Desogestrel

FarmakodynamikaEdit

Etonogestrel (3-ketodesogestrel), aktivní forma desogestrelu.

Desogestrel je proléčivo etonogestrelu (3-ketodesogestrel) a prostřednictvím tohoto aktivního metabolitu má progestagenní aktivitu, antigonadotropní účinky, velmi slabou androgenní aktivitu, velmi slabou glukokortikoidní aktivitu a žádnou jinou hormonální aktivitu.

.

Progestagenní aktivitaEdit

Desogestrel je progestagen neboli agonista progesteronového receptoru (PR). Jedná se o neaktivní proléčivo etonogestrelu s v podstatě nulovou afinitou k samotnému PR (asi 1 % afinity promegestonu). Za účinky desogestrelu je tedy odpovědný výhradně etonogestrel. Etonogestrel má k PR přibližně 150 % afinity promegestonu a 300 % afinity progesteronu. Desogestrel (prostřednictvím etonogestrelu) je velmi silný progestagen a inhibuje ovulaci při velmi nízkých dávkách, v rozmezí nízkých mikrogramů. Účinná minimální dávka pro inhibici ovulace je 60 μg/den desogestrelu (samostatně, nikoli v kombinaci s estrogenem). Některé studie v kombinaci s perorálním estradiolem však naznačují, že mohou být nutné vyšší dávky. Desogestrel a etonogestrel patří mezi nejúčinnější dostupné progestageny, spolu s gestodenem a levonorgestrelem (které mají účinné dávky inhibice ovulace 40 μg/den, resp. 60 μg/den). Perorální desogestrel je u lidí klinicky řádově 5000krát účinnější než perorální mikronizovaný progesteron (jehož účinná dávka inhibující ovulaci je více než 300 mg/den).

Díky své progestagenní aktivitě má desogestrel v některých tkáních silné funkční antiestrogenní účinky. V závislosti na dávce antagonizuje účinky ethinylestradiolu na vaginální epitel, cervikální hlen a endometrium, přičemž výrazné progestagenní účinky se projevují při dávce 60 μg/den. Při dávce 30 μg/den dochází u některých žen ke zvýšení tělesné teploty a při dávce 60 μg/den u všech žen. Desogestrel má také antigonadotropní účinky, které jsou podobně způsobeny jeho progestagenní aktivitou. Antikoncepční účinky desogestrelu u žen jsou zprostředkovány nejen prevencí ovulace prostřednictvím jeho antigonadotropních účinků, ale také jeho výraznými progestagenními a antiestrogenními účinky na cervikální hlen a endometrium.

Kromě své progestagenní aktivity má desogestrel také určitou necílenou hormonální aktivitu na receptory jiných steroidních hormonů (viz níže). Tyto aktivity jsou však relativně slabé a říká se, že desogestrel je jedním z nejselektivnějších a nejčistších progestagenů používaných v perorální antikoncepci.

Antigonadotropní účinkyEdit

Desogestrel má antigonadotropní účinky prostřednictvím své progestagenní aktivity, podobně jako jiné progestageny. Bylo zjištěno, že při dávkování 125 μg/den snižuje hladinu testosteronu u žen o 15 %. Kromě toho byl desogestrel rozsáhle zkoumán jako antigonadotropní látka v dávkách 150 až 300 μg/den v kombinaci s testosteronem v mužských antikoncepčních režimech. Jedna studie zjistila, že samotný desogestrel v dávkách 150 μg/den a 300 μg/den u zdravých mladých mužů potlačuje hladiny luteinizačního hormonu (LH) přibližně o 35 %, resp. 42 %, hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) přibližně o 47 %, resp. 55 % a hladiny testosteronu přibližně o 59 %, resp. 68 %. Hladiny LH byly desogestrelem maximálně potlačeny během 3 dnů, zatímco pro maximální potlačení hladin FSH a testosteronu bylo třeba 14 dnů. Předchozí studie stejných autorů zjistila, že zvýšení dávky desogestrelu z 300 μg/den na 450 μg/den nevedlo k dalšímu potlačení koncentrací gonadotropinů. Přidání nízké dávky 50 nebo 100 mg/týden intramuskulárního testosteron enanthátu po 3 týdnech zvýšilo hladiny testosteronu a dále potlačilo hladiny LH a FSH až na hranici detekce testu (tj. na nedetekovatelné nebo téměř nedetekovatelné hladiny), a to jak ve skupinách s desogestrelem 150 μg/den, tak i 300 μg/den. Po ukončení léčby se hladiny LH, FSH a testosteronu během 4 týdnů vrátily na výchozí hodnoty.

Androgenní aktivitaEdit

Etonogestrel má přibližně 20 % afinity metribolonu a 50 % afinity levonorgestrelu k androgennímu receptoru (AR), zatímco desogestrel nemá k tomuto receptoru žádnou afinitu. 5α-redukovaný metabolit etonogestrelu, 5α-dihydroetonogestrel (3-keto-5α-dihydrodesogestrel), má také určitou afinitu k AR (přibližně 17 % afinity metribolonu). Desogestrel (prostřednictvím etonogestrelu) má velmi nízkou androgenní účinnost, asi 1,9 až 7,4 % účinnosti methyltestosteronu v testech na zvířatech, a proto je považován za velmi slabý androgen. Ačkoli má etonogestrel přibližně stejnou afinitu k AR jako norethisteron, díky relativně zvýšené progestagenní účinnosti a snížené androgenní aktivitě etonogestrelu má tento lék výrazně vyšší selektivitu pro PR než pro AR než starší 19-nortestosteronové progestiny, jako je norethisteron a levonorgestrel. Naopak jeho selektivita pro PR oproti AR je podobná jako u jiných novějších 19-nortestosteronových progestinů, jako je gestoden a norgestimát. Odhaduje se, že 150 μg/den desogestrelu má méně než jednu šestinu androgenního účinku 1 mg/den norethisteronu (jedná se o běžné dávky léčiv používaných v kombinované perorální antikoncepci). Klinické studie s norethisteronem i při velmi vysokých dávkách (např. 10 až 60 mg/den) pozorovaly pouze mírné androgenní účinky u menšiny žen, včetně akné, zvýšené tvorby kožního mazu, hirsutismu a mírné virilizace ženských plodů.

V souladu se svou velmi slabou androgenní aktivitou má desogestrel minimální účinky na metabolismus lipidů a lipidový profil krve, i když přesto může dojít k určitým významným změnám. Desogestrel také snižuje hladiny globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG) o 50 %, pokud je podáván ženám samostatně, ale v kombinaci s ethinylestradiolem 30 μg/den, který naopak silně aktivuje tvorbu SHBG, dochází ke zvýšení koncentrací SHBG o 200 %. Desogestrel může mírně snížit zvýšení hladin SHBG vyvolané ethinylestradiolem. Při dávkách používaných v perorálních kontraceptivech a v kombinaci s ethinylestradiolem, který má silné funkční antiandrogenní účinky především v důsledku zvýšení hladiny SHBG, je však androgenní aktivita desogestrelu údajně v podstatě bez klinického významu. Bylo totiž zjištěno, že kombinovaná perorální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol a desogestrel významně snižují volné koncentrace testosteronu a mají celkové antiandrogenní účinky, což významně snižuje příznaky akné a hirsutismu u žen s hyperandrogenismem.

Glukokortikoidní aktivitaEdit

Desogestrel nemá afinitu ke glukokortikoidnímu receptoru, ale etonogestrel má k tomuto receptoru asi 14% afinitu dexamethasonu. Proto mají desogestrel a etonogestrel slabou glukokortikoidní aktivitu. Při typických klinických dávkách se říká, že glukokortikoidní aktivita desogestrelu je zanedbatelná nebo velmi slabá, a proto není klinicky významná. Může však přesto případně ovlivňovat funkci cév, přičemž u etonogestrelu byla pozorována určitá upregulace trombinového receptoru v buňkách hladkého svalstva cév in vitro. To by teoreticky mohlo zvýšit koagulaci a přispět ke zvýšenému riziku žilního tromboembolismu a aterosklerózy. Afinita etonogestrelu ke glukokortikoidnímu receptoru je výsledkem jeho methylenové substituce C11, protože substituce v poloze C11 jsou běžnou vlastností kortikosteroidů a protože levonorgestrel, což je etonogestrel bez methylenové skupiny C11 (17α-ethynyl-18-methyl-19-nortestosteron), má pouze 1 % afinity dexamethasonu k receptoru, a proto se má za to, že má zanedbatelnou glukokortikoidní aktivitu.

.

Další aktivityEdit

Desogestrel a etonogestrel nemají afinitu k estrogennímu receptoru, a proto nemají estrogenní aktivitu. Metabolit 3β-hydroxydesogestrel má však slabou afinitu k estrogenovému receptoru (asi 2 % afinity estradiolu), i když význam této skutečnosti není jistý.

Desogestrel a etonogestrel nemají afinitu k mineralokortikoidnímu receptoru, a proto nemají mineralokortikoidní ani antimineralokortikoidní aktivitu.

Desogestrel a etonogestrel vykazují určitou, i když slabou inhibici 5α-reduktázy (5,7% inhibice při 0,1 μM, 34,9% inhibice při 1 μM) a enzymů cytochromu P450 (např, CYP3A4) (IC50 = 5 μM) in vitro.

Desogestrel stimuluje proliferaci buněk karcinomu prsu MCF-7 in vitro, přičemž tento účinek je nezávislý na klasických PR a je naopak zprostředkován prostřednictvím membránové komponenty progesteronového receptoru-1 (PGRMC1). Některé další progestiny působí v tomto testu podobně, zatímco progesteron působí neutrálně. Není jasné, zda tato zjištění mohou vysvětlit rozdílné riziko vzniku rakoviny prsu pozorované u progesteronu a progestinů v klinických studiích.

FarmakokinetikaEdit

Biologická dostupnost desogestrelu byla zjištěna v rozmezí od 40 do 100 %, s průměrem 76 %. Tato značná interindividuální variabilita je srovnatelná s variabilitou u norethisteronu a levonorgestrelu. Maximální koncentrace etonogestrelu se objevují přibližně 1,5 hodiny po podání dávky, zatímco koncentrace desogestrelu jsou velmi nízké a vymizí do 3 hodin po podání dávky. Ustálených hladin etonogestrelu je dosaženo přibližně po 8 až 10 dnech denního podávání. Předpokládá se, že akumulace etonogestrelu souvisí s postupnou inhibicí 5α-reduktázy a monooxygenáz cytochromu P450 (např. CYP3A4). Vazba desogestrelu na plazmatické bílkoviny je 99 % a váže se výhradně na albumin. Etonogestrel je vázán z 95 až 98 % na plazmatické bílkoviny. Je vázán asi z 65 až 66 % na albumin a z 30 až 32 % na SHBG, přičemž 2 až 5 % je volných v oběhu. Zatímco desogestrel není vázán na SHBG, etonogestrel má k této plazmatické bílkovině poměrně vysokou afinitu 3 až 15 % afinity dihydrotestosteronu, i když je podstatně nižší než u příbuzných progestinů levonorgestrelu a gestodenu. Ani desogestrel, ani etonogestrel se neváží na globulin vázající kortikosteroidy.

Desogestrel je proléčivo etonogestrelu (3-ketodesogestrel) a po požití se ve střevech a játrech rychle a úplně přeměňuje na tento metabolit. Za přeměnu je zodpovědná hydroxylace polohy C3 desogestrelu katalyzovaná enzymy závislými na cytochromu P450, přičemž meziprodukty jsou 3α-hydroxydesogestrel a 3β-hydroxydesogetrel, následovaná oxidací C3 hydroxylové skupiny. Malé procento desogestrelu je metabolizováno na levonorgestrel, což zahrnuje odstranění methylenové skupiny C11. Po dalším metabolismu etonogestrelu, který probíhá především redukcí Δ4-3-keto skupiny (5α- a 5β-reduktázami) a hydroxylací (monooxygenázami), je hlavním metabolitem desogestrelu 3α,5α-tetrahydroetonogestrel. Desogestrel má velmi krátký terminální poločas přibližně 1,5 hodiny, zatímco etonogestrel má relativně dlouhý eliminační poločas přibližně 21 až 38 hodin, což odráží povahu desogestrelu jako proléčiva. Desogestrel a etonogestrel se vylučují výhradně jako metabolity z 50 % močí a z 35 % stolicí.

.