CLINICAL PERSPECTIVE
Kalcifikace mitrálního prstence (MAC) je spojena s kardiovaskulárními příhodami a dysfunkcí mitrální chlopně, ale její patofyziologie není zcela objasněna. Použili jsme multimodální zobrazovací přístup zahrnující pozitronovou emisní tomografii s 18F-fluorodeoxyglukózou a 18F-fluoridem sodným, počítačovou tomografii se skórováním vápníku a echokardiografii, abychom prozkoumali patologii MAC a objasnili faktory spojené s jejím výskytem, aktivitou a progresí onemocnění. Pacienti, kteří měli MAC (34 % pacientů), měli zvýšenou zánětlivou a kalcifikační aktivitu při zobrazení pozitronovou emisní tomografií v mitrálním anulu. Kalcifikační aktivita navíc nejvíce souvisela s kalciovým skóre počítačové tomografie-MAC, zánětem, ženským pohlavím a renální dysfunkcí. Podobně progrese MAC na opakovaných snímcích počítačové tomografie po dvou letech úzce souvisela s výchozím MAC, přičemž nejrychlejší progrese byla zjištěna u osob s vysokým výchozím skóre počítačové tomografie-MAC a nejvyšší kalcifikační aktivitou. Naproti tomu tradiční kardiovaskulární rizikové faktory a aktivita kalcifikace v kostech nebo vzdálených aterosklerotických oblastech nebyly spojeny s aktivitou ani progresí onemocnění. To naznačuje, že aktivita MAC a progrese jsou charakterizovány začarovaným kruhem usazeného vápníku, poškození a zánětu uvnitř chlopně, který podněcuje další kalcifikační aktivitu. Tato zjištění podporují představu, že terapeutické strategie zaměřené na MAC se budou muset zaměřit na přerušení tohoto bludného kalcifikačního cyklu.
Úvod
Kalcifikace mitrálního prstence (MAC) je běžným nálezem při kardiovaskulárních zobrazovacích studiích s odhadovanou prevalencí od 8 % do 42 % v závislosti na věku studované populace a metodě analýzy.1,2 MAC je často spojena s kalcifikací aorty, koronárních tepen a aortální chlopně (AVC)2 a je spojena se zvýšenou aterosklerotickou zátěží2 , cévní mozkovou příhodou3 a kardiovaskulární mortalitou.4 Ačkoli je MAC spojena s poškozením endotelu, infiltrací lipidů a progresivní kalcifikací chlopně5-7 , patofyziologie MAC zůstává neúplně objasněna a chybí léčebné postupy k zastavení její progrese. MAC má také funkční důsledky, neboť přispívá k progresivní mitrální stenóze a mitrální regurgitaci, jejichž závažná stadia lze odstranit pouze chirurgickou nebo případně perkutánní intervencí8,9 .
Několik epidemiologických studií zkoumalo rizikové faktory MAC a zjistilo podobné determinanty jako u kalcifikované choroby aortální chlopně, včetně věku, obezity, kouření a sérových fosfátů.10,11 Byly také pozorovány důležité rozdíly, přičemž MAC vykazuje převahu žen7 a silnější souvislost s chronickým onemocněním ledvin a dysregulovaným minerálním metabolismem.12,13 Byla naznačena souvislost s nízkou hustotou kostních minerálů (BMD), která však zůstává neprokázána.14 Přes různá zkoumání rizikových faktorů výskytu a prevalence MAC dosud žádná studie nehodnotila rizikové faktory regulující aktivitu onemocnění.
Hybridní pozitronová emisní a počítačová tomografie (PET-CT) umožňuje současné neinvazivní hodnocení aktivity onemocnění a anatomie srdeční chlopně.15,16 CT umožňuje podrobné posouzení zátěže vápníkem a PET může měřit aktivitu specifických chorobných procesů v závislosti na dostupnosti vhodných stopovacích látek. 18F-fluorid sodný (18F-fluorid) je marker aktivity cévní a chlopenní kalcifikace17 , který se používá k vyšetřování cévní aterosklerózy a aortální stenózy.15,1818F-fluorodeoxyglukóza (18F-FDG) se používá k měření cévního zánětu díky své akumulaci ve tkáňových makrofázích.19
V této klinické zobrazovací studii bylo naším cílem použít nejmodernější multimodální zobrazovací přístup ke zkoumání aktivity a zánětu, abychom objasnili faktory spojené s výskytem, aktivitou a progresí onemocnění.
Metody
Pacienti ve věku >50 let s kalcifikovaným onemocněním aortální chlopně byli rekrutováni, jak bylo popsáno dříve, a tvořili studijní kohortu.15 Všichni měli AVC na CT, a proto byli považováni za náchylné k rozvoji kalcifikovaného onemocnění chlopně. Mezi vylučovací kritéria patřil diabetes mellitus závislý na inzulínu, glykémie >200 mg/dl, konečné stadium onemocnění ledvin, metastazující malignita a očekávaná délka života <2 roky. Studijní soubor byl rozdělen na pacienty, kteří měli (skóre >0) nebo neměli (skóre=0) MAC na CT, aby bylo možné posoudit faktory související s výskytem MAC. Klinické údaje byly zjišťovány na základě podrobné anamnézy a klinického vyšetření. Sérové biomarkery nalačno byly analyzovány, jak bylo popsáno dříve. Lipoprotein(a) byl měřen pomocí chemiluminiscenční imunoanalýzy, jak bylo popsáno dříve.20 Podrobné echokardiografické vyšetření bylo provedeno za standardizovaných podmínek podle formálního protokolu, jak bylo popsáno dříve.15 Protokol schválila Institutional Review Board of the University of Edinburgh a účastníci poskytli písemný informovaný souhlas. Údaje ze studie mohou být zpřístupněny dalším výzkumným pracovníkům na základě žádosti zaslané korespondujícímu autorovi.
Kontrolní soubor bez známek kalcifikace srdeční chlopně (CT skóre kalcia 0 v mitrálním anulu a aortální chlopni) byl rovněž zařazen za účelem stanovení normálního rozmezí vychytávání 18F-fluoridu PET v mitrálním anulu, přičemž nejvyšší hodnoty poměru 18F-fluoridu v tkáni k pozadí (TBRmax) definovaly horní hranici normy a rozlišovaly mezi pacienty studijního souboru, kteří měli (PET+) a neměli (PET-) zvýšenou aktivitu PET.
Zobrazení PET-CT
Snímky PET-CT srdce a aorty byly provedeny pomocí hybridního skeneru (Biograph mCT, Siemens Medical Systems, Erlangen, Německo). Dvě vyšetření byla provedena s odstupem nejméně 24 hodin, 60 minut po podání 18F-fluoridu 125 MBq a 90 minut po podání 18F-FDG 200 MBq. EKG-gating nebyl použit a pro analýzu byly použity všechny počty. Všichni pacienti byli požádáni, aby 24 hodin před vyšetřením 18F-FDG drželi dietu bez sacharidů k potlačení vychytávání v myokardu, jak bylo popsáno dříve.15 Pacienti dostali seznam potravin (s vysokým obsahem tuku a nízkým obsahem sacharidů), které mají jíst, a také těch, kterým se mají vyhnout. Pro skórování vápníku bylo provedeno EKG-vyšetření CT srdce se zadržením dechu (bez zesílení kontrastu, 40 mA/rota , 100 kV).
Analýza snímků: CT
Skóre vápníku CT mitrálního anulu, aortální chlopně, koronárních tepen a aorty bylo stanoveno pomocí specializovaného analytického softwaru (VScore, Vital Images, Minnetonka, a OsiriX Lite verze 8.5.1, OsiriX Imaging Software, Ženeva, Švýcarsko). Agatstonovo skóre bylo vypočteno pomocí prahové hodnoty 130 Hounsfieldových jednotek.21 MAC na (CT-MAC) bylo definováno jako skóre vápníku >0 Agatstonových jednotek (AU) v mitrálním anulu.
Analýza snímků: PET
Aktivita 18F-fluoridu a 18F-FDG PET v mitrálním prstenci byla kvantifikována podle standardizovaného protokolu pomocí programu OsiriX. Kolem maximálních oblastí aktivity 18F-fluoridu a 18F-FDG byly zakresleny oblasti zájmu pro získání maximálních standardizovaných hodnot vychytávání (SUVmax), které byly vyděleny hodnotami vychytávání krevního poolu v pravé síni (oblast 2 cm2) pro získání hodnot TBRmax. Vzhledem k obtížím při určování přesných hranic mitrálního anulu nebyly hodnoty SUVmean a TBRmean kvantifikovány.
Vychytávání 18F-fluoridu a 18F-FDG v aortální chlopni, aortě a koronárních tepnách bylo měřeno, jak bylo uvedeno dříve (datová příloha).15 BMD a vychytávání 18F-fluoridu v kostech bylo měřeno ve 4 hrudních obratlích, jak bylo podrobně popsáno dříve.18 Stručně řečeno, v kostní tkáni byly zakresleny oblasti zájmu o velikosti 0,5 cm2 . Průměrná hustota Hounsfieldovy jednotky v těchto oblastech byla použita jako relativní míra BMD.22 Ve stejných oblastech zájmu byly kvantifikovány maximální hodnoty SUV 18F-fluoridu. Vychytávání 18F-FDG v myokardu bylo hodnoceno záznamem maximální SUV v septu levé komory. Difuzní vzor myokardiálního vychytávání 18F-FDG doprovázený SUV ≥5,0 znamenal neúspěšnou supresi myokardu.15 Pacienti s neúspěšnou supresí byli vyloučeni z analýzy dat FDG, ale nikoli z analýzy dat 18F-fluoridu.
Studie opakovatelnosti
Všechny kvantifikace CT a PET byly nezávisle provedeny zaslepeným způsobem dvěma vyškolenými pozorovateli (M. G. Trivieri a D. Massera). Neshody byly řešeny konsensem za účasti třetího pozorovatele (R. Abgral).
Analýza snímků: Echokardiografie
Vyšetření aparátu mitrální chlopně prováděl zaslepeně jeden kardiolog (J. Andrews). K získání průměrného diastolického transmitrálního gradientu byly sledovány nejméně 3 diastolické transmitrální dopplerovské obálky s kontinuální vlnou. Závažnost mitrální regurgitace byla hodnocena podle pokynů Americké echokardiografické společnosti.23 Nebyla provedena žádná korekce na srdeční frekvenci, protože 87 % pacientů mělo srdeční frekvenci <80 tepů za minutu.
Studie progrese onemocnění
Podskupina účastníků studie podstoupila opakované CT a echokardiografii s použitím stejného protokolu a vybavení 2 roky po prvním zobrazování. Progrese onemocnění mitrálního prstence byla hodnocena pomocí anualizované změny CT kalciového skóre a transmitrálního tlakového gradientu.
Statistická analýza
Kontinuální proměnné jsou uváděny jako průměr±SD nebo medián (mezikvartilové rozpětí ) a byly porovnávány pomocí nepárového Studentova t testu, Wilcoxonova rank-sum nebo Kruskal-Wallisova testu, podle potřeby. Kategoriální proměnné jsou uváděny jako podíly a analyzovány pomocí χ2nebo Fisherova přesného testu. Korelace byly vypočteny pomocí Spearmanových korelačních koeficientů. Údaje jsou prezentovány podle přítomnosti nebo nepřítomnosti CT-MAC nebo aktivity 18F-fluoridu v mitrálním prstenci nebo byly dichotomizovány podle mediánu skóre CT-MAC kalcia. Byly získány Bland-Altmanovy průměrné rozdíly a meze shody. Koeficienty vnitrotřídní korelace byly vypočteny pomocí dvoucestných modelů se smíšenými efekty. K identifikaci prediktorů prevalence MAC a aktivity 18F-fluoridu byly použity multivariabilní lineární a logistické regresní modely. Pro dosažení normálního rozdělení byla provedena logaritmická transformace vychytávání 18F-fluoridu. Zpočátku byly do modelu zahrnuty všechny proměnné s P<0,2 v bivariačních srovnáních a také důležité kardiovaskulární rizikové faktory (věk, pohlaví, hypertenze, diabetes mellitus, kouření, cholesterol v lipoproteinech o nízké hustotě a předchozí kardiovaskulární onemocnění). Následně byl použit zpětný postup postupné selekce s tím, že do modelu byly vnuceny věk a pohlaví. Samostatně byla do modelu přidána hodnota 18F-FDG TBRmax, aby bylo možné identifikovat FDG jako prediktor vychytávání 18F-fluoridu. K identifikaci prediktorů progrese MAC byly použity vícenásobné lineární a multinomiální logistické regresní modely. Všechny analýzy byly provedeny pomocí programu STATA 14.2 (StataCorp LP, College Station, TX). Pro definici statistické významnosti bylo použito dvouvýběrové P<0,05.
Výsledky
Populace pacientů
Studijní soubor tvořilo 104 pacientů (průměrný věk 72±8 let, 30 % žen; základní charakteristiky jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2). Medián transmitrálního průměrného diastolického tlakového gradientu byl 1,4 (IQR, 1,0-2,1) mm Hg (datová příloha). Dále byla zahrnuta kontrolní kohorta 17 osob bez kalcifikace srdeční chlopně (68±8 let; datová příloha). Efektivní dávka záření na pacienta byla 9,7±1,2 mSv (konverzní faktor CT 0,014 mSv/mGy/cm). Interobserverová reprodukovatelnost pro MAC-CT skórování vápníku (intraclass koeficient, 1,00 ) a PET kvantifikaci (18F-fluorid TBRmax 0,99 a 18F-FDG TBRmax 0,87 ) byla dobrá (Datová příloha).
| Základní charakteristiky | MAC-, (n=69) |
MAC+ , (n=35) |
P hodnota | 18F-Fluorid-, (n=66) | 18F-Fluorid+ (n=36) |
P Value |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Věk, let | 70.6±7,9 | 75,1±8,2 | 0,011 | 70,8±7,9 | 74,8±8,7 | 0,026 |
| Ženy, n (%) | 14 (20.3) | 17 (48,6) | 0,003 | 12 (18,2) | 19 (52,8) | <0,001 |
| Index tělesné hmotnosti, kg/m2 | 27.6±4,2 | 28,7±4,9 | 0,276 | 27,4±3,9 | 28,9±5,0 | 0,093 |
| Ischemická choroba srdce, n (%) | 27 (39.1) | 11 (31,4) | 0,441 | 28 (42,4) | 9 (25,0) | 0,080 |
| Kardiovaskulární onemocnění, n (%) | 31 (44,9) | 11 (31.4) | 0,185 | 32 (48,9) | 9 (25,0) | 0,021 |
| Současné kouření, n (%) | 8 (11,6) | 4 (11,4) | 0.980 | 7 (10,6) | 4 (11,1) | 0,937 |
| Diabetes mellitus, n (%) | 9 (13,2) | 6 (17,1) | 0,594 | 9 (13.9) | 6 (16,7) | 0,703 |
| Hypertenze, n (%) | 41 (59,4) | 23 (65,7) | 0,533 | 39 (59,1) | 23 (63.9) | 0,635 |
| Osteoporóza, n (%) | 2 (2,9) | 0 (0) | 0,309 | 2 (3,0) | 0 (0) | 0.539 |
| Hustota minerálu kostí (průměr, HU) | 160,6±43,2 | 142,1±38,5 | 0,035 | 159,7±41,0 | 144,8±43,6 | 0.096 |
| eGFR, ml/min/1,73m2 | 74,5±17,8 | 63,5±18,9 | 0.004 | 73,0±17,6 | 67,0±20,1 | 0,121 |
| Močovina, mg/dl | 20,0±7.1 | 22,3±7,7 | 0,159 | 20,0±5,5 | 22,4±9,8 | 0,187 |
| Vápník, mg/dl | 9,3±0,7 | 9,4±0,3 | 0.119 | 9,2±0,5 | 9,5±0,7 | 0,047 |
| Fosfáty, mg/dl | 3,6±1,1 | 3,5±0,5 | 0,606 | 3,5±0.5 | 3,7±1,4 | 0,411 |
| Alkalická fosfatáza, U/dl | 78,7±20,2 | 99,1±74,9 | 0,133 | 80,2±22,9 | 95,6±74.3 | 0,255 |
| Celkový cholesterol, mg/dl | 195,6±52,6 | 183,8±51,5 | 0,280 | 190,2±50,1 | 193,2±56,2 | 0.781 |
| LDL cholesterol, mg/dl | 107,4±44,4 | 101,0±46,2 | 0,511 | 101,1±41,2 | 110,6±49,2 | 0.307 |
| HDL cholesterol, mg/dl | 55,4±23,2 | 50,4±12,0 | 0,146 | 55,8±23,4 | 50,5±12,4 | 0.133 |
| Triglyceridy, mg/dl | 75,7±47,2 | 70,7±37,1 | 0,554 | 76,0±46,6 | 71,5±39,6 | 0.621 |
| Lipoprotein(a), ng/dl | 18,6 (8,9-62,9) | 18,1 (9,0-54,9) | 0,845 | 17,6 (8,3-67,4) | 20,5 (9,0-55.6) | 0,660 |
| Léčba statiny, n (%) | 39 (56,5) | 521 (60,0) | 0,734 | 40 (60,6) | 18 (50.0) | 0,301 |
| Léčba inhibitoryACE, n (%) | 27 (39,1) | 14 (40,0) | 0,932 | 26 (39,4) | 14 (38.9) | 0,960 |
Kontinuální proměnné jsou prezentovány jako průměr±SD nebo medián (IQR). eGFR označuje odhadovanou glomerulární filtraci (CKD-EPI); HDL – lipoproteiny s vysokou hustotou; LDL – lipoproteiny s nízkou hustotou; a MAC – kalcifikace mitrálního prstence.
| Zobrazovací charakteristiky | MAC-, (n=69) |
MAC+, (n=35) |
P Value | 18F-Fluoride-, (n=66) | 18F-Fluoride+, (n=36) |
P Value |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Aortální chlopeň při echokardiografii | ||||||
| Kontrola, n (%) | 3 (4.4) | 2 (5,7) | 0,034 | 4 (6,1) | 1 (2,8) | 0,012 |
| Skleróza, n (%) | 16 (23.3) | 2 (5,7) | 17 (25,8) | 1 (2,8) | ||
| Mírná stenóza, n (%) | 20 (29,0) | 5 (14.3) | 17 (25,8) | 7 (19,4) | ||
| Středně těžká stenóza, n (%) | 18 (26,1) | 15 (42,9) | 18 (27.3) | 15 (41,7) | ||
| Těžká stenóza, n (%) | 12 (17,4) | 11 (31,4) | 10 (15,2) | 12 (33.3) | ||
| AVC skóre vápníku, AU | 801 (298-2174) | 1501 (600-3314) | 0,030 | 771 (309-2076) | 1598 (1007-3230) | 0.003 |
| MAC skóre vápníku, AU | 0 | 837 (300-2129) | … | 0 | 834 (139-2107) | … |
| Skóre vápníku v aortě, AU | 894 (190-2548) | 1733 (396-7984) | 0.058 | 997 (144-3181) | 1378 (374-4036) | 0,170 |
| Aortální chlopeň 18F-fluorid TBRmax | 2,44 (1,91-2,99) | 2,58 (2,21-3,14) | 0.192 | 2,34 (1,96-2,91) | 2,74 (2,38-3,18) | 0,028 |
| Mitrální anulus 18F-fluorid TBRmax | 1,30 (1,22-1,49) | 2,32 (1,81-3.27) | <0.001 | 1.29 (1.22-1.41) | 2.30 (1.84-3.07) | <0.001 |
| Koronární tepna18F fluorid TBRmax | 1,50 (1,33-1,75) | 1.60 (1,35-2,09) | 0,274 | 1,50 (1,35-1,76) | 1,59 (1,35-2,02) | 0,590 |
| 18F-fluorid TBRmax v aortě | 2,06 (1,82-2,28) | 2.14 (1,19-2,38) | 0,081 | 2,05 (1,84-2,26) | 2,20 (1,91-2,50) | 0,060 |
| Aortální chlopeň 18F-FDG TBRmax* | 1,52 (1,44-1,63) | 1.39 (1.33-1.63) | 0.072 | 1.51 (1.40-1.63) | 1.46 (1.35-1.68) | 0.83 |
| Mitrální anulus 18F-FDG TBRmax* | 1,17 (1,12-1,24) | 1.44 (1,37-1,58) | <0,001 | 1,17 (1,12-1,26) | 1,38 (1,24-1,56) | 0,002 |
| Aorta 18F-FDG TBRmax | 1,84 (1,69-1,94) | 1.68 (1,50-1,78) | 0,002 | 1,83 (1,68-1,92) | 1,69 (1,61-1,83) | 0,116 |
Kontinuální proměnné jsou uvedeny jako medián (IQR). AVC označuje kalcifikaci aortální chlopně; 18F-FDG, 18F-fluorodeoxyglukóza; MAC, kalcifikace mitrálního prstence; a TBRmax, poměr tkáně k pozadí.
*n=33 pacientů s neúspěšnou supresí FDG v myokardu bylo vyloučeno.
Faktory spojené s výskytem MAC
Medián výchozího skóre kalcia MAC-CT byl 0 (IQR, 0-316) AU a byl vyšší u žen (283 AU) ve srovnání s muži (0 AU; P=0,001). Celkem 35 (33,7 %) pacientů mělo MAC na CT (CT+; 837 AU), kteří byli starší, dvakrát častěji ženy, měli více AVC, nižší BMD a sníženou odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR) ve srovnání s pacienty bez MAC (CT-). Obě skupiny měly rozsáhlou zátěž rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění (tabulka 1). V modelu vícenásobné logistické regrese byly ženské pohlaví a skóre vápníku AVC statisticky významně spojeny s výskytem MAC (tab. 3).
| OR | 95% CI | P Value | |
|---|---|---|---|
| Věk (na 10 let) | 1.29 | 0,67-2,50 | 0,45 |
| Mužské pohlaví | 0,25 | 0,11-0,75 | 0.01 |
| Vápník na aortální chlopni (na 100 AU zvýšení) | 1,03 | 1,00-1,06 | 0.03 |
| eGFR (na 10 ml/min) | 0,77 | 0,59-1,01 | 0,06 |
eGFR označuje odhadovanou glomerulární filtraci; MAC – kalcifikace mitrálního prstence a OR – poměr šancí.
Zánětlivá aktivita mitrálního anulu (18F-FDG PET)
Třicet tři pacientů (32 %) splnilo kritéria pro neúspěšné potlačení fyziologického vychytávání 18F-FDG v myokardu a byli vyloučeni z další analýzy pouze FDG dat. U zbývajících pacientů byl medián TBRmax 18F-FDG v mitrálním prstenci 1,21 (IQR, 1,14-1,39), vyšší u pacientů s CT-MAC (CT+ 1,44 ) ve srovnání s pacienty bez CT (CT- 1,17 ; P<0,001) nebo s kontrolami (1,06 ; P<0,001). Byla pozorována mírná korelace mezi skóre 18F-FDG TBRmax mitrálního prstence a skóre CT-MAC (r=0,50, P<0,001; tabulka 4).
| 18F-fluorid TBRmax | 18F-FDG TBRmax | |||
|---|---|---|---|---|
| r Value | P Value | r Value | P Value | |
| Lokální faktory | ||||
| Kalciové skóre CT mitrálního anulu | 0.78 | <0,001 | 0,50 | <0,001 |
| Mitrální anulus 18F-fluorid TBRmax | … | … | 0.54 | <0,001 |
| Mitrální anulus 18F-FDG TBRmax | 0.54 | <0,001 | … | … |
| Vzdálené faktory | ||||
| Kalciové skóre CT aortální chlopně | 0.24 | 0.017 | 0.15 | 0.218 |
| Aortální chlopeň 18F-fluorid TBRmax | 0,19 | 0,053 | -0,02 | 0,848 |
| Aortální chlopeň 18F-FDG TBRmax | -0.02 | 0,895 | -0,05 | 0,658 |
| Kalciové skóre CT věnčitých tepen | 0,03 | 0,789 | 0,12 | 0.327 |
| Koronární tepna 18F-fluorid TBRmax | 0,14 | 0,159 | 0.08 | 0,518 |
| Skóre vápníku CT aorty | 0,20 | 0,049 | 0.14 | 0,262 |
| Aorta 18F-fluorid TBRmax | 0,23 | 0,025 | -0,02 | 0,884 |
| Aorta 18F-FDG TBRmax | -0.16 | 0,127 | -0,23 | 0,060 |
| Minerální hustota kostí | -0,19 | 0,065 | -0,15 | 0.247 |
| Kostní 18F-fluorid TBRmax | 0,02 | 0,861 | 0.01 | 0,989 |
| Sérové biomarkery | ||||
| Vápník | 0.15 | 0,126 | 0,04 | 0,774 |
| Fosfáty | -0.02 | 0,828 | 0,14 | 0,260 |
| Alkalická fosfatáza | 0.11 | 0,264 | -0,02 | 0,887 |
| Kreatinin | 0.07 | 0,494 | -0,02 | 0,848 |
| LDL cholesterol | -0.03 | 0,746 | -0,30 | 0,014 |
| HDL cholesterol | -0,04 | 0,677 | -0,01 | 0.919 |
| Celkový cholesterol | -0,07 | 0,500 | -0,24 | 0,050 |
| Triglyceridy | -0,07 | 0,484 | 0.00 | 0,992 |
| Lipoprotein(a) | 0,11 | 0,286 | 0,08 | 0,507 |
Údaje prezentované u studijní kohorty pacientů (n=104). V analýzách 18F-FDG byli vyloučeni pacienti s neúspěšnou supresí myokardu (n=33). CT označuje počítačovou tomografii, 18F-FDG – 18F-fluorodeoxyglukóza, HDL – lipoproteiny s vysokou hustotou, LDL – lipoproteiny s nízkou hustotou, PET – pozitronová emisní tomografie a TBRmax – poměr tkáně k pozadí.
Vychytávání 18F-FDG TBRmax v mitrálním prstenci negativně korelovalo s celkovým cholesterolem a lipoproteiny o nízké hustotě (r=-0,30; P=0,014) a bylo vyšší u žen (1.33 ) než u mužů (1,19 ; P=0,037); nebyla zjištěna korelace s ostatními sérovými biomarkery ani s aktivitou 18F-FDG měřenou ve vzdálených oblastech (aortální chlopeň, r=-0,05, P=0,658; aorta, r=-0,23, P=0.060; tabulka 4).
Aktivita MAC (18F-fluorid PET)
Mediánské vychytávání 18F-fluoridu v mitrálním prstenci TBRmax v celém souboru studie (104 pacientů) bylo 1,44 (IQR, 1,27-1,89). Pacienti s CT-MAC měli vyšší záchyt 18F-fluoridu (CT+ 2,32 ) než pacienti bez CT (CT- 1,30 ; P<0,001). Zdálo se, že aktivita 18F-fluoridu v mitrálním prstenci nejvíce souvisí s lokálními markery zátěže onemocněním. Byla pozorována silná korelace mezi aktivitou mitrálního prstence 18F-fluoridu a výchozím skóre CT-MAC (r=0,79, P<0,001; obrázek 1A), zatímco mírná korelace byla pozorována se záchytem 18F-FDG (r=0,32, P=0,001; obrázek 1B). Pro srovnání byly pozorovány mírné nebo žádné korelace mezi vychytáváním 18F-fluoridu v mitrálním prstenci a vychytáváním v jiných oblastech (aorta, r=0,23, P=0,025; aortální chlopeň, r=0,19, P=0,053; koronární tepny, r=0,14, P=0,159; a kosti, r=0,02, P=0,861) nebo sérovými biomarkery včetně vápníku, alkalické fosfatázy a lipidových markerů (tabulka 3). Vychytávání 18F-fluoridu v mitrálním prstenci bylo vyšší u žen ve srovnání s muži (2,01 versus 1,36 ; P=0,002) a u pacientů se zhoršenou (eGFR<60 ml/min/1,73m2) ve srovnání se zachovalou funkcí ledvin (1,39 versus 1,26 ; P=0,046).
Obrázek 1. Vztah aktivity 18F-fluoridu při kalcifikaci mitrálního prstence (MAC), kalciového skóre MAC a aktivity 18F-FDG. Aktivita MAC (poměr 18F-fluoridové tkáně k pozadí ) se zvyšovala se zátěží výchozí MAC (krabicové grafy podle kategorií výchozího CT-MAC kalciového skóre: nula/pod mediánem /nad mediánem ; A) a korelovala se zánětlivou aktivitou 18F-fluorodeoxyglukózy (18F-FDG TBRmax; B). U pacientů bez 18F-fluoridové aktivity se výchozí CT-MAC prakticky nevyskytoval (C). CT označuje počítačovou tomografii.
Ve skupině kontrolních pacientů byla nejvyšší hodnota 18F-fluoridové TBRmax 1,64. V souboru kontrolních pacientů byla nejvyšší hodnota 18F-fluoridové TBRmax 1,64. Tato mezní hodnota byla použita ke kategorizaci pacientů ve studijní kohortě na pacienty se zvýšeným vychytáváním 18F-fluoridu (>1,64, PET+) nebo bez něj (≤1,64, PET-). Celkem 36 (35,6 %) pacientů mělo zvýšené vychytávání 18F-fluoridu (medián TBRmax, 2,30 ). Pacienti PET+ měli medián CT-MAC kalciového skóre 834 (139-2107), zatímco pacienti PET- neměli MAC (obrázek 1C). Ve srovnání s pacienty PET- byli pacienti PET+ starší, častěji ženy, měli více AVC, nižší BMD a eGFR (tabulka 1). Ve vícenásobném lineárním regresním modelu vykazovalo skóre vápníku CT-MAC a AVC, ženské pohlaví a eGFR statisticky významnou souvislost s aktivitou onemocnění MAC. Když byl do modelu přidán 18F-FDG TBRmax, významnými prediktory aktivity MAC 18F-fluoridem byly výchozí CT-MAC a 18F-FDG TBRmax v podskupině pacientů s úspěšnou supresí myokardu (tab. 5).
| Model 1 (n=98) | Model 2 (n=68) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| β Hodnota | 95% CI | PVhodnota | β Hodnota | 95% CI | PVhodnota | ||
| Věk (na 10 let) | -0.002 | -0.070 až 0,066 | 0,953 | 0,065 | -0,019 až 0,148 | 0,127 | |
| Mužské pohlaví | -0,172 | -0,289 až -0.054 | 0,005 | -0,082 | -0,229 až 0,066 | 0,273 | |
| AVC (na 100 AU) | 0,003 | -0,000 až 0,005 | 0.052 | 0,002 | -0,002 až 0,005 | 0,318 | |
| eGFR (na 10 ml/min) | -0,032 | -0,061 až -0,003 | 0.030 | -0,001 | -0,039 až 0,038 | 0,988 | |
| MAC (na 100 AU) | 0,014 | 0,011 až 0,018 | <0.001 | 0,010 | 0,005 až 0,015 | <0,001 | |
| 18F-FDG TBRmax (na 0,1) | … | … | … | … | 0.049 | 0,021 až 0,077 | 0,001 |
Prediktory logaritmicky transformovaného 18F-fluoridu TBRmax v modelu vícenásobné lineární regrese. Model 1 zahrnuje věk, pohlaví, hypertenzi, diabetes mellitus, kouření, LDL, předchozí kardiovaskulární onemocnění a proměnné s P>0.2 při dvourozměrných srovnáních, po nichž následoval postup zpětné postupné eliminace. Model 2 zahrnuje kromě proměnných v modelu 1 také 18F-FDG TBRmax. AVC označuje kalcifikaci aortální chlopně, 18F-FDG – 18F-fluorodeoxyglukóza, MAC – kalcifikace mitrálního prstence a TBRmax – poměr tkáně k pozadí.
Progrese onemocnění při kalcifikaci mitrální anuly
Šedesát pacientů ve studijní kohortě podstoupilo opakovanou echokardiografii a CT po mediánu 741 (IQR, 726-751) dnů (obrázek 2 obsahuje příklady 3 pacientů). Roční míra progrese kalciového skóre CT-MAC byla 2 (0-166) AU za rok. Nejsilnější asociace progrese MAC byly pozorovány s výchozím CT-MAC (r=0,82, P<0,001; obrázek 3A), 18F-fluoridem (r=0,75, P<0,001; obrázek 3B) a aktivitou 18F-FDG (r=0,48; P<0,002). Ženy měly tendenci k vyšší míře progrese MAC (34 AU/rok) než muži (0 AU/rok; P=0,083). Nebyla zjištěna souvislost mezi výchozí hodnotou eGFR a progresí MAC (r=-0,13; P=0,308) ani rozdíly v míře progrese MAC mezi osobami s pokročilým chronickým onemocněním ledvin a bez něj (P=0,933). Nebyla zjištěna žádná souvislost s progresí MAC pro lipoprotein o nízké hustotě (r=-0,10; P=0,444), HDL (lipoprotein o vysoké hustotě; r=-0,08, P=0,524) nebo lipoprotein(a) (r=0,07, P=0,629).
Obrázek 2. Zjištěné údaje o progresi MAC jsou uvedeny v tabulce 2. Výchozí kalcifikace mitrálního prstence pomocí počítačové tomografie (CT-MAC), aktivita 18F-fluoridové pozitronové emisní tomografie (PET) a dvouletá progrese u 3 pacientů. První řádek, Mírná MAC na počátku (A), spojená s mírným vychytáváním 18F-fluoridu v mitrálním prstenci (B) a mírnou progresí po 2 letech (změna CT-MAC 69 AU (C). Druhý řádek, Středně těžká MAC na počátku (A), středně těžký záchyt 18F-fluoridu (B) a střední progrese po 2 letech (změna CT-MAC 2404 AU (C). Třetí řádek, těžká MAC na počátku (A), bifokální vysoce intenzivní vychytávání 18F-fluoridu (B) a rychlá progrese (změna v CT-MAC 9446 AU (C). Všimněte si de novo oblastí MAC, které se vyvinuly v místě intenzivního vychytávání 18F-fluoridu v laterálním prstenci.
Obrázek 3. Vztah progrese kalcifikace mitrálního prstence (MAC) s výchozím skóre kalcia MAC a aktivitou 18F-fluoridu. Progrese MAC (AU/rok) se zvyšovala se zátěží výchozí MAC (krabicové grafy podle kategorií výchozího skóre vápníku CT-MAC: nula/pod mediánem /nad mediánem ). (A) a prakticky se nevyskytovala u pacientů bez aktivity 18F-fluoridu (B). Při přechodu od pacientů s 18F-fluoridovým PET-CT- k PET-CT+, k PET+CT- a nakonec k PET+CT+ byl pozorován trvalý nárůst progrese MAC (C). CT označuje počítačovou tomografii a PET pozitronovou emisní tomografii.
Všech 22 (36,7 %) pacientů s výchozím skóre CT-MAC (CT+) vykazovalo progresi skóre CT-MAC (medián míry progrese 199 AU/rok). U osmi (21,1 %) z 38 pacientů bez základního skóre CT-MAC (CT-) se vyvinulo nové skóre MAC (skóre CT-MAC při druhém vyšetření 135 AU). Regrese MAC nebyla pozorována. Ve vícenásobném lineárním regresním modelu bylo výchozí kalciové skóre CT-MAC (β=0,048 na 100 AU; P=0,013) nezávislým prediktorem logaritmicky transformované progrese MAC po úpravě na věk (β=0,008 na rok; P=0,847), pohlaví (β=-0,580; P=0.368) a eGFR (β=-0,063 na 10 ml/min; P=0,718).
Pacienti se zvýšeným vychytáváním 18F-fluoridu PET v mitrálním prstenci vykazovali rychlejší progresi než pacienti bez něj (progrese CT-MAC: PET+ 200 versus PET- 0 AU/rok; P<0,001). V multinomiálních logistických regresních modelech upravených podle věku a pohlaví byla zjištěna silnější souvislost pozitivního vychytávání 18F-fluoridového PET (PET+) s progresí MAC nad mediánem (OR, 100,03; 95% CI 10,88-919,62; P<0,001) než pod mediánem (OR, 17,25; 95% CI 2,76-107,92; P=0,002). Podobné výsledky byly získány u vychytávání 18F-fluoridu jako kontinuální proměnné (progrese MAC nad medián: OR, 1,95 na 0,1 přírůstku TBRmax; 95% CI 1,38-2,75, P<0,001; progrese MAC pod medián:
Při společném posouzení údajů PET a CT pacienti s PET-CT nevykazovali progresi MAC (medián progrese MAC 0 AU/rok, n=32), zatímco progrese MAC byla nejvyšší u pacientů s PET+CT+ (270 AU/rok, n=18). Střední progrese byla pozorována u pacientů PET+CT- (47 AU/r, n=5) a PET-CT+ (102 AU/r, n=4; obr. 3C).
Diskuse
Při zkoumání MAC jsme použili nejmodernější multimodální zobrazovací metody, které nám poskytly nový pohled na patofyziologii tohoto častého onemocnění a faktory spojené s jeho výskytem, aktivitou onemocnění a progresí. Potvrdili jsme, že MAC je charakterizována kalcifikací i zánětlivou aktivitou, která se zvyšuje úměrně výchozí zátěži MAC. Důležité je, že zatímco ženské pohlaví, renální dysfunkce a lokální zánětlivá aktivita byly spojeny s aktivitou onemocnění MAC, nejsilnějším korelátem byla lokální zátěž vápníkem již přítomným v prstenci chlopně. Podobná pozorování se týkala i progrese, přičemž nejrychlejší progrese byla pozorována u pacientů s největší výchozí zátěží MAC. Domníváme se tedy, že aktivita a progrese MAC, jakmile je jednou zavedena, je charakterizována začarovaným kruhem zavedeného vápníku, poškození a zánětu v chlopni, který podněcuje další kalcifikační aktivitu. Tato zjištění podporují představu, že terapeutické strategie zaměřené na MAC se budou muset zaměřit na přerušení tohoto bludného kalcifikačního cyklu.
Přes její vysokou prevalenci, podíl na dysfunkci mitrální chlopně a nepříznivou prognózu4 zůstává patobiologie MAC neúplně objasněna. Terapeutické možnosti jsou navíc omezené, protože chybí účinná medikamentózní léčba a chirurgický zákrok je kvůli její přítomnosti komplikovaný.24 Je proto naléhavě nutné objasnit patofyziologii, která je základem MAC, a identifikovat nové terapeutické strategie k prevenci jejích klinických následků.9 Popisujeme nový multimodální zobrazovací přístup, který má pomoci tuto potřebu řešit. Nejprve jsme použili CT kalciové skórování k definování přítomnosti MAC a ke kvantifikaci prevalence, zátěže a progrese onemocnění. Za druhé jsme použili 18F-FDG k měření zánětlivé aktivity. Ačkoli 18F-FDG bylo možné interpretovat pouze u dvou třetin pacientů, naše údaje jasně ukazují, že MAC je zánětlivé onemocnění, přičemž signál 18F-FDG PET se zvyšuje úměrně výchozí závažnosti onemocnění. V neposlední řadě jsme použili 18F-fluorid PET jako marker kalcifikační aktivity, který prokázal úzkou souvislost s následnou progresí a navázal na rostoucí množství literatury využívající 18F-fluorid k zobrazení rozvíjejících se kardiovaskulárních mikrokalcifikací. Použití souboru pacientů s kalcifikovaným onemocněním aortální chlopně poskytlo populaci pacientů s vysokým rizikem rozvoje MAC, o čemž svědčí zvláště vysoká prevalence. To nám poskytlo příležitost posoudit aktivitu a progresi onemocnění u pacientů s prokázanou MAC, ale také u pacientů, u nichž se následně během sledování vyvinula MAC. Přinesla také poznatky o tom, proč se u některých pacientů s aortální stenózou MAC vyvine, zatímco u jiných ne, přičemž se zdá, že v této populaci mají zvláštní význam ženské pohlaví, postižení ledvin a pokročilá AVC.
Faktory spojené s aktivitou onemocnění u MAC
Pomocí 18F-fluoridové PET jsme prokázali, že aktivita kalcifikace v mitrálním anulu úzce souvisí s lokálním zánětlivým signálem poskytovaným zobrazením 18F-FDG. To je v souladu s histologickými studiemi excidovaných mitrálních chlopní, které prokazují zvýšenou expresi prokalcifikujících buněk a mediátorů v sousedství T-lymfocytárních infiltrátů, a naznačuje to, že ukládání vápníku úzce souvisí se zánětlivou aktivitou.5,6 Aktivita MAC však ve skutečnosti nejvíce souvisela s výchozím CT-MAC skóre vápníku. Podobné výsledky byly pozorovány i u progrese: pacienti s rychlou progresí onemocnění a nejvyšší aktivitou onemocnění byli pacienti s nejvyšším výchozím CT-skóre vápníku. Výchozí MAC byl skutečně nejsilnějším prediktorem progrese MAC, což zde kopíruje zjištění z Multiethnic Study of Atherosclerosis.7
Věříme, že naše shodné údaje o aktivitě a progresi onemocnění MAC mají důležité terapeutické důsledky. Tato zjištění jsou pozoruhodně podobná pozorováním učiněným u aortální stenózy, kde se předpokládá, že vápník uvnitř chlopně zvyšuje mechanické napětí a poškození vedoucí k zánětu a zvýšené kalcifikační aktivitě.25 Podobný sebeudržující cyklus kalcifikace vyvolávající další kalcifikaci by mohl být také základem MAC. Vývoj účinné medikamentózní léčby obou stavů proto bude pravděpodobně vyžadovat strategie, které tento cyklus přeruší, aniž by ovlivnily zdraví kostí. V současné době probíhají studie testující takové terapie u pacientů s aortální stenózou (SALTIRE2, NCT02132026), které poskytují příležitost prozkoumat jejich dopad na vedlejší MAC.
Omezení studie
Naší studijní kohortu tvořili účastníci s kalcifikovaným onemocněním aortální chlopně. Ačkoli to zajistilo vysoký podíl prevalentních a incidentních MAC, naše výsledky se nemusí přímo vztahovat na pacienty s izolovaným onemocněním mitrální chlopně nebo jinými stavy, o nichž je známo, že jsou spojeny s MAC. Velikost našeho vzorku byla navíc skromná, což znemožňovalo podrobnější zkoumání determinant a důsledků mikrokalcifikací a zánětu. Třetina pacientů navíc splňovala kritéria pro neúspěšnou supresi FDG myokardu a byla z analýzy dat FDG vyloučena. Další studie zkoumající úlohu PET-CT na větších vzorcích a u různých populací pacientů jsou opodstatněné. Takové studie mohou těžit z použití kontrastního CT k lepšímu prozkoumání prostorového rozložení vychytávání PET v mitrálním anulu a ke zlepšení reprodukovatelnosti mezi pozorovateli. Kromě toho mohou pokročilé technologie zpracování obrazu, jako je adaptivní prahování, zlepšit ohraničení vychytávání a EKG-gating akvizice PET může snížit rozmazání obrazu v důsledku pohybu srdce.
Závěry
V této kohortě se sice jako důležité determinanty aktivity onemocnění u MAC ukázaly ženské pohlaví, renální dysfunkce a lokální zánětlivá aktivita, ale nejsilnějším determinantem bylo výchozí kalciové skóre CT-MAC. Navíc čím vyšší byla výchozí zátěž MAC, tím vyšší byla aktivita onemocnění a tím rychlejší byla progrese. To může odrážet začarovaný kruh zavedeného kalcia plodícího další kalcifikaci v mitrálním anulu, který může být vhodným cílem budoucí léčby.
Zdroje financování
D. Massera byl podpořen The Glorney-Raisbeck Fellowship Program, Corlette Glorney Foundation a The New York Academy of Medicine; M.G. Trivieri byl podpořen KL2 TR001435 od Institute for Translational Science, Icahn School of Medicine, Mount Sinai; J.P. M. Andrews a A. R. Chapman byli podpořeni stipendii British Heart Foundation (BHF) Clinical Research Training Fellowship č. FS/17/51/33096 a FS/16/75/32533; J. R. Kizer byl podpořen grantem K24 Hl135413 od National Heart, Lung, and Blood Institute (Národní ústav pro srdce, plíce a krev);D.E. Newby byl podpořen BHF (CH/09/002, RE/13/3/30183 a RM/13/2/30158) a získal ocenění Wellcome Trust Senior Investigator Award (WT103782AIA); a M. R. Newby byl podpořen BHF (CH/09/002, RE/13/3/30183 a RM/13/2/30158). Dweck získal podporu BHF (FS/14/78/31020) a je držitelem ocenění Sir Jules Thorn Award for Biomedical Research 2015.
Zveřejněné informace
J.R. Kizer uvádí vlastnictví akcií společností Amgen, Gilead Sciences, Johnson & Johnson a Pfizer. Ostatní autoři neuvádějí žádné střety zájmů.
Poznámky
Doktoři Massera a Trivieri jsou společnými prvními autory.
Datová příloha je k dispozici na adrese https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/CIRCIMAGING.118.008513.
- 1. Allison MA, Cheung P, Criqui MH, Langer RD, Wright CM. Kalcifikace mitrálního a aortálního prstence jsou vysoce asociovány se systémovou kalcifikovanou aterosklerózou. circulation. 2006; 113:861-866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.552844LinkGoogle Scholar
- 2. Barasch E, Gottdiener JS, Larsen EK, Chaves PH, Newman AB, Manolio TA. Klinický význam kalcifikace fibrózního skeletu srdce a aortosklerózy u starších osob žijících v komunitě. The Cardiovascular Health Study (CHS).Am Heart J. 2006; 151:39-47. doi: 10.1016/j.ahj.2005.03.052CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 3. Kizer JR, Wiebers DO, Whisnant JP, Galloway JM, Welty TK, Lee ET, Best LG, Resnick HE, Roman MJ, Devereux RB. Mitrální prstencová kalcifikace, skleróza aortální chlopně a výskyt cévní mozkové příhody u dospělých bez klinického kardiovaskulárního onemocnění: Strong Heart Study. stroke. 2005; 36:2533-2537. doi: 10.1161/01.STR.0000190005.09442.adLinkGoogle Scholar
- 4. Fox CS, Vasan RS, Parise H, Levy D, O’Donnell CJ, D’Agostino RB, Benjamin EJ; Framingham Heart Study. Mitrální prstencová kalcifikace předpovídá kardiovaskulární morbiditu a mortalitu: Framingham Heart Study. circulation. 2003; 107:1492-1496.LinkGoogle Scholar
- 5. Mohler ER, Gannon F, Reynolds C, Zimmerman R, Keane MG, Kaplan FS. Bone formation and inflammation in cardiac valves [Tvorba kostí a zánět v srdečních chlopních].Circulation. 2001; 103:1522-1528.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6. Arounlangsy P, Sawabe M, Izumiyama N, Koike M. Histopatogeneze časné kalcifikace mitrálního prstence.J Med Dent Sci. 2004; 51:35-44. MedlineGoogle Scholar
- 7. Elmariah S, Budoff MJ, Delaney JA, Hamirani Y, Eng J, Fuster V, Kronmal RA, Halperin JL, O’Brien KD. Risk factors associated with the incidence and progression of mitral annulus calcification: the multi-ethnic study of atherosclerosis.Am Heart J. 2013; 166:904-912. doi: 10.1016/j.ahj.2013.08.015CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 8. Labovitz AJ, Nelson JG, Windhorst DM, Kennedy HL, Williams GA. Frequency of mitral valve dysfunction from mitral anular calcium as detected by Doppler echocardiography [Frekvence dysfunkce mitrální chlopně z mitrálního anulárního kalcia zjištěná dopplerovskou echokardiografií]. am J Cardiol. 1985; 55:133-137.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 9. Sud K, Agarwal S, Parashar A, Raza MQ, Patel K, Min D, Rodriguez LL, Krishnaswamy A, Mick SL, Gillinov AM, Tuzcu EM, Kapadia SR. Degenerativní mitrální stenóza: neuspokojená potřeba perkutánních intervencí.Circulation. 2016; 133:1594-1604. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020185LinkGoogle Scholar
- 10. Kanjanauthai S, Nasir K, Katz R, Rivera JJ, Takasu J, Blumenthal RS, Eng J, Budoff MJ. Relationships of mitral annular calcification to cardiovascular risk factors: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) [Vztah kalcifikace mitrálního prstence ke kardiovaskulárním rizikovým faktorům: Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)]. 2010; 213:558-562. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.08.072C CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 11. Linefsky JP, O’Brien KD, Katz R, de Boer IH, Barasch E, Jenny NS, Siscovick DS, Kestenbaum B. Association of serum phosphate levels with aortic valve sclerosis and annular calcification: the cardiovascular health study.J Am Coll Cardiol. 2011; 58:291-297. doi: 10.1016/j.jacc.2010.11.073CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 12. Asselbergs FW, Mozaffarian D, Katz R, Kestenbaum B, Fried LF, Gottdiener JS, Shlipak MG, Siscovick DS. Association of renal function with cardiac calcifications in older adults: the cardiovascular health study [Asociace funkce ledvin se srdečními kalcifikacemi u starších dospělých: studie kardiovaskulárního zdraví]. nephrol dial transplant. 2009; 24:834-840. doi: 10.1093/ndt/gfn544CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 13. Bortnick AE, Bartz TM, Ix JH, Chonchol M, Reiner A, Cushman M, Owens D, Barasch E, Siscovick DS, Gottdiener JS, Kizer JR. Asociace zánětlivých, lipidových a minerálních markerů se srdeční kalcifikací u starších dospělých.Heart. 2016; 102:1826-1834. doi: 10.1136/heartjnl-2016-309404CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 14. Massera D, Xu S, Bartz TM, Bortnick AE, Ix JH, Chonchol M, Owens DS, Barasch E, Gardin JM, Gottdiener JS, Robbins JR, Siscovick DS, Kizer JR. Relationship of bone mineral density with valvular and annular calcification in community-dwelling older people: the Cardiovascular Health Study (Vztah hustoty kostního minerálu s kalcifikací chlopní a prstenců u starších lidí žijících v komunitě: studie Cardiovascular Health Study). arch Osteoporos. 2017; 12:52. doi: 10.1007/s11657-017-0347-yCrossrefMedlineGoogle Scholar
- 15. Dweck MR, Jones C, Joshi NV, Fletcher AM, Richardson H, White A, Marsden M, Pessotto R, Clark JC, Wallace WA, Salter DM, McKillop G, van Beek EJ, Boon NA, Rudd JH, Newby DE. Hodnocení kalcifikace a zánětu chlopní pomocí pozitronové emisní tomografie u pacientů s aortální stenózou.Circulation. 2012; 125:76-86. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.051052LinkGoogle Scholar
- 16. Irkle A, Vesey AT, Lewis DY, Skepper JN, Bird JL, Dweck MR, Joshi FR, Gallagher FA, Warburton EA, Bennett MR, Brindle KM, Newby DE, Rudd JH, Davenport AP. Identifikace aktivních vaskulárních mikrokalcifikací pomocí pozitronové emisní tomografie s fluoridem sodným (18)F.Nat Commun. 2015; 6:7495. doi: 10.1038/ncomms8495CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 17. Blau M, Ganatra R, Bender MA. 18 F-fluorid pro zobrazování kostí. semin Nucl Med. 1972; 2:31-37.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 18. Dweck MR, Khaw HJ, Sng GK, Luo EL, Baird A, Williams MC, Makiello P, Mirsadraee S, Joshi NV, van Beek EJ, Boon NA, Rudd JH, Newby DE. Aortální stenóza, ateroskleróza a kostní skelet: existuje společná souvislost s kalcifikací a zánětem?Eur Heart J. 2013; 34:1567-1574. doi: 10.1093/eurheartj/eht034CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 19. Rudd JH, Warburton EA, Fryer TD, Jones HA, Clark JC, Antoun N, Johnström P, Davenport AP, Kirkpatrick PJ, Arch BN, Pickard JD, Weissberg PL. Zobrazení zánětu aterosklerotického plátu pomocí pozitronové emisní tomografie s -fluorodeoxyglukosou.Circulation. 2002; 105:2708-2711.LinkGoogle Scholar
- 20. Tsimikas S, Lau HK, Han KR, Shortal B, Miller ER, Segev A, Curtiss LK, Witztum JL, Strauss BH. Perkutánní koronární intervence vede k akutnímu zvýšení oxidovaných fosfolipidů a lipoproteinu(a): krátkodobá a dlouhodobá imunologická odpověď na oxidovaný lipoprotein o nízké hustotě. circulation. 2004; 109:3164-3170. doi: 10.1161/01.CIR.0000130844.01174.55LinkGoogle Scholar
- 21. Agatston AS, Janowitz WR, Hildner FJ, Zusmer NR, Viamonte M, Detrano R. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography.J Am Coll Cardiol. 1990; 15:827-832.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 22. Romme EA, Murchison JT, Phang KF, Jansen FH, Rutten EP, Wouters EF, Smeenk FW, Van Beek EJ, Macnee W. Bone attenuation on routine chest CT correlates with bone mineral density on DXA in patients with COPD.J Bone Miner Res. 2012; 27:2338-2343. doi: 10.1002/jbmr.1678CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 23. Zoghbi WA, Adams D, Bonow RO, Enriquez-Sarano M, Foster E, Grayburn PA, Hahn RT, Han Y, Hung J, Lang RM, Little SH, Shah DJ, Shernan S, Thavendiranathan P, Thomas JD, Weissman NJ. Recommendations for noninvasive evaluation of native valvular regurgitation: a report from the American Society of Echocardiography developed in collaboration with the Society for Cardiovascular Magnetic Resonance.J Am Soc Echocardiogr. 2017; 30:303-371. doi: 10.1016/j.echo.2017.01.007CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 24. Doporučení pro neinvazivní hodnocení nativní chlopenní regurgitace. Carpentier AF, Pellerin M, Fuzellier JF, Relland JY. Extensive calcification of the mitral valve anulus: pathology and surgical management.J Thorac Cardiovasc Surg. 1996; 111:718-729; discussion 729-730.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 25. Rozsáhlé kalcifikace anulů mitrální chlopně: patologie a chirurgické řešení. Pawade TA, Newby DE, Dweck MR. Calcification in aortic stenosis: the skeleton key [Kalcifikace u aortální stenózy: klíč ke kostře] J Am Coll Cardiol. 2015; 66:561-577. doi: 10.1016/j.jacc.2015.05.066CrossrefMedlineGoogle Scholar
.