Vurdering af vasodepressorrefleksen ved carotis sinus syndrom

Indledning

De klassiske kriterier for diagnosticering og klassifikation af carotis sinus syndrom (CSS), dvs, ≥3 s asystolisk pause (kardioinhibitorisk type), et fald i systolisk blodtryk (SBP) ≥50 mm Hg (vasodepressorisk type) eller begge dele ), er baseret på tidligere undersøgelser, hvoraf de fleste var små og underlagt datidens tekniske begrænsninger.1 Nu hvor standardpraksis omfatter kontinuerlig blodtryksmåling (BP) og udførelse af carotis sinus massage (CSM) i stående stilling, kan en vasodepressor-komponent identificeres mere præcist og findes hos de fleste patienter med en asystolisk pause2,3 . Et positivt svar induceret af CSM er ikke nødvendigvis lig med klinisk relevans.1,4 Faktisk kan en ≥3 s asystoli eller et fald i SBP ≥50 ofte observeres i den generelle ældre befolkning.4 Derfor kræver den nuværende definition af CSS gengivelse af synkope, dvs. den såkaldte metode med symptomer, ud over dokumentation af unormale kardioinhiberende eller vasodepressive former.5,6

Klinisk perspektiv på p 510

Sigtet med denne undersøgelse var at vurdere omfanget af den vasodepressive refleks hos patienter, der er ramt af CSS, som diagnosticeret ved hjælp af Method of Symptoms. Symptommetoden kræver ikke nogen grænseværdi for den asystoliske pause eller for det SBP-fald, der fremkaldes af CSM, da testens positivitet er baseret på gengivelse af symptomer.

Metoder

I overensstemmelse med retningslinjerne fra 2004 og 2009 fra European Society of Cardiology5,6 blev CSM udført på alle patienter i alderen ≥40 år med synkope, hvis diagnose fortsat var usikker efter en indledende evaluering bestående af anamnese, fysisk undersøgelse, standard-EKG, måling af systemisk BP i liggende og stående stilling og, hvis det var relevant, ekkokardiografi og EKG-overvågning. De eneste patienter, der blev udelukket, var dem med en permanent pacemaker. Kriterierne for udvælgelse af patienter er tidligere beskrevet.7

CSM blev udført under kontinuerlig elektrokardiografisk og ikke-invasiv BP-overvågning (Task Force Monitor, CNSystem) og bestod af manuel kompression med spidserne af den ene hånds anden, tredje og fjerde finger på stedet for den maksimale carotis-puls, mellem kæbevinklen og cricoidbrusken på den forreste kant af sternocleidomastoideus-musklen, med ansigtet roteret kontralateralt. Massagen blev påført op og ned ad halspulsåren på højre og derefter på venstre side og i rygliggende og derefter i oprejst stilling i 10 s, så symptomerne kunne udvikle sig; tidsintervallet mellem massagerne skulle være tilstrækkeligt langt til, at puls- og blodtryksværdierne kunne vende tilbage til basislinjen. Hver patient gennemgik således 4 massager; sekvensen blev afsluttet, selv i tilfælde af positivitet ved 1 massage. Selv om der fremkaldes en asystolisk pause ved CSM, er der stadig mulighed for, at patienten også kan udvise et markant vasodepressivt respons. For at vurdere bidraget fra den vasodepressoriske komponent (som ellers kan være skjult) blev CSM gentaget efter intravenøs indgift af 0,02 mg/kg atropin. Atropin eliminerer vagalt inducerede asystoliske pauser, hvorved det vasodepressoriske fænomen afmaskeres.8,9 SBP blev registreret i intervaller på 5 mm Hg som gennemsnittet af de systoliske værdier, der blev registreret i 5 s; denne gang har gennemsnittet vist sig at give den bedste korrelation mellem ortostatisk hypotension og fald.10

I overensstemmelse med symptommetoden blev carotis sinus hypersensitivitet (CSH) diagnosticeret, når CSM fremkaldte unormal kardioinhibering (dvs. asystoli ≥3 s) eller vasodepression (dvs. fald i SBP >50 mm Hg); CSS blev fastslået, når spontane symptomer (synkope eller presynkope) blev reproduceret i tilstedeværelsen af CSH.2,3,8,9,9,11 På grund af den lave specificitet blev CSH alene ikke betragtet som diagnostisk1,3,4 , da den ofte kan observeres i den generelle ældre befolkning4 , og kun symptomatisk CSH blev betragtet som diagnostisk. En isoleret vasodepressiv form blev defineret, når CSM reproducerede symptomer med et fald i SBP i løbet af mindst 1 massage i fravær af asystoli ≥3 s. Hos patienter, der havde baseline asystoli ≥3 s, blev der diagnosticeret en blandet form, når symptomerne fortsatte efter eliminering af asystoli ved hjælp af atropin, og en kardioinhibitorisk form blev diagnosticeret, når symptomerne forsvandt efter atropin8,9,11 (se figur I og II i Data Supplement). For hver patient blev den massage, der reproducerede de spontane symptomer, taget i betragtning til analyse. I tilfælde af 2 eller flere symptomatiske massager blev den med den laveste SBP-værdi (for vasodepressive former) eller med den længste asystoliske pause (for kardioinhiberende og blandede former) taget i betragtning til analyse. Denne undersøgelse og protokollen blev godkendt af den institutionelle gennemgangskomité, og forsøgspersonerne gav informeret samtykke.

Statistisk analyse

Den laveste værdi af SPB opnået under indeks-CSM blev taget i betragtning til kvantificering af omfanget af den vasodepressoriske refleks med metoden for symptomer (se metoder). Kontinuerlige data er vist som gennemsnit ± SD. Absolute og relative frekvenser blev anvendt til at rapportere kategoriske data. Den uparrede Student’s t-test blev anvendt til at sammenligne kontinuerte variabler. Fisher exact-test eller Chi-kvadrat-test blev anvendt til sammenligning mellem proportioner, alt efter hvad der var relevant. Analyse af SBP-banerne mellem grupperne blev udført ved at tilpasse en generalized estimating equations-model for gentagne data baseret på en normalfordeling ved hjælp af en udskiftelig korrelationsstruktur. Modellen havde SBP som afhængige variabler og baselineværdier, tid og gruppe som forklarende variabler. Analyser blev udført af SAS 9.3.

Resultater

Fra juli 2005 til juli 2012 blev 1855 patienter undersøgt. CSH blev fundet hos 454 patienter (25 %). CSS blev fundet hos 164 (8,8 %) patienter: 132 (80 %) patienter havde en asystolisk refleks (gennemsnitlig pause 7,6±2,2 s) og 32 (20 %) patienter havde en isoleret vasodepressiv refleks (gennemsnitlig laveste SBP 65±15 mm Hg; figur 1). Deres kliniske karakteristika er vist i tabel 1. Sammenlignet med de patienter, der havde asystoli, havde patienterne med isoleret vasodepressor en kortere historie med synkope, hyppigere associerede præsynkopiske episoder og ortostatisk hypotension og mindre strukturel hjertesygdom. CSM forårsagede synkope hos 108 patienter og presynkope hos 56 patienter (tabel 2). Sammenlignet med presynkope havde de patienter, der havde synkope, en længere asystoli, et større fald i SBP og nåede en laveste minimum SBP-værdi; typen af respons var mindre hyppigt vasodepressiv. Det maksimale respons i den vasodepressoriske form blev altid opnået under stående CSM, 59 % af gangene på højre side og 41 % af gangene på venstre side. Kun 21 (66 %) patienter havde et SBP-fald ≥50 mm Hg, hvilket er den universelt accepterede grænseværdi for diagnosen vasodepressiv form. Omvendt kunne en laveste SBP-værdi på ≤85 mm Hg (som er den femte percentil i den nuværende population) påvise 97 % af vasodepressorpatienterne. Patienter med en asystolisk form havde et lignende BP-fald til en minimumsværdi på 63±22 mm Hg; et SBP-fald ≥50 mm Hg var til stede hos 74 %, og en laveste SBP-værdi på ≤85 mm Hg var til stede hos 84 % af disse patienter. SBP steg dog hurtigere mod baselineværdierne end i den vasodepressive form (Figur 2; Tabel I og II i Data Supplement). Det maksimale respons blev opnået under rygliggende CSM i 28 % og under oprejst CSM i 72 % af tilfældene, og i højre side i 71 % og i venstre side i 29 % af tilfældene.

I patienterne med en asystolisk form blev omfanget af den vasodepressoriske refleks revurderet efter intravenøs atropininjektion: hos 46 patienter var symptomerne vedvarende efter atropin (blandet form), mens symptomerne ikke var vedvarende hos de resterende 86 patienter (kardioinhiberende form; figur 1). SBP-mønsteret hos patienterne med blandet form var af samme størrelsesorden og varighed som det, der blev observeret hos vasodepressive patienter, men det var forskelligt fra det, der blev set hos patienterne med den kardioinhibitoriske form, som havde højere SBP-værdier før og under massagen og et mindre SBP-fald (figur 2 og 3). Ingen patient havde asystoli efter atropinadministration, og hjertefrekvensen steg i samme størrelsesorden i begge grupper. Interessant nok viste SBP-værdierne kun milde forskelle mellem kardioinhibitoriske og blandede former under baseline CSM, hvilket gør disse 2 former vanskelige at skelne uden atropintest; længden af den maksimale asystoliske pause var også ens (Tabel 3 og Figur 3).

Diskussion

Denne undersøgelse viser, at når reproduktion af symptomer er påkrævet til diagnosticering af CSS, kunne den nuværende definition af ≥50 mm Hg SBP-fald ikke identificere en tredjedel af patienterne med isoleret vasodepressiv form (34 % falsk-negativ rate). En cut-off-værdi for laveste SBP på ≤85 mm Hg synes mere hensigtsmæssig til at korrelere vasodepressivitet med symptomer hos disse ældre patienter, hos hvem baseline-BP var lavt til normalt (de fleste tog flere hypotensive lægemidler). Desuden er denne værdi i overensstemmelse med resultaterne af fysiologiske undersøgelser, som har vist, at SBP på hjerteniveau, hvor symptomer på grund af hypoperfusion opstår, er 80 mm Hg i stående tilstand.1,3 Ikke desto mindre forekommer et SBP-fald under 85 mm Hg også hos de fleste patienter med en asystolisk pause, og stort set alle patienter har en tilknyttet vasodepressorrefleks. En ren kardioinhibitorisk form findes ikke.

Atropintestning kunne skelne en dominerende kardioinhibitorisk form fra en blandet form, som stort set ikke kan skelnes, hvis CSM udføres uden atropin. Vi fandt, at en tredjedel af patienterne med en asystolisk pause havde et lignende symptomatisk SBP-mønster som dem med isoleret vasodepressivitet, når vagalt induceret kardioinhibering blev elimineret med atropin. Disse patienter havde således både markante kardioinhibitoriske og vasodepressoriske reflekser, hvilket berettiger klassificeringen af blandet form. Omvendt havde de andre to tredjedele af patienterne med en asystolisk pause et asymptomatisk SBP-fald af mindre omfang og kortere varighed. Hos disse patienter var den dominerende refleks således en kardioinhibitorisk refleks. I litteraturen er der ikke enighed om, hvordan man bedst afmaskerer det vasodepressoriske respons. I overensstemmelse med Thomas et al.9 og med konceptet om metoden for symptomer antog vi persistensen af symptomer efter atropinadministration. Nogle forfattere har imidlertid defineret vasodepressivitet som et fald i SBP ≥30 eller ≥50 mm Hg induceret af CSM efter intravenøs atropinadministration.12,13 For at forvirre tingene yderligere har andre diagnosticeret en blandet form uden at eliminere den kardioinhiberende refleks.4,14-17

Længden af den asystoliske pause, som forårsager symptomer i kardioinhibitoriske og blandede former, er generelt meget længere end den historiske 3-s cut-off-værdi, der er vedtaget i både kardioinhibitoriske og blandede former, men der findes ingen egentlig cut-off-værdi (se Data Supplement). Desuden er ingen cut-off-værdi i længden af den asystoliske refleks i stand til at skelne kardioinhibitoriske fra blandede former.

Under baseline-CSM (uden atropin) har de vagale og sympatiske mekanismer, der induceres af massagen, forskellige tidsmønstre for indtræden. Asystolisk pause er under vagal kontrol og indtræder næsten øjeblikkeligt. Det øjeblikkelige SBP-fald, der observeres under asystoli, forklares ved reduktionen af den arterielle kapacitet på grund af det langvarige fravær af flow under ventrikulær asystoli; dets varighed er den tid, der er nødvendig for at genopfylde det vaskulære bed, når rytmen genoptages, og SBP kræver normalt et par slag for at komme sig.2,3 Tilbagetrækningen af den sympatiske aktivitet er næsten synkron med faldet i hjerterytmen, men nadiret for den samlede perifere modstand (dvs. det sympatisk medierede effektororganrespons) nås dog først efter ≈10 s på grund af den relativt langsomme neurale aktivering af den glatte vaskulære muskelsammentrækning.3,18Det indledende SBP-fald skyldes summen af disse 2 mekanismer (vagalt induceret asystoli plus sympatisk tilbagetrækning). SBP tager ≈30 s at vende tilbage til basislinjen i asystoliske former og >45 s i isolerede vasodepressive former (figur 2). Årsagen til den forsinkede genopretning er den vasodepressoriske komponent af refleksen.2 Depression af hjertets kontraktilitet under genopretning efter stilstand på grund af kombinationen af vagal stimulering og sympatisk hæmning kan spille en yderligere rolle.3

Den muskariniske antikolinergiske virkning af atropin eliminerer asystolen og det hæmodynamisk relaterede BP-fald, men har ingen indflydelse på den sympatiske tilbagetrækning induceret af CSM. Atropin har været anvendt til CSM siden de banebrydende undersøgelser af CSS,9,19,20 selv om mange læger i øjeblikket ikke anvender det i deres kliniske praksis og forskning. I denne undersøgelse var SBP-kurven hos patienterne med en blandet form efter atropinadministration ret lig den kurve, der blev observeret i den isolerede vasodepressive form, i denne undersøgelse (figur 3). Vores fortolkning er således, at sympatiske tilbagetrækning var den komponent, der var mest ansvarlig for SBP-faldet og symptomerne. Omvendt forårsagede den kardioinhibitoriske form, efter at den hæmodynamiske effekt forårsaget af den asystoliske pause var blevet elimineret, kun et mildt sent fald i SBP til værdier, der var forenelige med bevaret cerebral flow, og der opstod ingen symptomer. Under off-drug CSM vendte SBP tilbage til baselineværdierne inden for 30 s, mens SBP-kurven under atropin ikke nåede baselineværdierne i >45 s. Atropin synes derfor at overvurdere den vasodepressoriske refleks i CCS. Da atropin ikke har nogen direkte hypotensiv virkning i rygliggende stilling, er årsagen til dette usikker. Ud over den muskariniske virkning har atropin imidlertid komplekse virkninger, som er afhængige af stillingen. Tidligere undersøgelser21,22 viste nemlig, at atropin udøvede en hypotensiv virkning ved stående stilling med et fald i SBP på 10 til 40 mm Hg hos raske voksne. Desuden observerede Weissler et al23,24 hos patienter med vasovagal synkope, at atropin øgede cardiac output og BP i rygliggende stilling, men ikke i oprejst stilling. Disse resultater blev tilskrevet en ganglionær blokering (nikotinisk effekt) af tilstrækkelig størrelse til at forhindre en tilstrækkelig vasokonstriktion, hvilket resulterede i vaskulær pooling i benene og det splanchniske område. Den samme mekanisme kunne være ansvarlig for den langsomme genopretning af blodtrykket efter oprejst CSM efter atropin, som blev observeret i denne undersøgelse. Da faldet i oprejst SBP efter atropin før CSM imidlertid var beskedent, idet det i gennemsnit var 5 mm Hg i kardioinhibitoriske former og 9 mm Hg i blandede former (tabel 3), er det usandsynligt, at det ændrede den kliniske fortolkning af testen.

Vi udleder, at en mekanisme svarende til den, som vi observerede under CSM, også forekommer under spontane episoder. Denne kvantificering af den vasodepressoriske komponent er klinisk relevant, fordi det er blevet vist, at pacemakerbehandling er mindre effektiv, når den vasodepressoriske effekt er stor, sammenlignet med den vasodepressoriske effekt ved dominerende kardioinhibitorisk.11,17,25,26 I en tidligere undersøgelse fandt vi, at synkope eller presynkope gentog sig hos 12 % af de patienter, der var ramt af den dominerende kardioinhibitoriske form, og hos 58 % af dem, der var ramt af den blandede form.26 Lopes et al17 viste, at blandet CSS var den eneste uafhængige prædiktor for symptomgenopblussen. I mangel af en markant vasodepressiv effekt vil de fleste patienter med langvarig asystoli desuden have gavn af simpel, let at implantere og mindre bekostelig ventrikelstimulering.26 Omvendt kan dominerende vasodepressorformer forhåbentlig drage fordel af tilbagetrækning af hypotensiv lægemiddelbehandling, som ofte ordineres til CSS-patienter på grund af tilknyttede komorbiditeter.7,27

Begrænsninger

De ovennævnte virkninger af atropin på oprejst BP kunne være en forvirrende faktor i fortolkningen af resultaterne af CSM. Midlertidig sekventiel pacing er en bredt accepteret metode til at forhindre de forvirrende virkninger af asystoli på det fald i det arterielle tryk, der induceres af CSM.25,28 Det er klart, at midlertidig sekventiel atrioventrikulær pacing i høj grad ville øge kompleksiteten af det, der ellers betragtes som en ikke-invasiv, bedside, diagnostisk procedure. I klinisk praksis foretrækkes derfor atropinadministration frem for midlertidig dobbeltkammer-pacing til kvantificering af den vasodepressive refleks, da den er enkel, ikke-invasiv og let reproducerbar.11 Almquist et al.28 fandt lignende vasodepressive virkninger hos CSS-patienter med atrioventrikulær pacing og patienter med atropin.

Reproducerbarheden af virkningerne af CSM blev ikke testet hos de patienter, der indgik i denne undersøgelse. Reproducerbarheden af metoden til symptomer var tidligere blevet testet af os. I en undersøgelse29 blev der hos 42 patienter med en maksimal asystolisk pause, der varierede fra normal til ekstremt unormal under den første CSM, fundet en signifikant korrelation (r=0,79) med en anden massage, der blev udført 1 time til 3 måneder senere; desuden blev der fundet overensstemmelse i normale eller unormale svar i 93 % af tilfældene. I en anden undersøgelse11 blev CSM hos 54 patienter, der var ramt af CSS med forlængede asystoliske pauser på 7,7 ± 2,1 s (interval 3-13), gentaget efter 15 måneder og viste en asystolisk pause på 6,5 ± 1,6 s (interval 3-10); synkope blev reproduceret hos 46 af de 49 (94 %) patienter og presynkope hos 4 ud af de øvrige 5 (80 %) patienter. CSM er ganske vist en meget operatørafhængig test. I denne undersøgelse blev evalueringen udført af et lille antal ekspertoperatører i overensstemmelse med en præcis standardiseret protokol inden for en struktureret organisation. Resultaterne kunne have været anderledes, hvis testene var blevet udført i andre omgivelser. Manuel kompression udført af forskellige undersøgere kan give forskellige resultater. Reproducerbarheden er blevet draget i tvivl af andre.30 Tidligere undersøgelser har anvendt en sugemetode, som, selv om den ikke anvendes klinisk, kan være mere konsistent.31

Slutninger

Disse observationer kan bidrage til at klarlægge fysiologien i den mekanisme, der er ansvarlig for symptomerne. Ved at give en objektiv måling af omfanget af den vasodepressive refleks vil den standardiserede udførelse af CSM i henhold til denne protokol hjælpe læger med at vælge den mest hensigtsmæssige terapi og hjælpe forskere med at designe fremtidige undersøgelser.

Fodnoter