodloužení. V roce 1976 se rovněž ujal role zastánce rozsáhlé legalizace potratů. Zákon o rozpočtových prostředcích pro HHS se stal bojištěm o tuto otázku, protože financuje Medicaid. Hnutí proti potratům bojovalo, nakonec úspěšně, za zákaz financování potratů žen s nízkými příjmy pojištěných v rámci Medicaid. Brooke vedl boj proti omezením v senátním rozpočtovém výboru a na konferenci Sněmovny reprezentantů a Senátu až do své porážky. Tisk opět spekuloval o jeho možné kandidatuře na viceprezidenta jako protikandidáta Geralda Forda v roce 1976, časopis Time ho označil za „schopného zákonodárce a věrného straníka“.
V Massachusetts Brookeova podpora mezi katolíky oslabila kvůli jeho postoji k potratům. Během předvolební kampaně v roce 1978 se biskupové státu vyslovili proti jeho vedoucí úloze.
Brooke na konci svého druhého funkčního období prošel rozvodem. Jeho finance vyšetřoval Senát a John Kerry, tehdejší prokurátor v okrese Middlesex, oznámil vyšetřování Brookeových výroků v rozvodové kauze. Prokurátoři nakonec zjistili, že Brooke během rozvodu učinil nepravdivá prohlášení o svých financích, která byla sice relevantní, ale ne natolik podstatná, aby ovlivnila výsledek rozvodu. Brooke nebyl obviněn z trestného činu, ale negativní publicita ho stála část podpory v jeho kampani za znovuzvolení v roce 1978 a prohrál s Paulem Tsongasem.