Diagnostika a léčba transtyretinové srdeční amyloidózy. Pokrok a naděje | Revista Española de Cardiología

ÚVOD

Amyloidóza je depozitní onemocnění způsobené extracelulárním hromaděním fibril, jejichž zdrojem jsou proteiny s nestabilní strukturou, které se skládají, agregují a podléhají depozici.1 Takové ukládání může změnit strukturu tkání a zhoršit funkci různých orgánů a systémů.2

Amyloidní fibrily jsou nerozpustné a odolné vůči proteolýze a obvykle se barví konžskou červení a v polarizovaném světle vykazují intenzivní žlutozelený dvojlom.3 Více než 30 proteinů může způsobovat ukládání amyloidu, ale pouze 5 z nich způsobuje významné ukládání v srdeční tkáni1:

• –

  Světelné řetězce, které způsobují primární amyloidózu (AL).

• –

  Transtyretin (TTR), který způsobuje TTR amyloidózu (ATTR).

• –

  Apolipoprotein A.

• –

  Fibrinogen.

• –

  Sérový amyloid-protein A, který způsobuje sekundární amyloidózu.

Primární amyloidóza a ATTR jsou nejčastější formy srdeční amyloidózy, přičemž AL forma je historicky považována za častější ve vyspělých zemích.3

Většina informací o srdeční amyloidóze byla založena na AL. Avšak přestože počet pacientů s AL zůstává stabilní, počet diagnóz ATTR se v poslední době zvýšil a nyní se předpokládá, že ATTR může být mnohem častější než AL.2

Transtyretinová amyloidóza byla velmi často předmětem chybné diagnózy nebo značných prodlev do jejího správného stanovení. Mezi důvody patří heterogenita jejích forem, nutnost histologického potvrzení, nedostatek specializovaného vybavení a mylné přesvědčení některých kardiologů, že se jedná o vzácné onemocnění bez možností léčby.2,3

Tyto aspekty se však mění. Stanovení diagnózy má důsledky pro léčbu pacientů. Byly vyvinuty specifické léčebné postupy, které mohou oddálit nebo stabilizovat ukládání a které jsou účinnější v časných stadiích. Včasná diagnóza má proto zásadní význam. Tento přehled popisuje významné nedávné pokroky v diagnostice a léčbě ATTR a nabízí naději pro pacienty s tímto onemocněním.

TRANSTHYRETINOVÁ KARDIATICKÁ AMYLOIDÓZA

Transthyretin je tetramerní plazmatický protein zodpovědný za transport tyroxinu a bílkovin vázaných na retinol. Primárně je syntetizován v játrech a sekundárně v cévnatkovém plexu a pigmentovém epitelu sítnice.4

Transtyretin má tendenci disociovat na dimery a monomery, které se nesprávně sestavují do fibril a podléhají ukládání. Bodové mutace nebo vliv věku mohou tuto tendenci zvýšit, čímž vznikají 2 klinické formy ATTR: mutantní (ATTRm) a divoký typ (ATTRwt).

MUTANTNÍ AMYLOIDÓZA TRANSTYRETINU

V současné době je známo více než 120 mutací způsobujících ATTRm. Tyto mutace vykazují autozomálně dominantní vzorec dědičnosti s různou penetrancí.4 Vzhledem k velké geografické rozmanitosti je obtížné stanovit prevalenci ATTR, ale považuje se za vzácné onemocnění s prevalencí menší než 1/100 000 obyvatel2 (tabulka 1).

DIAGNÓZA TRANSTHYRETINOVÉ AMYLOIDÓZYKlinická prezentace

Amyloid může infiltrovat jakoukoli srdeční strukturu.1 Typicky depozita zvyšují tloušťku komorové stěny, což způsobuje postupný pokles distenzibility vedoucí k těžké diastolické dysfunkci. ATTR je proto tradičně zahrnována mezi příčiny restriktivní kardiomyopatie.

Klinické spektrum ATTR je však mnohem širší a heterogennější. Nejčastějším příznakem ATTR je KV. Jak již bylo zmíněno, studie publikovaná naší skupinou v roce 2015 naznačila, že protokol založený na scintigrafii 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propanodikarboxylové kyseliny (99mTc-DPD) může být užitečný pro diagnostiku ATTRwt u významné části (13 %) pacientů starších 60 let přijatých pro HFpEF.10 Na základě tohoto výsledku byla scintigrafie 99mTc-DPD zařazena do evropských pokynů pro HF z roku 2016 jako užitečný nástroj pro identifikaci pacientů s ATTR.14 Podezření na ATTR by však nemělo být vyslovováno výhradně u pacientů s HFpEF, protože s postupujícím ukládáním amyloidu se zhoršuje kontraktilní funkce, a proto může být ATTR spojena s různým stupněm systolické dysfunkce.

Transtyretinová amyloidóza je fenokopií hypertrofické kardiomyopatie (HCM) a může s ní být zaměněna. Nedávná multicentrická francouzská studie uvádí, že 5 % pacientů s HCM má ATTRm.15 Naše výsledky však nejsou v souladu s tímto vysokým výskytem, což může souviset s početnou černošskou populací ve Francii.

Prvním projevem ATTR mohou být poruchy srdečního vedení. Infiltrace sinusového a atrioventrikulárního uzlu amyloidem1 může indikovat nutnost implantace kardiostimulátoru (tabulka 1). Již zmíněná studie provedená ve Španělsku a Itálii zjistila, že poruchy vedení byly prvním projevem ATTRwt u 7 % pacientů s tímto onemocněním.13

Atriální arytmie jsou u pacientů s ATTRwt13 také velmi časté (obr. 2A) a prvním projevem onemocnění může být cévní mozková příhoda.4 Ve skutečnosti skupina z Mayo Clinic nedávno navrhla, že ATTRwt by měl být vyloučen v případě diagnózy nevalvulární fibrilace síní (AF) u starších pacientů.8 Naproti tomu AF se u pacientů s ATTRm vyskytuje mnohem méně často (tabulka 1).

Nakonec uvádíme, že ATTR a degenerativní aortální stenóza mohou koexistovat u stejného pacienta. V roce 2016 na tuto možnost upozornilo několik studií a prospektivní studie uvádí, že u pacientů starších 65 let, kteří podstoupili náhradu aortální chlopně, je prevalence ATTRwt 6 %16. Tato studie naznačila, že pacienti s oběma entitami měli mnohem horší pooperační prognózu než pacienti bez ATTRwt (mortalita 50 % vs 6,9 % po mediánu sledování 2,3 roku).16 Další nedávná studie se scintigrafií 99mTc-DPD u 43 pacientů s nízkoprůtokovou/nízkogradientní aortální stenózou identifikovala 5 pacientů s ATTRwt (prevalence 12 %). 17 Pacienti s těžkou aortální stenózou a ATTRwt mají stejný demografický profil a vhodná léčba pacientů s oběma onemocněními bude teprve stanovena.

Využitelnost diagnostických technik

Diagnostika ATTR je v každodenní klinické praxi výzvou. Přestože elektrokardiografie a echokardiografie hrají v diagnostice důležitou roli, nové neinvazivní techniky získaly při hodnocení pacientů s ATTR klíčovou roli.

Elektrokardiogram

Spojitost mezi nízkým napětím a srdeční amyloidózou byla dlouho považována za nezpochybnitelnou.3 Nejčastěji používanými kritérii v klinické praxi jsou amplituda QRS 1 Ačkoli by nízká elektrokardiografická voltáž při LVH měla založit podezření, prevalence v současných sériích ATTR byla pouhých 20-25 %.3,4,13 Prevalence se také liší podle použitých kritérií. Například použití Sokolowova kritéria (vlna S ve svodu V1 + vlna R ve svodu V5 nebo V6

1,5 mV) může zvýšit vypočtenou prevalenci na 46 až 58 %.13 K lepšímu posouzení rozdílů mezi výsledky obou technik se doporučuje poměr tloušťky stěny levé komory a celkového napětí QRS.2,3 Až 20 % pacientů s ATTR však může splňovat elektrokardiografická kritéria pro LVH.2,3

Ve většině sérií pacientů se srdeční amyloidózou je nejčastějším elektrokardiografickým nálezem pseudoinfarktový obraz2,3,13 (obr. 2A). Vzhledem k možnému postižení převodního systému jsou časté také úplné nebo neúplné bloky ramének.3

Echokardiografie

Ačkoli je echokardiografie základním kamenem počáteční diagnózy ATTR, žádný nález není specifický.3 Transtyretinová amyloidóza je obvykle spojena s normální nebo malou levou komorou s koncentrickou hypertrofií.3 Na 10. mezinárodním sympoziu o amyloidu a amyloidóze konaném v roce 2004 bylo stanoveno echokardiografické kritérium srdečního onemocnění způsobeného AL při absenci jiných příčin LVH jako přítomnost LVH s hraniční hodnotou 12 mm pro tloušťku stěny interventrikulárního septa.4 Toto kritérium bylo později extrapolováno na další formy amyloidózy (obr. 2B), což mu propůjčovalo vysoký stupeň specificity, ale nízkou senzitivitu.

Ačkoli byla klasicky popsána koncentrická LVH, současné série naznačují, že asi 20 % má asymetrickou LVH.13

Přes klasickou souvislost mezi normální nebo mírně sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF) a srdeční amyloidózou2 je rozsah LVEF velmi variabilní.8 V nedávné studii provedené na Mayo Clinic byla LVEF 8, zatímco v našem souboru byla LVEF 13. Kromě toho je použití LVEF při hodnocení systolické funkce u srdeční amyloidózy omezené, protože mírně snížené hodnoty již svědčí o příslušném srdečním onemocnění. Toto omezení lze překonat použitím tkáňových dopplerovských rychlostí, zobrazení deformace a kontrakční frakce myokardu, které byly navrženy jako vhodnější ukazatele pro hodnocení srdeční funkce.2

Dalšími klasickými echokardiografickými znaky jsou hypertrofie pravé komory, dilatace biatria, mírný perikardiální výpotek, zesílení atrioventrikulární chlopně, zesílení stěny septa síní a zrnitý jiskřivý vzhled myokardu.3,6 Protože však některé z těchto znaků byly pozorovány u vysoce selektované série pacientů v pokročilých stadiích onemocnění, nemusí být pro vyslovení podezření přítomny všechny.1

Zobrazení regionálního napětí je velmi užitečnou technikou pro časnou diagnostiku pacientů s ATTR. U pacientů s ATTR je podélná deformace snížena v bazálních a středokomorových segmentech, ale je zachována v apikálních segmentech18 (obr. 2C). Tento typický vzorec může být užitečný při diferenciální diagnostice ATTR od jiných srdečních onemocnění.4

Biomarkery

O úloze N-terminálního prohormonu mozkového natriuretického propeptidu (NT-proBNP) a troponinu u ATTR je méně údajů než u AL.4 Hladiny NT-proBNP u ATTR jsou obvykle nižší než u AL,4 což odráží 2 různé patofyziologické mechanismy: přímou toxicitu lehkých řetězců u AL vs. indukované poškození tkáně protofibrilami u ATTR.

Nedávno skupina Mayo Clinic navrhla stratifikační systém podobný tomu, který platí pro AL. V souboru 360 pacientů s ATTRwt se oba biomarkery ukázaly jako prediktory mortality. Pacienti ve stadiu III (NT-proBNP > 3000 pg/ml a troponin T > 0,05 ng/ml) měli medián přežití 20 měsíců, zatímco pacienti ve stadiu I a II měli medián přežití 66 měsíců, resp. 40 měsíců (žádný biomarker nebo pouze 1 biomarker nad stanovenými hraničními hodnotami).

Magnetická rezonance srdce

Magnetickou rezonanci srdce (CMRI) lze použít k získání strukturálních a funkčních informací a k charakterizaci složení tkáně myokardu.3 CMRI má zásadní význam pro včasnou identifikaci ATTR a pro její diferenciální diagnostiku od jiných srdečních onemocnění.

Charakterizace tkáně pomocí CMRI je založena na následujících vlastnostech:

• –

  Pozdější enhancement: Globální subendokardiální obraz je prakticky patognomonický pro srdeční amyloidózu, ale je přítomen pouze asi u čtvrtiny pacientů. Jiné vzory, jako transmurální (nejčastější) nebo patrové, jsou rovněž slučitelné (obr. 3). Navzdory vysoké senzitivitě a specificitě je třeba vzít v úvahu, že může dojít k možné absenci pozdního enhancementu (15 % pacientů) a podle našich zkušeností i nezanedbatelné procento falešně negativních výsledků z technických důvodů.3 Transmurální vzor enhancementu je spojen s horší prognózou a je nezávislým prediktorem mortality.19

  

  Obrázek 3.

  Rozmanitost vzorů pozdního zesílení při zobrazování magnetickou rezonancí srdce u transtyretinové amyloidózy. A a B: sekvence pozdního zesílení, 4komorová rovina a krátká osa na střední úrovni, v tomto pořadí, u pacienta s mutantní transtyretinovou amyloidózou (ATTRm), které ukazují difuzní patologické transmurální ukládání gadolinia. C a D: pozdní enhancement sekvence, 4komorová rovina a krátká osa v bazální rovině, v tomto pořadí, u pacienta s ATTRm, ukazující patologické ukládání gadolinia s patchworkovým vzorem, s nižším inferoseptálním a inferolaterálním bazálním ložiskem. E a F, pozdní enhancement sekvence, 4komorová rovina a krátká osa na apikální úrovni, v tomto pořadí, u pacientů s ATTRm, ukazující rozsáhlé patologické transmurální depozice, s výjimkou bazálních a středních anterolaterálních segmentů. S laskavým svolením Dr. Jesús González Mirelis.

  (0.15MB).

• –

  Dlouhé časy T1: T1 mapování je technika, při níž se měří kvantitativní signál myokardu před (nativní T1) nebo po podání kontrastu. Nativní časy T1 jsou u srdeční amyloidózy velmi dlouhé.3 Mapování T1 nevyžaduje podání kontrastu, a proto je lze použít při selhání ledvin. Časy T1 mohou být abnormální i před pozorováním LVH.3 Časy T1 jsou u ATTR delší než u HCM a kontrol (1097 ms ± 43 ms vs 1026 ms ± 64 ms vs 9,67 ms ± 34 ms; P

ms ± 68 ms; P = 0,01).20

–

Podání kontrastu lze použít k výpočtu extracelulárního objemu (ECV) a posouzení zvětšení extracelulárního prostoru. Hodnoty ECV u srdeční amyloidózy jsou vyšší než u jiných srdečních onemocnění, s výjimkou infarktových zón myokardu.21 V roce 2016 naše skupina ve spolupráci s dalšími národními centry oznámila, že kvantifikace ECV může identifikovat postižení srdce u ATTRm a poprvé ji koreluje se stupněm neurologického postižení, což podporuje využití této techniky v časné diagnostice a sledování ATTRm.22

Kvantitativní techniky mapování T1 a výpočtu ECV mohou být u ATTR velmi užitečné pro včasnou diagnózu, klinické sledování a hodnocení odpovědi na léčbu (obr. 4).

Scintigrafie srdce

V 80. letech 20. století bylo pozorování vychytávání několika kostních difosfonátových tracerů v srdci histologicky korelováno s přítomností srdeční amyloidózy.23 Mechanismus vychytávání není dobře charakterizován, ale může souviset s obsahem vápníku v depozitech amyloidu.

V časné studii boloňské skupiny s použitím 99mTc-DPD bylo zjištěno srdeční vychytávání u 15 pacientů s ATTR a jeho absence u 10 pacientů s AL, přičemž bylo použito skóre založené na biventrikulárním vychytávání, které bylo stejné nebo vyšší než kostní vychytávání (Peruginiho skóre)24 (obr. 2D). Podobné nálezy byly následně hlášeny naší skupinou a dalšími.25 Mírný uptake (skóre 1) a střední uptake (skóre 2) lze nalézt u 30 %, resp. 10 % pacientů s AL.24

Vzhledem k vysoké senzitivitě a specificitě je tato technika velmi užitečná pro stanovení diagnózy ATTR a může prokázat postižení srdce i v případě, že echokardiografický a MRI nález je stále normální. Ve skutečnosti nejsou po scintigrafii z onkologických nebo revmatologických indikací náhodné nálezy ATTR neobvyklé.26

Tc-DPD není ve Spojených státech k dispozici, ale podobné výsledky byly zaznamenány při použití zobrazení 99mTc-PYP (pyrofosfát).27

V současné době se zkoumají další radiotracery. Například 18F-florbetapir, který již byl schválen pro zobrazování beta-amyloidu v mozku,4 byl studován u pacientů s AL a ATTR. Výsledky ukazují, že 18F-florbetapir může detekovat ložiska AL a ATTR v myokardu.28 Ačkoli dostupné údaje byly získány v případových studiích29 a vysoká cena tohoto radiotraceru omezuje jeho použití, probíhá několik studií o potenciální výhodě jeho použití oproti Tc-DPD jako screeningové techniky pro 2 nejčastější typy amyloidózy.

Invazivní diagnostika

Konečná diagnóza ATTR je založena na histologickém průkazu amyloidových fibril. Přestože může dojít k extrakardiálnímu ukládání, pravděpodobnost průkazu amyloidu histologickým vyšetřením se liší podle orgánu.2 Existuje jen málo studií o ekonomické efektivitě extrakardiální biopsie (např. břišní tuk, dásně, slinné žlázy, gastrointestinální trakt) u ATTR, která je větší u ATTRm než u ATTRwt. Negativní biopsie klinicky nepostiženého orgánu však diagnózu ATTR nevylučuje.4

Stejně jako u ATTRwt je endomyokardiální biopsie indikována u pacientů bez extrakardiálního postižení nebo pouze s onemocněním srdce.3,4 Endomyokardiální biopsie je málo rizikový výkon (zejména ve zkušených centrech) a chyby při odběru vzorků jsou nepravděpodobné.6

Po histologickém potvrzení amyloidózy, které může někdy vyžadovat interpretaci vyškoleným personálem,6 je zásadní správná klasifikace podtypu.4 V současné době závisí klasifikace na kombinaci imunohistochemie, genetické analýzy a proteomiky:

• –

  Imunohistochemie je založena na použití specifických protilátek proti známým amyloidním proteinům. Ačkoli výsledky této techniky jsou obvykle definitivní, je méně citlivá při rozpoznávání lehkých řetězců.4

• –

  Toto omezení lze překonat použitím hmotnostní spektrometrie, která poskytuje definitivní výsledky a je kriteriálním standardem při potvrzení podtypu amyloidu.2 Přestože je tato technika dostupná pouze ve specializovaných centrech, je užitečná zejména v neprůkazných případech nebo v případech, kdy je při imunohistochemickém vyšetření pozitivních několik protilátek, což se podle našich zkušeností vyskytuje asi ve 20-30 % případů. 4

• –

  Protože klinické ani histologické techniky nedokážou rozlišit ATTRm od ATTRwt, doporučuje se genetické vyšetření ve všech případech ATTR. Zjištění kauzální mutace může mít význam pro nabídku genetického poradenství a sledování asymptomatických nositelů, 4,30 kteří by mohli mít prospěch z připravované terapie, která oddálí nástup onemocnění nebo mu dokonce zabrání.31

Neinvazivní diagnostika

Do nedávné doby se při diagnostice ATTR považovalo za zásadní histologické vyšetření.3 Pro usnadnění diagnostiky však v roce 2016 navrhla mezinárodní multicentrická studie nový algoritmus pro neinvazivní diagnostiku ATTR.32

Studie analyzovala výsledky 1217 pacientů. Přítomnost klasických známek srdeční amyloidózy pomocí zobrazovacích technik, vychytávání Tc-DPD/PYP 2. nebo 3. stupně při scintigrafii a nepřítomnost monoklonálního proteinu měly specificitu a pozitivní prediktivní hodnotu pro ATTR 100 %32 (obrázek 5).

Klíčovým rysem tohoto algoritmu je nepřítomnost monoklonálního proteinu, který by mohl způsobit AL při řetězovém testu séra (Freelite, The Binding Site, UK) a při imunofixační elektroforéze krve a moči. Přítomnost monoklonálního proteinu je indikací k endomyokardiální biopsii k rozlišení mezi ATTR a AL.32 Až 5 % populace starší 65 let má monoklonální gamapatii neurčitého významu.2 U starších osob by mírné zvýšení cirkulujících lehkých řetězců nemělo přímo vést k diagnóze AL. Bylo zjištěno, že až 10 % starších pacientů s ATTRwt a monoklonální gamapatií neurčitého významu v referenčních centrech mělo dříve chybně stanovenou diagnózu AL.3,33 Správná diagnóza je nutná, aby se zabránilo nevhodné chemoterapii. Pro zajímavost, na našem pracovišti byly zdokumentovány 2 případy pacientů s mnohočetným myelomem a současným ATTRwt na základě hmotnostní spektrometrie.

LÉČBA TRANSTHYRETINOVÉ KARDIÁLNÍ AMYLOIDÓZY

Léčba pacientů s ATTR má 2 cíle: poskytnout lékařskou podporu a pokud možno zastavit nebo oddálit ukládání amyloidu pomocí specifické léčby.

Léčba

Následující části popisují podpůrnou kardiologickou péči o pacienty s ATTR.

Léčba srdečního selhání

U pacientů se srdeční amyloidózou je třeba udržovat euvolemii. Velmi důležitá jsou dietní opatření a životní styl. Diuretika jsou klíčem k léčbě srdečního selhání u ATTR. Protože však nadměrné užívání diuretik může vést k hypotenzi (často v důsledku autonomní dysfunkce) a zhoršit klinický stav, zejména u ATTRm, je třeba při jejich podávání postupovat mimořádně opatrně.

Při léčbě KV u ATTR je třeba vzít v úvahu, že porucha diastolické dysfunkce a snížený zdvihový objem vedou ke kompenzační tachykardii k udržení srdečního výdeje. Proto musí být beta-blokátory používány opatrně a individuálně pro každého pacienta. Standardním postupem je jejich vysazení při absenci obtíží s kontrolou srdeční frekvence. Tento přístup je u ATTRwt ještě důležitější, pokud je to možné, vzhledem k časté přítomnosti poruch vedení.6 Antagonisté kalcia a digoxin se mohou vázat na amyloidní fibrily, a proto jsou u ATTR kontraindikováni kvůli riziku toxicity i v terapeutických dávkách.6

Na rozdíl od KV se systolickou dysfunkcí způsobenou jinou etiologií neexistují důkazy podporující prognostický přínos užívání beta-blokátorů, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu nebo antagonistů receptoru angiotenzinu II u srdeční amyloidózy. Ve skutečnosti může jejich užívání vést ke klinickému zhoršení v důsledku hypotenze a nízkého výdeje: nedávná publikace uvádí horší prognózu u ATTRm a neutrální účinek u ATTRwt.34

Management síňových arytmií

Management AF u ATTR je výzvou. Udržení dlouhodobého sinusového rytmu je obtížné. Lze se však pokusit o elektrickou kardioverzi, protože může vést ke klinickému zlepšení.

Tromboembolické riziko u pacientů s ATTR je velmi vysoké. Chronická infiltrace amyloidem může navíc vést k mechanické dysfunkci síní, která může být základní příčinou vzniku síňového trombu u některých pacientů bez AF. Antikoagulační léčba u ATTR by neměla být založena na skóre CHADS2-VASC a měla by být standardní léčbou u AF. Krvácivé příhody jsou méně časté než u AL, a proto některé nemocnice doporučují antikoagulační léčbu u pacientů se sinusovým rytmem, pokud je špatná funkce síní podle transmitrálních dopplerovských rychlostí. Ačkoli neexistují srovnávací studie o účinnosti přímých perorálních antikoagulancií oproti antagonistům vitaminu K, naše nemocnice podává vybraným pacientům přímá perorální antikoagulancia.

Úloha zařízení

Současná doporučení pro implantaci kardiostimulátoru jsou stejná u ATTR i u běžné populace. Některé skupiny však upřednostňují profylaktickou implantaci, zejména u pacientů s ATTRm a poruchami vedení.35 My tuto preventivní strategii neupřednostňujeme a nezjistili jsme tak vysoký výskyt poruch vedení, který by odůvodňoval profylaktickou implantaci u pacientů s ATTRm.

Úloha použití implantabilního kardioverteru-defibrilátoru (ICD) u ATTR není dobře stanovena. V malé sérii implantace ICD významně nezlepšila přežití, ačkoli měla přiměřený účinek u více pacientů během prvních 2 let.36

Transplantace srdce

Transplantace srdce hraje u ATTR menší roli, protože ATTRm může postihovat různé orgány a ATTRwt obvykle postihuje starší pacienty. Absence extrakardiálního postižení u pacientů s ATTRwt z nich však činí dobré kandidáty pro tento zákrok. V literatuře jsou uvedeny příklady úspěšných transplantací u pacientů mladších 70 let s ATTRwt nebo s ATTRm a převažujícím postižením srdce.4

Specifická léčba transtyretinové srdeční amyloidózy

V současné době neexistuje schválená léčba pro specifickou léčbu srdeční amyloidózy ATTR, ačkoli transplantace jater (TxH) samotná nebo v kombinaci s transplantací srdce se u ATTRm používá od 90. let 20. století jako způsob eliminace hlavního zdroje prekurzoru TTR.4

Transplantace jater

Světový registr transplantací u familiární amyloidotické polyneuropatie37 uvádí, že TxH podstoupilo více než 2000 pacientů s ATTRm ve 20 zemích.4 Pacienti s mutací Val30Met a převážně neurologickým klinickým obrazem mají po 20 letech více než 50% míru přežití.3 Tyto slibné výsledky jsou založeny na přísném výběru pacientů podle věku, typu mutace a stadia onemocnění. Nejčastěji akceptovanou indikací pro TxH je kombinace mladého věku, mutace Val30Met a časného stadia onemocnění.

Hlavními omezeními této techniky jsou však nedostatek dárců, nutnost chronické imunosuprese, pokročilý věk v době prezentace a horší výsledky dosahované u pacientů s jinými mutacemi než mutací Val30Met.

Teoretické potlačení produkce mutovaného proteinu je navíc kompenzováno postimplantačním progresivním nativním ukládáním TTR,4,6 jehož mechanismus není zcela objasněn. Ve skutečnosti srdeční ukládání TTR po TxH ovlivňuje morbiditu a mortalitu.

Potřeba lépe porozumět patogenezi ATTR a omezením TxH podnítila vývoj několika léků.

Tyto nové sloučeniny působí v různých bodech kaskády amyloidogeneze TTR (obr. 6). Léčba bude vždy zahrnovat snížení prekurzorového proteinu, i když stejně důležité bude zabránit ukládání a odstranit stávající depozita. Proto se domníváme, že v budoucnu bude mít přístup k tomuto onemocnění podobu kombinované léčby.