I de seneste måneder er der blevet påvist varianter af SARS-CoV-2, som er usædvanlige, fordi de har mange flere genommutationer end tidligere fundet. Disse er blevet kaldt “varianter, der giver anledning til bekymring” (VOC), da det er blevet antydet, at genommutationerne kan have indflydelse på transmission, immunkontrol og virulens. Nedenfor behandler jeg hvert af disse spørgsmål separat.
Transmission
Den SARS-CoV-2-linje kaldet B.1.1.1.7 opstod i Det Forenede Kongerige i september 2020 og indeholder 17 genomiske mutationer, hvoraf nogle fører til aminosyreændringer i spikeproteinet (billedet). Lignende, men forskellige varianter er blevet påvist andre steder, herunder i Sydafrika (B.1.135) og Brasilien, men B.1.1.1.7-linjen er blevet bedst undersøgt. En god sammenfatning af ændringerne kan findes i dette manuskript. En række beviser har ført til den konklusion, at vira af B.1.1.1.7-linjen kan have øget overførbarhed sammenlignet med tidligere isolater. Disse omfatter den hurtige fortrængning af tidligere varianter i Det Forenede Kongerige inden for en kort periode; en tilsyneladende stigning i R-indekset for sådanne varianter; og øgede niveauer af viralt RNA i nasopharyngeale vaske som målt ved PCR eller RNA-sekventering.
Den virologiske definition af transmission er overførsel af virus fra en vært til en anden. I tilfælde af SARS-CoV-2 sker en sådan overførsel, når infektiøse viruspartikler udåndes i åndedrætsdråber og når frem til en anden vært, hvor de starter en infektion. Ovennævnte beviser for øget overførsel af B.1.1.1.7-linjen er alle indirekte og beviser ikke, at varianterne rent faktisk i virologisk forstand overføres bedre mellem værter. Variantens befolkningstilvækst kunne f.eks. være en følge af ændringer i menneskers adfærd. R-indekset, der er et mål for overførbarhed, påvirkes ikke kun af virussen, men også af menneskers adfærd. Konstateringen af et øget RNA-niveau i nasopharyngeal vask er heller ikke entydig med hensyn til overførsel. Viralt RNA er ikke det samme som smitsomt virus, og der er ikke foretaget undersøgelser, der måler udskillelse af smitsomt virus fra personer, der er inficeret med varianter af B.1.1.7-linjen sammenlignet med andre varianter.
Der er ingen tvivl om, at B.1.1.7-linjen hurtigt har fortrængt andre i Det Forenede Kongerige. Det er ikke blevet påvist, om denne adfærd skyldes en øget evne til at overføre virus fra en vært til en anden. Varianten er også blevet påvist i andre lande, og dens spredning på disse steder er ikke i overensstemmelse med øget transmission (som jeg har defineret den ovenfor). F.eks. ved vi nu, at B.1.1.1.7-linjen var til stede i USA 5-6 uger før den blev påvist i Det Forenede Kongerige, men i januar udgjorde den kun 0,3 % af tilfældene på nationalt plan. Efter to måneders cirkulation i Californien anslås det, at denne linje udgør 0,4 % af tilfældene sammenlignet med 1,2 % på et tilsvarende tidspunkt i Det Forenede Kongerige. I Florida er linjen forbundet med større spredning, 0,7 % af tilfældene, men dette er ikke situationen i andre amerikanske stater.
Disse data understreger, at vi ikke kan konkludere, at B.1.1.1.7-linien er biologisk mere smitsom. Der er sandsynligvis flere faktorer i spil, og derfor er det bedre at betragte varianterne af B.1.1.1.7-linjen og andre varianter i forhold til deres fitness – virusets reproduktive succes. Mange faktorer kan påvirke fitness, ikke kun transmission. Disse faktorer kan omfatte øget fysisk stabilitet af partiklen, øget modstandsdygtighed over for immunreaktioner, længere varighed af virustilstedeværelsen i nasopharynx, øget produktion af smitsomt virus i værten, mere effektiv etablering af infektion i en vært og meget mere. En lille stigning i en af disse faktorer kan være drivkraften bag en bestemt variant i en population, uden at det reelt påvirker overførslen fra person til person. Det skal også tages i betragtning, om sådanne mutationer spredes ved grundlæggereffekt – at være på det rigtige sted på det rigtige tidspunkt –
De statistiske modeller, der er blevet anvendt til at tilnærme sig transmissionen af SARS-CoV-2-varianter, kan ikke bevise en biologisk egenskab, fordi drivkraften gennem en population kan være en følge af forskellige fitnessparametre. Der er behov for forsøg enten i dyremodeller (i hvilket tilfælde relevansen for mennesker er ukendt) eller måling af smitsomt virus hos mennesker. Hidtil er ingen af de sidstnævnte undersøgelser blevet foretaget for de nuværende varianter.
Immunkontrol
En mere umiddelbar bekymring er, om nogen af ændringerne i spikeproteinet i VOC påvirker immunreaktionens evne til at kontrollere infektioner. Dette spørgsmål er blevet direkte behandlet for neutraliserende antistoffer, f.eks. dem, der kan blokere infektion. Antistoffer genkender specifikke proteinsekvenser på viruspartiklen, og specifikt spikeproteinet for dem, der har fået mRNA-vaccinen. Nogle af de spike-ændringer, der er identificeret i varianter, befinder sig i regioner, der er kendt for at binde antistoffer. Et vigtigt spørgsmål er derfor, om vaccination kan hæmme infektion med virusvarianter.
Dette spørgsmål er blevet behandlet for både Moderna- og Pfizer-mRNA-vaccinen. Sera fra personer, der er immuniseret med mRNA-1273, neutraliserede effektivt pseudotypede vira, der bærer SARS-CoV-2 spike-glykoproteinet fra B.1.1.1.7-linjen. Disse sera havde en reduceret (6,4 gange) neutraliseringstiter, når den sydafrikanske B.1.351-lineage blev anvendt. Disse sera neutraliserede dog stadig fuldt ud B.1.351 med en titer på 1:290, hvilket kan være tilstrækkeligt til at forebygge alvorlig COVID-19. Ikke desto mindre har Moderna meddelt, at det vil fremme en modificeret vaccine (mRNA-1273.351), der koder for B.1.351-aminosyreændringer.
I en separat undersøgelse blev sera fra personer, der var vaccineret med Pfizers BNT162b2 mRNA-vaccine, testet i neutraliseringsassays med SARS-CoV-2-vira med udvalgte spikeaminosyreændringer fra B.1.1.1.7 (sletning af aminosyrer 69/70, N501Y, D614G) eller B.1.351 (E484K + N501Y + D614G) lineagerne. Disse ændringer havde en lille indvirkning på neutraliseringen med sera. De manipulerede vira indeholder imidlertid ikke hele det sæt af ændringer, der er fundet i B.1.1.7- og B.1.351-virus, hvilket kan forklare de forskellige resultater sammenlignet med sera med antistoffer induceret af mRNA-1273.
Disse observationer giver tillid til, at de to mRNA-vacciner vil give beskyttelse mod COVID-19 forårsaget af aktuelt cirkulerende varianter. Den genomiske overvågning skal dog øges for at sikre, at eventuelle nye spike-ændringer, der måtte opstå, hurtigt opdages, og at deres virkninger på neutraliseringen bestemmes.
Sygdomssværhedsgrad
En tidligere undersøgelse viste ikke tegn på, at virus af B.1.1.1.7-linjen var forbundet med en øget risiko for hospitalsindlæggelse eller død. Efter gennemgang af yderligere data fra tre separate undersøgelser konkluderer NERVTAG imidlertid, at der er en “realistisk mulighed for, at infektion med VOC B.1.1.1.7-virus er forbundet med en øget risiko for død sammenlignet med infektion med ikke-VOC-virus”. Denne konklusion blev draget på grundlag af statistiske analyser af de rapporterede dødsrater blandt personer, der var inficeret med VOC B.1.1.1.7-virus eller ikke-VOC-virus. I en undersøgelse var den relative risiko for død f.eks. 1,35 (med et 95 % konfidensinterval på 1,08-1,68). I en anden undersøgelse var det gennemsnitlige forhold mellem dødelighedskvotienter mellem tilfælde forårsaget af VOC- eller ikke-VOC-virus 1,36 (95 % CI 1,18-1,56). Der er tale om små forskelle med store konfidensintervaller, der spænder fra ingen effekt til større effekt, og forfatterne bemærker, at den absolutte risiko for død fortsat er lav. Statistikkerne er beregnet ved analyse af et begrænset datasæt af alle COVID-19-relaterede dødsfald (8 %) og kan derfor være fejlbehæftet. Desuden synes der ikke at være en øget risiko for hospitalsindlæggelse i forbindelse med infektion med VOC-virus. Min læsning af denne rapport er, at den primært tjener som en advarsel om at fortsætte den genomiske overvågning af varianter med hensyn til risiko for dødsfald og ikke kommer til en konklusion om kausalitet.
Ajourføring: Novavax har netop offentliggjort de første resultater af deres fase 3, spike-proteinbaserede COVID-19-vaccine. Effektiviteten var næsten 90 % i Storbritannien, men i et mindre forsøg i Sydafrika var den 50 % mod B.1.135-varianten.